黄斑水肿是由黄斑区视网膜细胞外液或细胞内液积存而形成。生理状态下的视网膜是保持相对脱水、透明的状态，从而保证光信号的传输。此过程需要多个主动或被动液体运输体系共同完成，其中的任一过程的异常，都可能破坏视网膜水离子稳态，引起流体进入和排出过程之间的不平衡，从而导致积液形成。黄斑水肿不是一个独立的疾病，它可以发生在许多视网膜疾病的过程中，并且是严重损害中央视力的主要原因，其主要病因有糖尿病、视网膜静脉阻塞、脉络膜新生血管、葡萄膜炎、手术后炎症和肿瘤等。从细胞、分子水平讨论视网膜水离子稳态异常时视网膜屏障功能障碍导致黄斑水肿的复杂机制，更深层次地全面审视黄斑水肿形成机制，对探寻其预防措施和治疗策略具有重要的临床意义。
引用本文： 梅雪, 郑宏华, 陈小红, 雷雨, 陈梅珠. 黄斑水肿形成机制的研究现状与进展. 中华眼底病杂志, 2020, 36(5): 404-408. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20181203-00413 复制
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黄斑水肿是代谢性、血管性及炎性视网膜疾病过程中引起视力障碍的主要原因。同时，黄斑水肿也是一种可治疗的疾病。当前批准的眼内注射抗新生血管生成药物和糖皮质激素药物用于糖尿病视网膜病变（DR）、视网膜中央和分支静脉阻塞以及渗出型老年性黄斑变性（AMD）等几种常见的视网膜疾病引起的黄斑水肿具有一定疗效，但仍有部分患者治疗后效果不甚理想。更深层次地全面审视黄斑水肿形成机制，对探寻其预防措施和治疗策略具有重要的临床意义。为此，现就视网膜水离子动态平衡涉及的复杂分子和细胞机制以及它们的失控如何导致黄斑水肿的相关研究现状及进展作一综述。
1 黄斑水肿的形成
黄斑水肿是指眼底视网膜黄斑区发生液体异常渗入，形成水肿。黄斑水肿不是一个独立的疾病，它可以发生在DR、视网膜静脉阻塞、脉络膜新生血管、葡萄膜炎、手术后炎症和肿瘤等许多视网膜疾病过程中，并且是严重损害中央视力的主要原因。黄斑水肿组织分型包括细胞外水肿和细胞内水肿。细胞外水肿是细胞外液渗入视网膜层，因Henle纤维分隔而形成囊腔，液体聚集在囊腔内或视网膜下；细胞内水肿是细胞内液体增加，通常与视网膜Müller细胞的胞质内肿胀有关[1-2]。黄斑水肿患眼的视功能主要取决于视网膜细胞内积液或细胞外积液所引起的结构改变，其预后与视网膜结构改变相关；若内界膜或光感受器区段以及视网膜内层的神经解体，其预后较差[3]。长期存在的黄斑水肿可能导致永久性视网膜结构损伤。黄斑水肿本身也是一个独立病因，损害中央视野。
在生理条件下，不同机制的共同作用使视网膜保持透明和相对脱水的状态。血视网膜屏障限制了液体进入，主动排水机制允许液体排出。不同大小的分子和（或）离子可以选择性地从玻璃体、视网膜血管或从脉络膜通过RPE进入视网膜下。该过程由内、外血视网膜屏障以及穿过这些屏障的渗透梯度严格控制。视网膜水肿是液体进入、排出和视网膜液体渗透之间不平衡的结果。在大多数视网膜疾病中，黄斑水肿的形成是多因素的，并且由多种复杂机制产生；但在某些特定条件下，这些机制中的哪种占优势，值得我们进一步思考。
2 黄斑水肿形成的机制
2.1 内血视网膜屏障通透性增加
2.1.1 细胞间的复杂连接受损
内皮细胞紧密连接是由多个跨膜、支架和信号蛋白组成的复杂结构。内皮细胞之间紧密连接的功能和（或）结构完整性的破坏增加了血管对水、溶质和蛋白质的渗透性[4]。其主要是通过下调磷酸化状态的变化或破坏细胞膜稳定性来调节细胞间连接蛋白的变化[5]。模拟的黄斑水肿病理环境的各种实验条件可以改变细胞间的连接蛋白。
高葡萄糖浓度诱导人视网膜内皮细胞中的跨膜蛋白（Claudin）、黏附分子和结构域蛋白（ZO-1）表达下调[6-8]；并且通过增加血管紧张素-2来降低VE-钙粘蛋白磷酸化[9]。细胞因子通过直接或间接调节作用于紧密连接。如，TNF-α通过蛋白激酶C（PKC）介导活化核因子-κB来降低ZO-1和Claudin-5的表达，并改变其在牛视网膜内皮细胞中的亚细胞分布[10]。
继发于缺氧和高血糖激活VEGF/胎盘生长因子（PGF）途径，通过对内皮紧密和黏附连接的直接作用来改变视网膜血管通透性。PGF有利于ZO-1和VE-钙粘蛋白的降解[11]。VEGF诱导的通透性来自多种收敛效应，即通过PKC-β和Src家族激酶的激活以及通过β-连环蛋白通路调节下调闭合蛋白（Occludin）表达而使Occludin磷酸化、泛素化和内化[12-14]。
2.1.2 细胞间通透性增加
胞吞作用机制可以增加内部血视网膜屏障通透性。非人类灵长类动物的体内研究表明，VEGF诱导的血管通透性增大主要是通过涉及内皮细胞NO调节的细胞膜内皮细胞转运，而不是来自紧密连接开放或增大间隙[15]。视网膜毛细血管中存在质膜囊泡相关蛋白与糖尿病黄斑水肿中VEGF诱导的血视网膜屏障通透性增大有关[16]。观察到凹陷蛋白-1的遗传消融诱导内部血视网膜屏障的破坏而没有连接蛋白表达的改变，表明视网膜中大分子囊泡运输的改变可以增强屏障渗透性[17]。这种机制最近在中枢神经系统中被认为是血脑屏障破坏的重要因素，而不改变连接结构[18]。
2.1.3 内皮细胞缺失
在视网膜分支静脉阻塞模型中，早期是闭塞血管的上游毛细血管的内皮细胞死亡，其与血管源性水肿和出血相关，随后是内皮细胞的增生[19]。在STZ诱导的糖尿病大鼠中，白细胞介导的Fas-FasL依赖性内皮细胞凋亡诱导内血视网膜屏障破坏[20]。有几种因素可导致内皮细胞死亡。例如，TNF-α可通过细胞凋亡、坏死，从而降低Cx43介导的细胞间信号转导和促进光感受器细胞释放促凋亡因子[21-23]。更多的慢性内皮功能障碍和代谢应激可以诱导细胞骨架重塑和非凋亡性细胞死亡[24]。如，Goto-Kakizaki 2型糖尿病大鼠的内皮细胞中Rho相关激酶还可以引起非凋亡性细胞起泡[25]。
2.1.4 周细胞的损失
周细胞的丢失是早期DR的机制标志，是由于周细胞的黏附性降低，这可能比内皮细胞对微环境的改变更为敏感[26]。然而，导致周细胞丢失的确切机制尚不完全清楚。已有相关报道证实，有几个因素可导致糖尿病患者的周细胞死亡，例如晚期糖基化终末产物的积累、缺氧导致氧化应激的ROS水平增加、血糖迅速变化、巨噬细胞和（或）小胶质细胞激活和MMP的作用[27]。
在DR中，Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ也与诱导型NO合酶相关的周细胞丢失有关[28]。近年来有学者提出，在DR期间，人视网膜周细胞凋亡可能是由巨噬细胞、TGF-β和促凋亡的TGF-β诱导蛋白ig-h3介导的[29]。在DR中，处于高血糖状态的周细胞通过增加MMP-2的表达，使之失去与周围细胞外基质的接触从而诱导视网膜周细胞凋亡，即失巢凋亡[30]。有研究在视网膜分支静脉阻塞的大鼠模型闭塞血管上游的毛细血管中也观察到周细胞死亡，并且通过非依赖半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶的细胞凋亡机制以延迟周细胞凋亡的发生[19]。
2.2 外血视网膜屏障通透性增加
由于屏障结构的完整性与水离子通道的功能紧密相关，因此难以确定视网膜下积液是由于液体从脉络膜进入增加还是由于RPE排出不充分引起的。
2.2.1 RPE和脉络膜血管内皮交界处改变
RPE细胞间连接的局部病灶本身可能就是导致液体从脉络膜血管进入的部位。在中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSC）中，RPE细胞间连接的破坏有利于液体进入视网膜下空间。此外，潜在的脉络膜血管异常也可能改变Bruch膜完整性。由RPE上的脉络膜压力引起的机械应力可能进一步加剧视网膜下液体聚积，这可能影响RPE屏障功能，并随后改变其排出液体能力。
有研究发现，糖尿病期间慢性氧化和（或）代谢应激还可导致RPE屏障功能障碍[31-32]。在葡萄膜炎继发的囊样黄斑水肿或视网膜分支静脉阻塞中，大约有一半的黄斑血管剥离；这提示RPE屏障破坏，并且1/3是糖尿病黄斑水肿[33-36]。这表明内部和外部血视网膜屏障破坏可能同时发生，并且在导致黄斑水肿的机制中，RPE功能障碍可能被低估。此外，尚不清楚RPE受损程度是取决于脉络膜血液的供应，还是视网膜无灌注的影响。体内RPE屏障功能改变所涉及的过程尚未完全了解，并且与内部屏障破坏中涉及的过程相比，引起的关注较少。
2.2.2 RPE细胞死亡
RPE细胞死亡本身是否有助于视网膜下积液形成仍有待证实。实际上，在抗VEGF药物治疗时代之前，在新生血管性AMD患眼中切除RPE和脉络膜，接受免费自体RPE-脉络膜移植手术中，未发现视网膜或视网膜下积液[37]。在以RPE细胞死亡为特征的地图样萎缩中，除非有新血管形成，否则也不会发生黄斑水肿[38-40]。另一方面，在慢性CSC中，视网膜下液通常与RPE萎缩区域相关，通常与扩张的大脉络膜血管相邻[41]。在CSC中，ICGA中期可见脉络膜血管通透性过高，可能与引起脉络膜水肿有关[42]。脉络膜水肿可能会改变视网膜到脉络膜的渗透梯度，从而解释了视网膜下的液体积聚。
2.2.3 外界膜破裂
外界膜屏障改变有利于大分子量的蛋白质向视网膜下空间的运动。由于外界膜对维持视网膜神经胶质细胞和光感受器的极化和结构完整性也十分重要，其不稳定性可以导致光感受器的错位和变性。从临床角度来看，在糖尿病黄斑水肿和视网膜静脉阻塞中，OCT上表现有外界膜破坏者，其视力预后较差[43-44]。其还与渗出型AMD、视网膜静脉阻塞和糖尿病并发的黄斑水肿抗VEGF药物治疗的不良反应有关[45-47]。
2.3 排水功能减退
细胞的水离子转运是通过细胞极化同步分布的离子和水通道来确保的；同时，这也取决于细胞间信号转导和各种转运蛋白。RPE细胞和Müller细胞可主动将水和渗透物从视网膜排出到体循环或玻璃体。因此RPE和（或）Müller细胞死亡，可导致细胞代谢紊乱、细胞骨架功能障碍或对细胞外信号的影响，从而改变水离子转运。
2.3.1 视网膜神经胶质细胞
Müller细胞可以很快地适应其微环境的任何变化，并且由于其糖原的保留以及它们的抗氧化和解毒能力而产生强效的抗损伤能力。有关斑马鱼的研究发现，Müller细胞对损伤进行反应时，很少发生细胞凋亡，而是去分化为具有再生视网膜神经元潜力的多能视网膜祖细胞[48]。然而，这一过程在哺乳动物中受到限制并且效果不佳[49]。在愈合过程中，这种对细胞的有害刺激不受控制时，可能变成胶质增生，然而这种后果可能破坏其结构和功能[50]。上述的细胞去分化过程与K+通道表达异常导致的钾电导减少有关[51]。
由于水转运与K+转运紧密相关，因此任何可以抑制水或钾转运机制的都会导致对另一方的影响。在DR、视网膜静脉阻塞以及各种形式的视网膜变性和葡萄膜炎模型中均可观察到钾电导的明显减少[52-54]。钾离子稳态的紊乱可导致神经细胞死亡和缺血。
2.3.2 RPE细胞
维持RPE的极化以及离子和水通道的分布变化需要细胞外信号和细胞骨架之间的相互作用。这种相互作用需要激活参与信号转导的不同激酶，如丝裂素活化蛋白激酶（MEK）、细胞外信号调节激酶和Ras同源蛋白相关激酶（ROCK）途径中的激酶[55-56]。在一些临床情况中，RPE运输功能障碍与视网膜下空间中的液体积聚相关甚至有利于其积聚。如，转移性黑色素瘤患者全身使用MEK抑制剂治疗后可见多个短暂性浆液性视网膜脱离，但是在FFA中并没有观察到明显的荧光素渗漏[57]。该结果提示这是细胞RPE功能障碍，而不是局灶性连接破裂造成的视网膜下积液。在体外，Rho激酶的过度激活刺激RPE细胞中肌动蛋白调节细胞骨架收缩以及随后的细胞迁移[58]。在体内，使用ROCK抑制剂可以降低糖尿病大鼠模型的RPE渗漏[25]。此外，水通道蛋白（AQP）对RPE细胞的排泄功能也是非常重要的。AQP1有助于跨上皮水分子运输，利尿钠肽可增强其转运水分子的能力。在早期或晚期AMD和DR眼部标本中，玻璃膜疣的形成使液体转运能力下降，此时可观察到RPE细胞中过度表达的AQP1，以增加积液的排出[59]。
总之，任何视网膜应激都可以诱导神经胶质细胞的活化，并改变Müller细胞和RPE细胞中水通道的表达和细胞分布。随后，还改变了跨越视网膜的离子和其他渗透物的分布，从而产生黄斑水肿。
2.4 蛋白质渗漏
视网膜中液体积聚除了内、外血视网膜屏障破坏，导致积液形成，还取决于黄斑水肿不同临床病因的若干因素。当屏障功能不再起作用时，Starling方程控制液体运动。Starling方程是计算在静水力和渗透力（称为“Starling力”）作用下控制流体穿过毛细血管膜的运动。而在视网膜中，由于淋巴管的缺乏，因此通过RPE向脉络膜毛细血管的跨上皮液体运输来补偿[60-61]。
玻璃体中的蛋白质浓度极低，由于视网膜屏障以及脉络膜脉管系统的存在，从而建立了玻璃体到脉络膜蛋白质梯度，维持液体向脉络膜的流出从而进入体液循环中。任何原因导致的视网膜组织内蛋白浓度的增加都将引起液体聚集。
3 小结
在生理条件下，视网膜细胞内外液体进入和排出受到严格调节，以维持视网膜细胞液体的进出处于相对平衡状态，这是保持视网膜组织透明和透光所必需的。黄斑部具有独特的组织解剖形态，使之成为视网膜水肿好发的区域。同时，黄斑水肿是由于液体进入和排出之间的不平衡引起，此过程常常有两个或多个因素的失调。当考虑在黄斑水肿的形成过程中，液体进入与体液排出的相互作用时，哪一种机制会占优势特别令人感兴趣。虽然已经进行了广泛的研究以破译屏障破坏的机制并鉴定诱导或预防水肿形成的分子，但很少关注黄斑和黄斑中心的确切分子和细胞特异性。然而，没有动物或细胞模型可以通过分析人类黄斑的结构来获得所获得的知识。随着新型成像技术的发展，预计黄斑的体内结构分析将有重大改进。通过多学科技术工具重新回归基础知识，很可能会扩大我们对黄斑水肿的看法，并帮助我们深入了解其表面。有了这些新知识，就会出现创新疗法。
黄斑水肿是代谢性、血管性及炎性视网膜疾病过程中引起视力障碍的主要原因。同时，黄斑水肿也是一种可治疗的疾病。当前批准的眼内注射抗新生血管生成药物和糖皮质激素药物用于糖尿病视网膜病变（DR）、视网膜中央和分支静脉阻塞以及渗出型老年性黄斑变性（AMD）等几种常见的视网膜疾病引起的黄斑水肿具有一定疗效，但仍有部分患者治疗后效果不甚理想。更深层次地全面审视黄斑水肿形成机制，对探寻其预防措施和治疗策略具有重要的临床意义。为此，现就视网膜水离子动态平衡涉及的复杂分子和细胞机制以及它们的失控如何导致黄斑水肿的相关研究现状及进展作一综述。
1 黄斑水肿的形成
黄斑水肿是指眼底视网膜黄斑区发生液体异常渗入，形成水肿。黄斑水肿不是一个独立的疾病，它可以发生在DR、视网膜静脉阻塞、脉络膜新生血管、葡萄膜炎、手术后炎症和肿瘤等许多视网膜疾病过程中，并且是严重损害中央视力的主要原因。黄斑水肿组织分型包括细胞外水肿和细胞内水肿。细胞外水肿是细胞外液渗入视网膜层，因Henle纤维分隔而形成囊腔，液体聚集在囊腔内或视网膜下；细胞内水肿是细胞内液体增加，通常与视网膜Müller细胞的胞质内肿胀有关[1-2]。黄斑水肿患眼的视功能主要取决于视网膜细胞内积液或细胞外积液所引起的结构改变，其预后与视网膜结构改变相关；若内界膜或光感受器区段以及视网膜内层的神经解体，其预后较差[3]。长期存在的黄斑水肿可能导致永久性视网膜结构损伤。黄斑水肿本身也是一个独立病因，损害中央视野。
在生理条件下，不同机制的共同作用使视网膜保持透明和相对脱水的状态。血视网膜屏障限制了液体进入，主动排水机制允许液体排出。不同大小的分子和（或）离子可以选择性地从玻璃体、视网膜血管或从脉络膜通过RPE进入视网膜下。该过程由内、外血视网膜屏障以及穿过这些屏障的渗透梯度严格控制。视网膜水肿是液体进入、排出和视网膜液体渗透之间不平衡的结果。在大多数视网膜疾病中，黄斑水肿的形成是多因素的，并且由多种复杂机制产生；但在某些特定条件下，这些机制中的哪种占优势，值得我们进一步思考。
2 黄斑水肿形成的机制
2.1 内血视网膜屏障通透性增加
2.1.1 细胞间的复杂连接受损
内皮细胞紧密连接是由多个跨膜、支架和信号蛋白组成的复杂结构。内皮细胞之间紧密连接的功能和（或）结构完整性的破坏增加了血管对水、溶质和蛋白质的渗透性[4]。其主要是通过下调磷酸化状态的变化或破坏细胞膜稳定性来调节细胞间连接蛋白的变化[5]。模拟的黄斑水肿病理环境的各种实验条件可以改变细胞间的连接蛋白。
高葡萄糖浓度诱导人视网膜内皮细胞中的跨膜蛋白（Claudin）、黏附分子和结构域蛋白（ZO-1）表达下调[6-8]；并且通过增加血管紧张素-2来降低VE-钙粘蛋白磷酸化[9]。细胞因子通过直接或间接调节作用于紧密连接。如，TNF-α通过蛋白激酶C（PKC）介导活化核因子-κB来降低ZO-1和Claudin-5的表达，并改变其在牛视网膜内皮细胞中的亚细胞分布[10]。
继发于缺氧和高血糖激活VEGF/胎盘生长因子（PGF）途径，通过对内皮紧密和黏附连接的直接作用来改变视网膜血管通透性。PGF有利于ZO-1和VE-钙粘蛋白的降解[11]。VEGF诱导的通透性来自多种收敛效应，即通过PKC-β和Src家族激酶的激活以及通过β-连环蛋白通路调节下调闭合蛋白（Occludin）表达而使Occludin磷酸化、泛素化和内化[12-14]。
2.1.2 细胞间通透性增加
胞吞作用机制可以增加内部血视网膜屏障通透性。非人类灵长类动物的体内研究表明，VEGF诱导的血管通透性增大主要是通过涉及内皮细胞NO调节的细胞膜内皮细胞转运，而不是来自紧密连接开放或增大间隙[15]。视网膜毛细血管中存在质膜囊泡相关蛋白与糖尿病黄斑水肿中VEGF诱导的血视网膜屏障通透性增大有关[16]。观察到凹陷蛋白-1的遗传消融诱导内部血视网膜屏障的破坏而没有连接蛋白表达的改变，表明视网膜中大分子囊泡运输的改变可以增强屏障渗透性[17]。这种机制最近在中枢神经系统中被认为是血脑屏障破坏的重要因素，而不改变连接结构[18]。
2.1.3 内皮细胞缺失
在视网膜分支静脉阻塞模型中，早期是闭塞血管的上游毛细血管的内皮细胞死亡，其与血管源性水肿和出血相关，随后是内皮细胞的增生[19]。在STZ诱导的糖尿病大鼠中，白细胞介导的Fas-FasL依赖性内皮细胞凋亡诱导内血视网膜屏障破坏[20]。有几种因素可导致内皮细胞死亡。例如，TNF-α可通过细胞凋亡、坏死，从而降低Cx43介导的细胞间信号转导和促进光感受器细胞释放促凋亡因子[21-23]。更多的慢性内皮功能障碍和代谢应激可以诱导细胞骨架重塑和非凋亡性细胞死亡[24]。如，Goto-Kakizaki 2型糖尿病大鼠的内皮细胞中Rho相关激酶还可以引起非凋亡性细胞起泡[25]。
2.1.4 周细胞的损失
周细胞的丢失是早期DR的机制标志，是由于周细胞的黏附性降低，这可能比内皮细胞对微环境的改变更为敏感[26]。然而，导致周细胞丢失的确切机制尚不完全清楚。已有相关报道证实，有几个因素可导致糖尿病患者的周细胞死亡，例如晚期糖基化终末产物的积累、缺氧导致氧化应激的ROS水平增加、血糖迅速变化、巨噬细胞和（或）小胶质细胞激活和MMP的作用[27]。
在DR中，Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ也与诱导型NO合酶相关的周细胞丢失有关[28]。近年来有学者提出，在DR期间，人视网膜周细胞凋亡可能是由巨噬细胞、TGF-β和促凋亡的TGF-β诱导蛋白ig-h3介导的[29]。在DR中，处于高血糖状态的周细胞通过增加MMP-2的表达，使之失去与周围细胞外基质的接触从而诱导视网膜周细胞凋亡，即失巢凋亡[30]。有研究在视网膜分支静脉阻塞的大鼠模型闭塞血管上游的毛细血管中也观察到周细胞死亡，并且通过非依赖半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶的细胞凋亡机制以延迟周细胞凋亡的发生[19]。
2.2 外血视网膜屏障通透性增加
由于屏障结构的完整性与水离子通道的功能紧密相关，因此难以确定视网膜下积液是由于液体从脉络膜进入增加还是由于RPE排出不充分引起的。
2.2.1 RPE和脉络膜血管内皮交界处改变
RPE细胞间连接的局部病灶本身可能就是导致液体从脉络膜血管进入的部位。在中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSC）中，RPE细胞间连接的破坏有利于液体进入视网膜下空间。此外，潜在的脉络膜血管异常也可能改变Bruch膜完整性。由RPE上的脉络膜压力引起的机械应力可能进一步加剧视网膜下液体聚积，这可能影响RPE屏障功能，并随后改变其排出液体能力。
有研究发现，糖尿病期间慢性氧化和（或）代谢应激还可导致RPE屏障功能障碍[31-32]。在葡萄膜炎继发的囊样黄斑水肿或视网膜分支静脉阻塞中，大约有一半的黄斑血管剥离；这提示RPE屏障破坏，并且1/3是糖尿病黄斑水肿[33-36]。这表明内部和外部血视网膜屏障破坏可能同时发生，并且在导致黄斑水肿的机制中，RPE功能障碍可能被低估。此外，尚不清楚RPE受损程度是取决于脉络膜血液的供应，还是视网膜无灌注的影响。体内RPE屏障功能改变所涉及的过程尚未完全了解，并且与内部屏障破坏中涉及的过程相比，引起的关注较少。
2.2.2 RPE细胞死亡
RPE细胞死亡本身是否有助于视网膜下积液形成仍有待证实。实际上，在抗VEGF药物治疗时代之前，在新生血管性AMD患眼中切除RPE和脉络膜，接受免费自体RPE-脉络膜移植手术中，未发现视网膜或视网膜下积液[37]。在以RPE细胞死亡为特征的地图样萎缩中，除非有新血管形成，否则也不会发生黄斑水肿[38-40]。另一方面，在慢性CSC中，视网膜下液通常与RPE萎缩区域相关，通常与扩张的大脉络膜血管相邻[41]。在CSC中，ICGA中期可见脉络膜血管通透性过高，可能与引起脉络膜水肿有关[42]。脉络膜水肿可能会改变视网膜到脉络膜的渗透梯度，从而解释了视网膜下的液体积聚。
2.2.3 外界膜破裂
外界膜屏障改变有利于大分子量的蛋白质向视网膜下空间的运动。由于外界膜对维持视网膜神经胶质细胞和光感受器的极化和结构完整性也十分重要，其不稳定性可以导致光感受器的错位和变性。从临床角度来看，在糖尿病黄斑水肿和视网膜静脉阻塞中，OCT上表现有外界膜破坏者，其视力预后较差[43-44]。其还与渗出型AMD、视网膜静脉阻塞和糖尿病并发的黄斑水肿抗VEGF药物治疗的不良反应有关[45-47]。
2.3 排水功能减退
细胞的水离子转运是通过细胞极化同步分布的离子和水通道来确保的；同时，这也取决于细胞间信号转导和各种转运蛋白。RPE细胞和Müller细胞可主动将水和渗透物从视网膜排出到体循环或玻璃体。因此RPE和（或）Müller细胞死亡，可导致细胞代谢紊乱、细胞骨架功能障碍或对细胞外信号的影响，从而改变水离子转运。
2.3.1 视网膜神经胶质细胞
Müller细胞可以很快地适应其微环境的任何变化，并且由于其糖原的保留以及它们的抗氧化和解毒能力而产生强效的抗损伤能力。有关斑马鱼的研究发现，Müller细胞对损伤进行反应时，很少发生细胞凋亡，而是去分化为具有再生视网膜神经元潜力的多能视网膜祖细胞[48]。然而，这一过程在哺乳动物中受到限制并且效果不佳[49]。在愈合过程中，这种对细胞的有害刺激不受控制时，可能变成胶质增生，然而这种后果可能破坏其结构和功能[50]。上述的细胞去分化过程与K+通道表达异常导致的钾电导减少有关[51]。
由于水转运与K+转运紧密相关，因此任何可以抑制水或钾转运机制的都会导致对另一方的影响。在DR、视网膜静脉阻塞以及各种形式的视网膜变性和葡萄膜炎模型中均可观察到钾电导的明显减少[52-54]。钾离子稳态的紊乱可导致神经细胞死亡和缺血。
2.3.2 RPE细胞
维持RPE的极化以及离子和水通道的分布变化需要细胞外信号和细胞骨架之间的相互作用。这种相互作用需要激活参与信号转导的不同激酶，如丝裂素活化蛋白激酶（MEK）、细胞外信号调节激酶和Ras同源蛋白相关激酶（ROCK）途径中的激酶[55-56]。在一些临床情况中，RPE运输功能障碍与视网膜下空间中的液体积聚相关甚至有利于其积聚。如，转移性黑色素瘤患者全身使用MEK抑制剂治疗后可见多个短暂性浆液性视网膜脱离，但是在FFA中并没有观察到明显的荧光素渗漏[57]。该结果提示这是细胞RPE功能障碍，而不是局灶性连接破裂造成的视网膜下积液。在体外，Rho激酶的过度激活刺激RPE细胞中肌动蛋白调节细胞骨架收缩以及随后的细胞迁移[58]。在体内，使用ROCK抑制剂可以降低糖尿病大鼠模型的RPE渗漏[25]。此外，水通道蛋白（AQP）对RPE细胞的排泄功能也是非常重要的。AQP1有助于跨上皮水分子运输，利尿钠肽可增强其转运水分子的能力。在早期或晚期AMD和DR眼部标本中，玻璃膜疣的形成使液体转运能力下降，此时可观察到RPE细胞中过度表达的AQP1，以增加积液的排出[59]。
总之，任何视网膜应激都可以诱导神经胶质细胞的活化，并改变Müller细胞和RPE细胞中水通道的表达和细胞分布。随后，还改变了跨越视网膜的离子和其他渗透物的分布，从而产生黄斑水肿。
2.4 蛋白质渗漏
视网膜中液体积聚除了内、外血视网膜屏障破坏，导致积液形成，还取决于黄斑水肿不同临床病因的若干因素。当屏障功能不再起作用时，Starling方程控制液体运动。Starling方程是计算在静水力和渗透力（称为“Starling力”）作用下控制流体穿过毛细血管膜的运动。而在视网膜中，由于淋巴管的缺乏，因此通过RPE向脉络膜毛细血管的跨上皮液体运输来补偿[60-61]。
玻璃体中的蛋白质浓度极低，由于视网膜屏障以及脉络膜脉管系统的存在，从而建立了玻璃体到脉络膜蛋白质梯度，维持液体向脉络膜的流出从而进入体液循环中。任何原因导致的视网膜组织内蛋白浓度的增加都将引起液体聚集。
3 小结
在生理条件下，视网膜细胞内外液体进入和排出受到严格调节，以维持视网膜细胞液体的进出处于相对平衡状态，这是保持视网膜组织透明和透光所必需的。黄斑部具有独特的组织解剖形态，使之成为视网膜水肿好发的区域。同时，黄斑水肿是由于液体进入和排出之间的不平衡引起，此过程常常有两个或多个因素的失调。当考虑在黄斑水肿的形成过程中，液体进入与体液排出的相互作用时，哪一种机制会占优势特别令人感兴趣。虽然已经进行了广泛的研究以破译屏障破坏的机制并鉴定诱导或预防水肿形成的分子，但很少关注黄斑和黄斑中心的确切分子和细胞特异性。然而，没有动物或细胞模型可以通过分析人类黄斑的结构来获得所获得的知识。随着新型成像技术的发展，预计黄斑的体内结构分析将有重大改进。通过多学科技术工具重新回归基础知识，很可能会扩大我们对黄斑水肿的看法，并帮助我们深入了解其表面。有了这些新知识，就会出现创新疗法。