引用本文: 李自圆, 周琦, 陆方. CHARGE综合征一例. 中华眼底病杂志, 2020, 36(8): 643-644. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20190415-00147 复制
患儿女,3个月。因出生后双眼眼球小于2016年1月在四川大学华西医院眼科就诊。患儿出生时有脐带绕颈及窒息史。孕38周+3,剖宫产,出生体重2.95 kg,APGAR评分不详,无吸氧史,否认先天性遗传代谢病家族史。入院后体格检查:患儿神志清楚、精神反应好,呼吸尚平稳。眼科检查:双眼视力检测不配合;指测眼压Tn;双眼眼球水平震颤;双眼眼球欠饱满,角膜透明,直径6 mm,前房存在,深浅正常;双眼瞳孔直径约2 mm,对光反射正常;双眼晶状体后极部混浊,下方视网膜脉络膜缺损,未见确切黄斑、视盘结构。眼部A型超声检查,右眼、左眼眼轴长度分别为14.8、15.2 mm。外院纤维喉镜检查,喉软骨软化、急性咽喉炎。外院颅脑MRI检查,双侧额部蛛网膜下腔、纵裂池前份增宽,考虑外部性脑积水。心脏彩色多普勒超声检查,三尖瓣轻度反流,卵圆孔未闭。胸部X线片检查,双肺肺炎。结合患儿病史及体征,初步诊断:CHARGE综合征、双眼小眼球、双眼眼球震颤。
患儿于2016年1月28日在全身麻醉下行RetCamⅡ检查,可见双眼眼球小且下陷,角膜小,直径约6 mm(图1);晶状体呈球形,直径约4 mm,周边可见放射状拉伸的睫状突,后极部混浊(图2);双眼视盘及下方视网膜、脉络膜缺损,透见白色巩膜(图3)。修正诊断:双眼小眼球、双眼小角膜、双眼球形晶状体、双眼脉络膜视网膜缺损、双眼眼球震颤。分别采集患儿及其父母的EDTA抗凝血行基因检测,显示患儿CHD7基因存在移码突变(图4),可导致编码蛋白序列的明显改变。随后电话随访,家长诉患儿生长发育迟缓,对声音反应极不敏感;此外,患儿进食存在吞咽困难,与患儿喉软骨软化有关。




讨论 CHARGE综合征是一种常染色体显性遗传,并可累及多器官脏器的先天性疾病,在新生儿中发病率为1/15 000~17 000,主要源于染色体8q12上CHD7基因的突变[1-2]。有研究报道,CHARGE综合征儿童患者的5年生存率可达70%,但其中新生儿期的死亡率较高[2]。Pagon等[3]首次描述了CHARGE综合征,其具有眼组织缺损、先天性心脏病、后鼻孔闭锁、生长发育迟滞、生殖器发育不全以及耳部畸形6个特征。诊断CHARGE综合征的主要标准是指在CHARGE综合征中经常出现而相对少见于其他疾病的临床表现,次要标准是指在CHARGE综合征中不经常出现或非CHARGE综合征特有的表现[4]。通常临床诊断CHARGE综合征需要2种或2种以上的主要诊断联合至少任何1种次要诊断[5]。本例患儿符合CHARGE综合征的诊断标准,具有包括视网膜脉络膜缺损、小眼畸形等典型的眼组织缺损表现和CHD7基因突变这2条主要诊断标准,以及颅脑结构异常、生长发育迟缓、吞咽困难等多条次要诊断标准。
对于具有眼组织缺损表现而缺乏其他典型体征,怀疑患有CHARGE综合征的患者,应进行关于CHD7的基因检测。CHARGR综合征通常首先根据临床表现进行诊断,而后再由基因检测证实。有研究显示,位于8q12.1号染色体上的CHD7基因长度为188 kb,包含了37个编码和非编码外显子[6];基因CHD7翻译的蛋白质包含了2997个氨基酸,属于解螺旋酶DNA结合蛋白家族[7]。有60%~70%临床诊断为CHARGE综合征的患者最终证实发生了CHD7基因突变,其中无义突变或框移突变是最常见的基因突变类型,而剪切位点突变或错义突变有较低发生率[6-7]。此外,曾有个案报道证实染色体7q21位点SEMA3E基因突变可导致CHARGE综合征[8]。本例患儿基因检测分析显示存在CHD7基因的移码突变,将可能导致蛋白序列的明显改变。
目前针对CHARGE综合征眼部病变的主要治疗手段为对症治疗和定期观察。眼部表现为眼组织缺损者多无确切有效的治疗方法,需长期随访观察。伴有先天性青光眼者可首先口服降眼压药或使用局部滴眼液,而有效控制疾病发展需进行手术治疗包括前房角切开手术、小梁切开手术和(或)小梁切除手术[9];伴有视网膜脉络膜缺损者应随访其可能的并发症如视网膜脱离等[10]。对于新生儿期通过眼底筛查发现眼组织缺损的患儿,一定要完善全身相关检查以排除CHARGE综合征,并进行早期的干预和治疗。由于眼组织缺损或小眼畸形本身尚无有效的治疗手段,因此手术前应做好有效的评估和沟通,降低家长的期望值,密切的眼科随访可及时了解病变特征,为进一步诊疗提供依据。后期可为患儿验配助视器并进行视功能训练,争取提高患儿生活质量。本例患儿眼部病变的治疗原则为长期随访观察,稳定病情,进行阶段性视功能训练。
CHARGE综合征的发病率极低,国内较为罕见。婴儿期发病的CHARGE综合征临床表现多不明显,符合1~2条主要诊断标准或多条次要诊断标准就应考虑该综合征的诊断。早期进行全身系统性的检查十分必要,多学科诊疗模式的有效运用有益于患者的综合治疗和疾病预后。
患儿女,3个月。因出生后双眼眼球小于2016年1月在四川大学华西医院眼科就诊。患儿出生时有脐带绕颈及窒息史。孕38周+3,剖宫产,出生体重2.95 kg,APGAR评分不详,无吸氧史,否认先天性遗传代谢病家族史。入院后体格检查:患儿神志清楚、精神反应好,呼吸尚平稳。眼科检查:双眼视力检测不配合;指测眼压Tn;双眼眼球水平震颤;双眼眼球欠饱满,角膜透明,直径6 mm,前房存在,深浅正常;双眼瞳孔直径约2 mm,对光反射正常;双眼晶状体后极部混浊,下方视网膜脉络膜缺损,未见确切黄斑、视盘结构。眼部A型超声检查,右眼、左眼眼轴长度分别为14.8、15.2 mm。外院纤维喉镜检查,喉软骨软化、急性咽喉炎。外院颅脑MRI检查,双侧额部蛛网膜下腔、纵裂池前份增宽,考虑外部性脑积水。心脏彩色多普勒超声检查,三尖瓣轻度反流,卵圆孔未闭。胸部X线片检查,双肺肺炎。结合患儿病史及体征,初步诊断:CHARGE综合征、双眼小眼球、双眼眼球震颤。
患儿于2016年1月28日在全身麻醉下行RetCamⅡ检查,可见双眼眼球小且下陷,角膜小,直径约6 mm(图1);晶状体呈球形,直径约4 mm,周边可见放射状拉伸的睫状突,后极部混浊(图2);双眼视盘及下方视网膜、脉络膜缺损,透见白色巩膜(图3)。修正诊断:双眼小眼球、双眼小角膜、双眼球形晶状体、双眼脉络膜视网膜缺损、双眼眼球震颤。分别采集患儿及其父母的EDTA抗凝血行基因检测,显示患儿CHD7基因存在移码突变(图4),可导致编码蛋白序列的明显改变。随后电话随访,家长诉患儿生长发育迟缓,对声音反应极不敏感;此外,患儿进食存在吞咽困难,与患儿喉软骨软化有关。




讨论 CHARGE综合征是一种常染色体显性遗传,并可累及多器官脏器的先天性疾病,在新生儿中发病率为1/15 000~17 000,主要源于染色体8q12上CHD7基因的突变[1-2]。有研究报道,CHARGE综合征儿童患者的5年生存率可达70%,但其中新生儿期的死亡率较高[2]。Pagon等[3]首次描述了CHARGE综合征,其具有眼组织缺损、先天性心脏病、后鼻孔闭锁、生长发育迟滞、生殖器发育不全以及耳部畸形6个特征。诊断CHARGE综合征的主要标准是指在CHARGE综合征中经常出现而相对少见于其他疾病的临床表现,次要标准是指在CHARGE综合征中不经常出现或非CHARGE综合征特有的表现[4]。通常临床诊断CHARGE综合征需要2种或2种以上的主要诊断联合至少任何1种次要诊断[5]。本例患儿符合CHARGE综合征的诊断标准,具有包括视网膜脉络膜缺损、小眼畸形等典型的眼组织缺损表现和CHD7基因突变这2条主要诊断标准,以及颅脑结构异常、生长发育迟缓、吞咽困难等多条次要诊断标准。
对于具有眼组织缺损表现而缺乏其他典型体征,怀疑患有CHARGE综合征的患者,应进行关于CHD7的基因检测。CHARGR综合征通常首先根据临床表现进行诊断,而后再由基因检测证实。有研究显示,位于8q12.1号染色体上的CHD7基因长度为188 kb,包含了37个编码和非编码外显子[6];基因CHD7翻译的蛋白质包含了2997个氨基酸,属于解螺旋酶DNA结合蛋白家族[7]。有60%~70%临床诊断为CHARGE综合征的患者最终证实发生了CHD7基因突变,其中无义突变或框移突变是最常见的基因突变类型,而剪切位点突变或错义突变有较低发生率[6-7]。此外,曾有个案报道证实染色体7q21位点SEMA3E基因突变可导致CHARGE综合征[8]。本例患儿基因检测分析显示存在CHD7基因的移码突变,将可能导致蛋白序列的明显改变。
目前针对CHARGE综合征眼部病变的主要治疗手段为对症治疗和定期观察。眼部表现为眼组织缺损者多无确切有效的治疗方法,需长期随访观察。伴有先天性青光眼者可首先口服降眼压药或使用局部滴眼液,而有效控制疾病发展需进行手术治疗包括前房角切开手术、小梁切开手术和(或)小梁切除手术[9];伴有视网膜脉络膜缺损者应随访其可能的并发症如视网膜脱离等[10]。对于新生儿期通过眼底筛查发现眼组织缺损的患儿,一定要完善全身相关检查以排除CHARGE综合征,并进行早期的干预和治疗。由于眼组织缺损或小眼畸形本身尚无有效的治疗手段,因此手术前应做好有效的评估和沟通,降低家长的期望值,密切的眼科随访可及时了解病变特征,为进一步诊疗提供依据。后期可为患儿验配助视器并进行视功能训练,争取提高患儿生活质量。本例患儿眼部病变的治疗原则为长期随访观察,稳定病情,进行阶段性视功能训练。
CHARGE综合征的发病率极低,国内较为罕见。婴儿期发病的CHARGE综合征临床表现多不明显,符合1~2条主要诊断标准或多条次要诊断标准就应考虑该综合征的诊断。早期进行全身系统性的检查十分必要,多学科诊疗模式的有效运用有益于患者的综合治疗和疾病预后。