非感染性葡萄膜炎黄斑水肿（NIU-ME）是引起葡萄膜炎患者视力损害的严重并发症之一。玻璃体腔药物注射途径能够以相对较低的药物剂量，快速控制患者眼部炎症，减轻水肿并改善视力。目前已有多种玻璃体腔注射药物可用于治疗NIU-ME，但白内障和眼压升高为其主要并发症。由于良好的功效和安全性，玻璃体腔注药治疗NIU-ME逐渐成为全身治疗的有效替代选择，尤其是单眼患病患者。但临床实践中药物选择、注药时机和联合治疗等问题仍需更多研究。NIU-ME的治疗方法多样，最终治疗应根据疾病的严重程度、每种疗法的风险/获益比、患者的耐受性进行个体化的选择。
引用本文： 宋佳忆, 陈婷, 艾明. 玻璃体腔注药治疗非感染性葡萄膜炎黄斑水肿的研究现状与进展. 中华眼底病杂志, 2022, 38(5): 410-414. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210428-00214 复制
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非感染性葡萄膜炎（NIU）是一组由于免疫反应激活异常而引起的多系统眼内炎症性疾病[1-2]，是引起劳动年龄人口视力丧失的主要原因之一。黄斑水肿（ME）是NIU最常见的并发症，发病率约8.3%[3-4]。NIU-ME的主要治疗方式为局部或全身使用糖皮质激素联合免疫调节疗法，但治疗副作用较多，且部分患者治疗后ME仍持续存在甚至反复发作，形成慢性ME，导致永久性视力损害。玻璃体腔注射能实现相对较低的药物剂量在靶区达到较高浓度的同时避免全身副作用，被认为是NIU-ME高效的治疗选择[5]。但在临床治疗中如何选择玻璃体腔注射药物仍有待探讨，现就NIU-ME的形成机制及玻璃体腔注射药物的研究现状和进展作一综述。
1 NIU-ME的形成机制及治疗方式
NIU-ME主要是由于严重或长期的眼内炎症导致血视网膜屏障（BRB）破坏，物质进出平衡受损，黄斑内液体积聚[4, 6]。炎症介质的释放和扩散、视网膜血管功能不全、视网膜色素上皮（RPE）泵功能障碍都参与该平衡受损的过程[7]。在炎症条件下，活化的Müller细胞和小胶质细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β和前列腺素等，使毛细血管内皮细胞与RPE细胞之间的桥梁丢失，导致BRB完整性破坏。另外，视网膜血管固有功能也会影响BRB的渗漏[7]，合并心血管疾病、高血压、糖尿病和高脂血症的患者发展为ME的风险增加，且更难恢复。慢性水肿将导致黄斑区光感受器细胞受损，视网膜缺血、萎缩和纤维化，最终威胁患者的视力[6]。
NIU-ME治疗的给药方式主要为局部使用滴眼液、球周注射、玻璃体腔注射和全身用药。鼻泪管引流和角膜渗透性低使得局部使用滴眼液后，药物无法在眼后节达到有效浓度。而巩膜、结膜淋巴管、脉络膜和RPE层等物理屏障的阻挡，使球周注射后药物进入眼内浓度不确定，且药物治疗维持时间短[8]。同样，全身用药则因BRB的生理特性而可能无法在玻璃体腔达有效浓度，但使用高剂量的药物会增加药物的毒副作用[8]。玻璃体腔注射能绕过上述屏障，使药物直接以有效浓度快速进入眼内，并避免全身副作用。对于单侧或全身用药效果差的NIU-ME，玻璃体腔注射与全身用药联合可更快降低炎症渗漏和视网膜水肿，并减少全身药物使用[9]。甚至慢性难治性ME在注射后仍可诱导完整解剖学和部分功能的恢复[10]。
2 玻璃体腔注射药物
2.1 糖皮质激素
糖皮质激素是治疗NIU-ME的主要药物[11-12]。其通过阻止白细胞迁移，减少纤维蛋白沉积，稳定内皮细胞紧密连接，抑制VEGF和促炎细胞因子的合成，从而减轻黄斑水肿。
2.1.1 曲安奈德
玻璃体腔注射曲安奈德（IVTA）可以快速控制眼部炎症，减轻ME并改善患者的视力。视力改善平均维持4周，60岁以下或ME持续小于12个月的患者临床症状改善明显[13]。Sallam等[14]纳入接受反复IVTA治疗的35例NIU-ME患者41只眼，首次注射后，88%的患眼水肿消退，所有患眼均复发，但重复注射不会降低疗效。眼压升高和白内障进展是主要不良反应。单剂IVTA后，约30%～64%的患者眼压升高，年轻和儿童患者升高更为明显和迅速，大多数患者经抗青光眼药物治疗可有效控制病情[13, 15-16]。Sallam等[14]研究发现，重复玻璃体腔注射与高眼压的发生率无明显相关性，但连续注射5次后患眼均会发生白内障。
2.1.2 氟西奈德（FA）
目前，0.59 mg醋酸氟轻松（商品名：Retisert）和0.18 mg醋酸氟轻松（商品名：Yutiq）这两种FA玻璃体腔缓释植入物被美国食品药物管理局（FDA）批准用于治疗NIU。
0.59 mg醋酸氟轻松不可生物降解，通过手术从睫状体平坦部植入并缝合于眼内，在2.5～3.0年内缓慢释放类固醇[17]。多中心葡萄膜炎类固醇治疗（MUST）试验表明，与全身治疗组相比，0.59 mg醋酸氟轻松控制炎症更迅速、稳定，短期内可降低并维持较低的ME发生率[18]。MUST研究组对活动性NIU-ME患眼进行2年的随访观察，发现0.59 mg醋酸氟轻松在降低患眼中央视网膜厚度（CRT）和病灶活动程度方面较标准全身治疗组效果更显著[19]。Sangwan等[20]纳入亚洲239例NIU-ME患者进行了3年的临床试验，其中大约80%的患者双眼患病，患者随机分配行眼内植入0.59 mg醋酸氟轻松或2.10 mg FA植入物治疗。结果显示，与未植入FA的对侧眼相比，植入眼ME面积缩小，复发率降低，视力显著提高，眼压升高和白内障进展仍是其主要并发症。MUST研究显示，0.59 mg醋酸氟轻松植入组3年内超过90%的植入眼需行白内障手术，2年内需治疗的高眼压发生率为标准全身治疗组的4倍[21]。同时植入手术有伤口渗漏、玻璃体积血和植入物脱位等不良反应[18, 20-22]。
0.18 mg醋酸氟轻松不可生物降解，通过25G针头的注射器植入玻璃体腔，植入后3年内缓慢释放低剂量类固醇[23]。Jaffe等[24]对比129例随机植入0.18 mg醋酸氟轻松或假注射治疗的慢性复发性NIU患者，植入组患者ME减轻且CRT在注射后12个月内保持稳定。与0.59 mg醋酸氟轻松相比，植入0.18 mg醋酸氟轻松后，患眼白内障进展程度相似，但降眼压药物的使用率更低[23]。
此外，另一种含FA的3年缓释剂氟轻松醋酸酯（商品名：Iluvien）已获FDA批准用于糖尿病ME的治疗。Weber等[25]、Pockar等[26]的小样本研究均表明，氟轻松醋酸酯可降低NIU-ME患者CRT，提高最佳矫正视力（BCVA），并可有效维持良好的功能和解剖效果。氟轻松醋酸酯将来可能在NIU-ME的治疗中发挥作用。
2.1.3 地塞米松（DEX）
DEX玻璃体腔缓释植入物（商品名：Ozurdex）可生物降解，通过预置装置经玻璃体腔注射植入，在3～6个月内持续释放DEX。玻璃体腔DEX注射（IDI）可显著改善持续性NIU-ME患者视力，降低CRT，减轻ME，但约50%的患者在6个月左右ME复发，需再次植入[27-29]。Tomkins-Netzer等[30]、Zola等[31]的研究表明，重复注射DEX治疗NIU-ME患者具有累积作用，每次注射后患者的BCVA增益相似，CRT显著改善且随注射次数增加而逐渐稳定。白内障和高眼压仍是主要副作用，但眼压升高通常是轻度（21～23 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa）至中度（23～25 mm Hg），很少需要手术干预。Lowder等[32]报道，单剂植入组高眼压和白内障的发生率与安慰剂组无显著差异，单剂植入组小于10%的患者眼压中度升高。重复注射仅会增加轻度、中度高眼压的发生率，不会增加重度高眼压（≥30 mm Hg）的发生率[33]。
Pelegrín等[34]对比分析在玻璃体切割手术（PPV）和非PPV中经IDI治疗的NIU-ME患者临床资料，24个月内两组间CRT降低、BCVA改善、玻璃体腔炎症减轻程度以及再注射次数均无统计学差异。这提示IDI可作为PPV治疗后NIU-ME患者的治疗选择。
POINT试验对比IVTA与IDI治疗NIU-ME的疗效，发现在8周内两组间ME消退、BCVA改善和高眼压风险无明显区别，但IDI治疗有效期长[35]。与IDI对比，植入0.59 mg醋酸氟轻松在24个月内NIU复发、炎症和BCVA改善上无明显差异，但白内障进展和高眼压的发生率较低[36]。这提示IDI治疗NIU-ME更有效且安全性高。
2.2 免疫抑制剂
免疫抑制剂是治疗NIU-ME的二线药物，通常与糖皮质激素联合使用。全身使用时毒副作用多，且需一定时间才能完全发挥生物学作用[37]。玻璃体腔注射免疫抑制剂的疗效和安全性仍待大样本随机对照试验验证。
2.2.1 甲氨蝶呤（MTX）
玻璃体腔注射MTX后，其抗炎作用可能是通过向细胞外释放腺苷所介导，对中性粒细胞、巨噬细胞和T细胞活性施加剂量依赖的调节抑制[38]。2008年，Taylor等[39]评估了玻璃体腔注射MTX治疗NIU-ME的疗效，15例患者均有服用皮质类固醇后眼压升高史。随访6个月内患者视力改善，ME减退，中位复发时间为4个月，均未发生眼压升高。2013年，Taylor等[40]又进行了多中心回顾性研究，发现57%的患者可在玻璃体腔注射MTX后减少全身治疗剂量，73%的患者进入达18个月的缓解期，且无严重眼部并发症。这表明，玻璃体腔注射MTX可能成为类固醇治疗反应者的有效替代或辅助治疗选择。
2.2.2 西罗莫司
又称雷帕霉素，是大环内酯类药物，通过抑制雷帕霉素哺乳动物靶标，从而抑制T细胞的活化、增生和下调炎症基因表达[41]。SAVE研究评估了玻璃体腔注射西罗莫司治疗NIU患者的疗效，患者玻璃体腔混浊程度降低，约1/3的患者在第6个月时视力改善；ME在3个月时有所改善，6个月复发，1年内无明显的统计学改变，可能需要更高的剂量或更频繁的注射维持[42-43]。Ⅲ期随机对照试验结果显示，玻璃体腔注射西罗莫司后，55.2%的患者在第5个月时CRT降低≥50 μm，基线时无视网膜前膜或玻璃体牵拉的患者ME消退更明显[44-45]。
2.3 抗VEGF药物
VEGF是血管生成和血管通透性增加的主要调节因子，可被IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-8等炎性细胞因子诱导产生，在NIU-ME患者房水中浓度升高[46]。
2.3.1 贝伐单抗
Lasave等[47]对比玻璃体腔注射贝伐单抗（IVB）与IVTA治疗持续性NIU-ME患者的疗效，24个月内两组改善视力和减轻ME的效果相当；但存在TA诱导的白内障掩盖实际视力改善，且IVB组需至少2次注射才能控制ME。与IVTA组相比，IVB组直至36周时黄斑区渗漏才显著减少，考虑与抗VEGF药物仅降低血管通透性，而不改变水通量相关[48]。
2.3.2 雷珠单抗
Reddy等[49]研究表明，1年内连续按需玻璃体腔注射雷珠单抗治疗NIU-ME患者有效，可改善患者视力并降低CRT。另有学者发现，7例NIU-ME患者单侧接受经连续3次、每月1次的玻璃体腔注射雷珠单抗治疗，双眼均有效，其对侧眼视力改善，ME缓解[50]。
2.3.3 阿柏西普
2015年，Switula[51]报道了1例接受过数次玻璃体腔注射雷珠单抗和贝伐单抗治疗的持续性NIU-ME患者，该患者前期注射后ME减轻，视敏度短暂改善，在单次注射阿柏西普后ME完全消退。阿柏西普治疗NIU-ME的其他临床研究暂缺，其疗效与安全性仍待大样本研究验证。
2.4 生物制剂
当患者对传统免疫抑制剂耐受性差或不完全有效时可考虑使用生物制剂[52]。TNF-α是葡萄膜炎眼内高水平的促炎细胞因子，在NIU-ME患者房水中浓度升高。
2.4.1 英夫利昔单抗
英夫利昔单抗是人-鼠嵌合单克隆抗体药物，全身给药对治疗NIU-ME有效，适用于反应不佳、类固醇耐受不良或其他免疫抑制治疗不佳者[52]。Farvardin等[53]对7例全身治疗效果不佳的NIU-ME患者给予玻璃体腔注射英夫利昔单抗治疗，1个月后BCVA改善，CRT降低。Markomichelakis等[54]对11例Behçet病复发性ME患者进行玻璃体腔注射英夫利昔单抗治疗，1个月后BCVA改善，但只有2例患者ME明显消退。上述研究均未发现任何眼部不良反应，但仍需大样本临床研究进一步验证其有效性和安全性。
2.4.2 阿达木单抗
阿达木单抗主要通过皮下给药，是目前唯一获FDA批准用于治疗NIU的生物制剂。Hamam等[55]评估了玻璃体腔注射阿达木单抗治疗活动性NIU-ME患者的疗效，发现12只患眼中有7只眼视力改善≥2行，可有效控制炎症，减轻ME。而Androudi等[56]随访了8例玻璃体腔注射阿达木单抗治疗慢性难治性NIU-ME患者，发现6个月内患者的BCVA和CRT变化无统计学意义。上述研究结果的不一致，提示玻璃体腔注射阿达木单抗可能对治疗活动性NIU-ME有效，对慢性难治性NIU-ME则效果不佳。
2.5 非甾体类抗炎药
非甾体类抗炎药通过抑制环氧化酶活性，抑制前列腺素产生从而减轻炎症反应。小样本随机试验显示，玻璃体腔注射双氯芬酸钠对于治疗难治性NIU-ME患者有效，患眼BCVA改善，CRT降低[57-58]。Soheilian等[58]对比玻璃体腔注射双氯芬酸钠与IVTA治疗难治性葡萄膜炎ME，发现TA组BCVA改善和CRT降低程度优于双氯芬酸钠组，但两组间并无显著差异。这提示玻璃体腔注射双氯芬酸钠可作为难治性NIU-ME的治疗选择。
2.6 PPV联合治疗
当NIU-ME患者对全身治疗与局部治疗均无反应时，可能需要行PPV干预。Gutfleisch等[59]在PPV中联合IVTA治疗难治性NIU-ME，63%的患眼视力改善，平均视力在手术后3个月达峰值。Pang等[60]在PPV中联合IDI治疗NIU-ME患者，患者治疗后CRT降低并在1年内保持稳定，平均无水肿时间为12.91个月。上述研究结果提示，联合治疗对NIU-ME有效，但缺乏与单一PPV治疗的对照研究。
3 总结与展望
玻璃体腔药物注射治疗NIU-ME可避免全身副作用，快速减轻ME，改善患者视功能。诸多临床研究表明其可成为单眼患病或全身治疗效果差的患者的有效替代选择。目前已有多种类型的玻璃体腔注射药物被用于治疗NIU-ME，但部分药物属于超适应证使用。玻璃体腔注射药物治疗的时机、各项药物的选择、使用剂量、潜在不良反应以及适应证的拓展仍有待进一步的临床试验。此外，NIU-ME的治疗方法多样，最终治疗应根据疾病的严重程度、每种疗法的风险/获益比、患者的耐受性进行个体化的选择。
非感染性葡萄膜炎（NIU）是一组由于免疫反应激活异常而引起的多系统眼内炎症性疾病[1-2]，是引起劳动年龄人口视力丧失的主要原因之一。黄斑水肿（ME）是NIU最常见的并发症，发病率约8.3%[3-4]。NIU-ME的主要治疗方式为局部或全身使用糖皮质激素联合免疫调节疗法，但治疗副作用较多，且部分患者治疗后ME仍持续存在甚至反复发作，形成慢性ME，导致永久性视力损害。玻璃体腔注射能实现相对较低的药物剂量在靶区达到较高浓度的同时避免全身副作用，被认为是NIU-ME高效的治疗选择[5]。但在临床治疗中如何选择玻璃体腔注射药物仍有待探讨，现就NIU-ME的形成机制及玻璃体腔注射药物的研究现状和进展作一综述。
1 NIU-ME的形成机制及治疗方式
NIU-ME主要是由于严重或长期的眼内炎症导致血视网膜屏障（BRB）破坏，物质进出平衡受损，黄斑内液体积聚[4, 6]。炎症介质的释放和扩散、视网膜血管功能不全、视网膜色素上皮（RPE）泵功能障碍都参与该平衡受损的过程[7]。在炎症条件下，活化的Müller细胞和小胶质细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β和前列腺素等，使毛细血管内皮细胞与RPE细胞之间的桥梁丢失，导致BRB完整性破坏。另外，视网膜血管固有功能也会影响BRB的渗漏[7]，合并心血管疾病、高血压、糖尿病和高脂血症的患者发展为ME的风险增加，且更难恢复。慢性水肿将导致黄斑区光感受器细胞受损，视网膜缺血、萎缩和纤维化，最终威胁患者的视力[6]。
NIU-ME治疗的给药方式主要为局部使用滴眼液、球周注射、玻璃体腔注射和全身用药。鼻泪管引流和角膜渗透性低使得局部使用滴眼液后，药物无法在眼后节达到有效浓度。而巩膜、结膜淋巴管、脉络膜和RPE层等物理屏障的阻挡，使球周注射后药物进入眼内浓度不确定，且药物治疗维持时间短[8]。同样，全身用药则因BRB的生理特性而可能无法在玻璃体腔达有效浓度，但使用高剂量的药物会增加药物的毒副作用[8]。玻璃体腔注射能绕过上述屏障，使药物直接以有效浓度快速进入眼内，并避免全身副作用。对于单侧或全身用药效果差的NIU-ME，玻璃体腔注射与全身用药联合可更快降低炎症渗漏和视网膜水肿，并减少全身药物使用[9]。甚至慢性难治性ME在注射后仍可诱导完整解剖学和部分功能的恢复[10]。
2 玻璃体腔注射药物
2.1 糖皮质激素
糖皮质激素是治疗NIU-ME的主要药物[11-12]。其通过阻止白细胞迁移，减少纤维蛋白沉积，稳定内皮细胞紧密连接，抑制VEGF和促炎细胞因子的合成，从而减轻黄斑水肿。
2.1.1 曲安奈德
玻璃体腔注射曲安奈德（IVTA）可以快速控制眼部炎症，减轻ME并改善患者的视力。视力改善平均维持4周，60岁以下或ME持续小于12个月的患者临床症状改善明显[13]。Sallam等[14]纳入接受反复IVTA治疗的35例NIU-ME患者41只眼，首次注射后，88%的患眼水肿消退，所有患眼均复发，但重复注射不会降低疗效。眼压升高和白内障进展是主要不良反应。单剂IVTA后，约30%～64%的患者眼压升高，年轻和儿童患者升高更为明显和迅速，大多数患者经抗青光眼药物治疗可有效控制病情[13, 15-16]。Sallam等[14]研究发现，重复玻璃体腔注射与高眼压的发生率无明显相关性，但连续注射5次后患眼均会发生白内障。
2.1.2 氟西奈德（FA）
目前，0.59 mg醋酸氟轻松（商品名：Retisert）和0.18 mg醋酸氟轻松（商品名：Yutiq）这两种FA玻璃体腔缓释植入物被美国食品药物管理局（FDA）批准用于治疗NIU。
0.59 mg醋酸氟轻松不可生物降解，通过手术从睫状体平坦部植入并缝合于眼内，在2.5～3.0年内缓慢释放类固醇[17]。多中心葡萄膜炎类固醇治疗（MUST）试验表明，与全身治疗组相比，0.59 mg醋酸氟轻松控制炎症更迅速、稳定，短期内可降低并维持较低的ME发生率[18]。MUST研究组对活动性NIU-ME患眼进行2年的随访观察，发现0.59 mg醋酸氟轻松在降低患眼中央视网膜厚度（CRT）和病灶活动程度方面较标准全身治疗组效果更显著[19]。Sangwan等[20]纳入亚洲239例NIU-ME患者进行了3年的临床试验，其中大约80%的患者双眼患病，患者随机分配行眼内植入0.59 mg醋酸氟轻松或2.10 mg FA植入物治疗。结果显示，与未植入FA的对侧眼相比，植入眼ME面积缩小，复发率降低，视力显著提高，眼压升高和白内障进展仍是其主要并发症。MUST研究显示，0.59 mg醋酸氟轻松植入组3年内超过90%的植入眼需行白内障手术，2年内需治疗的高眼压发生率为标准全身治疗组的4倍[21]。同时植入手术有伤口渗漏、玻璃体积血和植入物脱位等不良反应[18, 20-22]。
0.18 mg醋酸氟轻松不可生物降解，通过25G针头的注射器植入玻璃体腔，植入后3年内缓慢释放低剂量类固醇[23]。Jaffe等[24]对比129例随机植入0.18 mg醋酸氟轻松或假注射治疗的慢性复发性NIU患者，植入组患者ME减轻且CRT在注射后12个月内保持稳定。与0.59 mg醋酸氟轻松相比，植入0.18 mg醋酸氟轻松后，患眼白内障进展程度相似，但降眼压药物的使用率更低[23]。
此外，另一种含FA的3年缓释剂氟轻松醋酸酯（商品名：Iluvien）已获FDA批准用于糖尿病ME的治疗。Weber等[25]、Pockar等[26]的小样本研究均表明，氟轻松醋酸酯可降低NIU-ME患者CRT，提高最佳矫正视力（BCVA），并可有效维持良好的功能和解剖效果。氟轻松醋酸酯将来可能在NIU-ME的治疗中发挥作用。
2.1.3 地塞米松（DEX）
DEX玻璃体腔缓释植入物（商品名：Ozurdex）可生物降解，通过预置装置经玻璃体腔注射植入，在3～6个月内持续释放DEX。玻璃体腔DEX注射（IDI）可显著改善持续性NIU-ME患者视力，降低CRT，减轻ME，但约50%的患者在6个月左右ME复发，需再次植入[27-29]。Tomkins-Netzer等[30]、Zola等[31]的研究表明，重复注射DEX治疗NIU-ME患者具有累积作用，每次注射后患者的BCVA增益相似，CRT显著改善且随注射次数增加而逐渐稳定。白内障和高眼压仍是主要副作用，但眼压升高通常是轻度（21～23 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa）至中度（23～25 mm Hg），很少需要手术干预。Lowder等[32]报道，单剂植入组高眼压和白内障的发生率与安慰剂组无显著差异，单剂植入组小于10%的患者眼压中度升高。重复注射仅会增加轻度、中度高眼压的发生率，不会增加重度高眼压（≥30 mm Hg）的发生率[33]。
Pelegrín等[34]对比分析在玻璃体切割手术（PPV）和非PPV中经IDI治疗的NIU-ME患者临床资料，24个月内两组间CRT降低、BCVA改善、玻璃体腔炎症减轻程度以及再注射次数均无统计学差异。这提示IDI可作为PPV治疗后NIU-ME患者的治疗选择。
POINT试验对比IVTA与IDI治疗NIU-ME的疗效，发现在8周内两组间ME消退、BCVA改善和高眼压风险无明显区别，但IDI治疗有效期长[35]。与IDI对比，植入0.59 mg醋酸氟轻松在24个月内NIU复发、炎症和BCVA改善上无明显差异，但白内障进展和高眼压的发生率较低[36]。这提示IDI治疗NIU-ME更有效且安全性高。
2.2 免疫抑制剂
免疫抑制剂是治疗NIU-ME的二线药物，通常与糖皮质激素联合使用。全身使用时毒副作用多，且需一定时间才能完全发挥生物学作用[37]。玻璃体腔注射免疫抑制剂的疗效和安全性仍待大样本随机对照试验验证。
2.2.1 甲氨蝶呤（MTX）
玻璃体腔注射MTX后，其抗炎作用可能是通过向细胞外释放腺苷所介导，对中性粒细胞、巨噬细胞和T细胞活性施加剂量依赖的调节抑制[38]。2008年，Taylor等[39]评估了玻璃体腔注射MTX治疗NIU-ME的疗效，15例患者均有服用皮质类固醇后眼压升高史。随访6个月内患者视力改善，ME减退，中位复发时间为4个月，均未发生眼压升高。2013年，Taylor等[40]又进行了多中心回顾性研究，发现57%的患者可在玻璃体腔注射MTX后减少全身治疗剂量，73%的患者进入达18个月的缓解期，且无严重眼部并发症。这表明，玻璃体腔注射MTX可能成为类固醇治疗反应者的有效替代或辅助治疗选择。
2.2.2 西罗莫司
又称雷帕霉素，是大环内酯类药物，通过抑制雷帕霉素哺乳动物靶标，从而抑制T细胞的活化、增生和下调炎症基因表达[41]。SAVE研究评估了玻璃体腔注射西罗莫司治疗NIU患者的疗效，患者玻璃体腔混浊程度降低，约1/3的患者在第6个月时视力改善；ME在3个月时有所改善，6个月复发，1年内无明显的统计学改变，可能需要更高的剂量或更频繁的注射维持[42-43]。Ⅲ期随机对照试验结果显示，玻璃体腔注射西罗莫司后，55.2%的患者在第5个月时CRT降低≥50 μm，基线时无视网膜前膜或玻璃体牵拉的患者ME消退更明显[44-45]。
2.3 抗VEGF药物
VEGF是血管生成和血管通透性增加的主要调节因子，可被IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-8等炎性细胞因子诱导产生，在NIU-ME患者房水中浓度升高[46]。
2.3.1 贝伐单抗
Lasave等[47]对比玻璃体腔注射贝伐单抗（IVB）与IVTA治疗持续性NIU-ME患者的疗效，24个月内两组改善视力和减轻ME的效果相当；但存在TA诱导的白内障掩盖实际视力改善，且IVB组需至少2次注射才能控制ME。与IVTA组相比，IVB组直至36周时黄斑区渗漏才显著减少，考虑与抗VEGF药物仅降低血管通透性，而不改变水通量相关[48]。
2.3.2 雷珠单抗
Reddy等[49]研究表明，1年内连续按需玻璃体腔注射雷珠单抗治疗NIU-ME患者有效，可改善患者视力并降低CRT。另有学者发现，7例NIU-ME患者单侧接受经连续3次、每月1次的玻璃体腔注射雷珠单抗治疗，双眼均有效，其对侧眼视力改善，ME缓解[50]。
2.3.3 阿柏西普
2015年，Switula[51]报道了1例接受过数次玻璃体腔注射雷珠单抗和贝伐单抗治疗的持续性NIU-ME患者，该患者前期注射后ME减轻，视敏度短暂改善，在单次注射阿柏西普后ME完全消退。阿柏西普治疗NIU-ME的其他临床研究暂缺，其疗效与安全性仍待大样本研究验证。
2.4 生物制剂
当患者对传统免疫抑制剂耐受性差或不完全有效时可考虑使用生物制剂[52]。TNF-α是葡萄膜炎眼内高水平的促炎细胞因子，在NIU-ME患者房水中浓度升高。
2.4.1 英夫利昔单抗
英夫利昔单抗是人-鼠嵌合单克隆抗体药物，全身给药对治疗NIU-ME有效，适用于反应不佳、类固醇耐受不良或其他免疫抑制治疗不佳者[52]。Farvardin等[53]对7例全身治疗效果不佳的NIU-ME患者给予玻璃体腔注射英夫利昔单抗治疗，1个月后BCVA改善，CRT降低。Markomichelakis等[54]对11例Behçet病复发性ME患者进行玻璃体腔注射英夫利昔单抗治疗，1个月后BCVA改善，但只有2例患者ME明显消退。上述研究均未发现任何眼部不良反应，但仍需大样本临床研究进一步验证其有效性和安全性。
2.4.2 阿达木单抗
阿达木单抗主要通过皮下给药，是目前唯一获FDA批准用于治疗NIU的生物制剂。Hamam等[55]评估了玻璃体腔注射阿达木单抗治疗活动性NIU-ME患者的疗效，发现12只患眼中有7只眼视力改善≥2行，可有效控制炎症，减轻ME。而Androudi等[56]随访了8例玻璃体腔注射阿达木单抗治疗慢性难治性NIU-ME患者，发现6个月内患者的BCVA和CRT变化无统计学意义。上述研究结果的不一致，提示玻璃体腔注射阿达木单抗可能对治疗活动性NIU-ME有效，对慢性难治性NIU-ME则效果不佳。
2.5 非甾体类抗炎药
非甾体类抗炎药通过抑制环氧化酶活性，抑制前列腺素产生从而减轻炎症反应。小样本随机试验显示，玻璃体腔注射双氯芬酸钠对于治疗难治性NIU-ME患者有效，患眼BCVA改善，CRT降低[57-58]。Soheilian等[58]对比玻璃体腔注射双氯芬酸钠与IVTA治疗难治性葡萄膜炎ME，发现TA组BCVA改善和CRT降低程度优于双氯芬酸钠组，但两组间并无显著差异。这提示玻璃体腔注射双氯芬酸钠可作为难治性NIU-ME的治疗选择。
2.6 PPV联合治疗
当NIU-ME患者对全身治疗与局部治疗均无反应时，可能需要行PPV干预。Gutfleisch等[59]在PPV中联合IVTA治疗难治性NIU-ME，63%的患眼视力改善，平均视力在手术后3个月达峰值。Pang等[60]在PPV中联合IDI治疗NIU-ME患者，患者治疗后CRT降低并在1年内保持稳定，平均无水肿时间为12.91个月。上述研究结果提示，联合治疗对NIU-ME有效，但缺乏与单一PPV治疗的对照研究。
3 总结与展望
玻璃体腔药物注射治疗NIU-ME可避免全身副作用，快速减轻ME，改善患者视功能。诸多临床研究表明其可成为单眼患病或全身治疗效果差的患者的有效替代选择。目前已有多种类型的玻璃体腔注射药物被用于治疗NIU-ME，但部分药物属于超适应证使用。玻璃体腔注射药物治疗的时机、各项药物的选择、使用剂量、潜在不良反应以及适应证的拓展仍有待进一步的临床试验。此外，NIU-ME的治疗方法多样，最终治疗应根据疾病的严重程度、每种疗法的风险/获益比、患者的耐受性进行个体化的选择。