引用本文： 涂书, 尹虹. 伴COL2A1基因突变的Stickler综合征一家系3例. 中华眼底病杂志, 2023, 39(10): 849-850. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220507-00278 复制
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例1 患者男，先证者，12岁。因左眼视力下降1周于2015年9月到北京大学人民医院眼科就诊。患者面中部扁平。眼部检查：右眼视力0.5，矫正视力0.8；左眼视力数指，矫正视力0.01。右眼、左眼眼压分别为10、6 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。双眼眼前节正常。双眼玻璃体腔清亮。眼底检查，左眼上方视网膜灰白色隆起，累及黄斑区，颞上可见一巨大裂孔；右眼视网膜在位。诊断：左眼巨大裂孔性视网膜脱离、左眼高度近视。先后行左眼巩膜外加压手术、玻璃体切割联合硅油填充及硅油取出手术。手术后左眼视网膜复位佳。2020年9月，患者因右眼视物遮挡10 d再次到我院就诊。眼部检查：右眼视力0.2，矫正视力1.0；左眼视力0.1，矫正视力0.3。双眼眼前节正常。双眼玻璃体腔清亮。右眼鼻侧、上方视网膜灰白色隆起，其上可见一巨大裂孔；左眼视网膜在位。诊断：右眼巨大裂孔性视网膜脱离。先后行右眼玻璃体切割、硅油填充及硅油取出手术。手术后右眼视网膜复位佳。
例2 患者女，35岁，例1患者母亲。因左眼视物不清6年于2021年12月到北京大学人民医院眼科就诊。患者6年前于外院诊断为“左眼视网膜脱离”行左眼玻璃体切割、硅油填充手术，5年半前行左眼硅油取出手术。5年前因“左眼复发性视网膜脱离”行左眼白内障囊外摘除、视网膜切开、硅油填充手术。患者面中部扁平，腭裂，小颌。眼部检查：右眼视力0.4，矫正视力0.5；左眼视力0.02，矫正视力0.04。右眼、左眼眼压分别为11、17 mm Hg。右眼眼前节正常；左眼角膜透明，瞳孔欠圆偏位，晶状体缺如。眼底检查，右眼玻璃体薄膜状改变，视盘边界清楚，色泽正常，眼底豹纹状改变；左眼硅油位于瞳孔后玻璃体腔内，后极部视网膜在位，中周部360°可见陈旧激光斑，激光斑外侧可见视网膜灰白色隆起。诊断：左眼复发性视网膜脱离、双眼高度近视。入院后患者于2021年12月行左眼硅油取出、视网膜切开、玻璃体腔气液交换、视网膜激光光凝、C3F8填充手术。手术后视网膜复位良好。因其父母不详，无法继续向上追溯该家系其他成员是否有Stickler综合征的表现。
例3 患儿男，5岁，例1患者弟弟。因体检发现双眼视力差1周于2021年8月到北京大学人民医院眼科就诊。患儿面中部扁平，小颌。眼部检查：右眼视力0.15，矫正视力0.2；左眼视力0.3，矫正视力0.5。右眼、左眼眼压分别为9、11 mm Hg。双眼眼前节正常。右眼玻璃体混浊，可见色素颗粒，下方视网膜灰白色隆起，伴有局部视网膜下增生；左眼玻璃体腔清亮，视网膜在位，颞侧可见视网膜格子样变性区。诊断：右眼孔源性视网膜脱离、左眼视网膜格子样变性。于全身麻醉下行右眼巩膜外加压手术，左眼于间接检眼镜下行视网膜激光光凝治疗。
综合3例患者的临床表现，考虑Stickler综合征的可能性大。追问病史，3例患者均否认有听力障碍或关节疼痛、关节过伸等表现，但未行专科检查。征求患者同意后行基因检测：例3患儿行高通量测序，例1患者及其父亲、例2患者（例1患者母亲）均行Sanger验证。结果显示，例1患者父亲无变异；3例患者均携带COL2A1基因（NM_001844）的杂合突变c.148delG （exon2）（图1），为移码突变，该突变导致氨基酸改变p.E50Sfs*18，可能导致该基因功能丧失。文献数据库暂无该位点的相关性报道，ClinVar数据库（
图1
伴COL2A1基因突变的Stickler综合征一家系3例基因测序结果 1A～1D分别示例1、例2、例3患者及例1患者父亲。例1患者父亲无变异；3例患者均携带COL2A1基因（NM_001844）的杂合突变c.148delG
图2
伴COL2A1基因突变的Stickler综合征家系图 □：健康男性；■：男性患者；●：女性患者；↗：先证者
讨论 Stickler综合征由Stickler等[1]于1965年首次报道，又称为遗传性进行性关节-眼病变，是一种常染色体显性遗传的进行性结缔组织疾病。全身症状主要有口面部、听觉和关节表现。Stickler综合征患者可能有平坦的中面部，即鼻梁凹陷，小颌畸形。如果存在中线裂，其严重程度从软腭裂到Pierre-Robin序列不等[2-3]。眼部可能表现为玻璃体变性、放射状血管旁视网膜变性、白内障、高度近视、视网膜多发裂孔、视网膜脱离等[4]。
Stickler综合征的诊断标准为在先天性玻璃体异常的基础上，出现下述表现中的三项：（1）6岁前出现近视；（2）孔源性视网膜脱离或放射状血管周围视网膜变性；（3）伴有Beighton分值异常的关节活动度过大，可有或无关节变性的放射学证据；（4）感觉神经性听力丧失；（5）腭裂等口面部特征[5]。Stickler综合征目前被分为六型。Ⅰ型最常见，由COL2A1基因突变引起，特点是先天性晶状体后膜残留，玻璃体残留，也称“膜型”[6]。Ⅱ型由COL11A1基因突变引起，表现为纤维状或串珠状玻璃体异常，也称“念珠型”，较Ⅰ型更易出现听力损失等表现[7]。Ⅲ型由COL11A2基因突变引起，没有眼部表现，只有全身表现[8]。Ⅳ型和Ⅴ型分别由COL9A1或COL9A2基因突变引起，是Stickler综合征中的常染色体隐性遗传类型[5]。此外，还有部分其他基因突变类型导致的Stickler综合征尚未分类[9-10]。
本文3例患者的临床特征为：（1）高度近视：例1患者右眼高度近视，例2患者双眼高度近视。（2）玻璃体变性：例2患者眼底可见右眼薄膜状玻璃体。（3）视网膜脱离：例1患者双眼视网膜脱离，例2患者左眼视网膜脱离，例3患儿右眼视网膜脱离。（4）全身表现：例1患者面中部扁平；例2患者面中部扁平，腭裂，小颌；例3患儿面中部扁平，小颌。例1患者父亲无变异；3例患者均携带COL2A1基因的杂合突变。结合临床表现及基因检测结果可以明确本文3例患者属于SticklerⅠ型。本家系的COL2A1基因c.148delG突变为首次报道，目前该家系病情尚在追踪过程中。
Stickler综合征的治疗主要以对症治疗、早期诊断、定期随访、维持视力和保护视功能为主。早期诊断后可考虑预防性冷冻治疗或激光治疗，可显著降低视网膜脱离的风险[11-12]。Stickler综合征的表型涉及多系统和复杂的表型，大多数非典型Stickler综合征患者临床上难以诊断，因此基因检测可作为Stickler综合征诊断和鉴别诊断的重要参考。如果在家庭中发现疾病，应定期对家庭成员进行随访。
例1 患者男，先证者，12岁。因左眼视力下降1周于2015年9月到北京大学人民医院眼科就诊。患者面中部扁平。眼部检查：右眼视力0.5，矫正视力0.8；左眼视力数指，矫正视力0.01。右眼、左眼眼压分别为10、6 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。双眼眼前节正常。双眼玻璃体腔清亮。眼底检查，左眼上方视网膜灰白色隆起，累及黄斑区，颞上可见一巨大裂孔；右眼视网膜在位。诊断：左眼巨大裂孔性视网膜脱离、左眼高度近视。先后行左眼巩膜外加压手术、玻璃体切割联合硅油填充及硅油取出手术。手术后左眼视网膜复位佳。2020年9月，患者因右眼视物遮挡10 d再次到我院就诊。眼部检查：右眼视力0.2，矫正视力1.0；左眼视力0.1，矫正视力0.3。双眼眼前节正常。双眼玻璃体腔清亮。右眼鼻侧、上方视网膜灰白色隆起，其上可见一巨大裂孔；左眼视网膜在位。诊断：右眼巨大裂孔性视网膜脱离。先后行右眼玻璃体切割、硅油填充及硅油取出手术。手术后右眼视网膜复位佳。
例2 患者女，35岁，例1患者母亲。因左眼视物不清6年于2021年12月到北京大学人民医院眼科就诊。患者6年前于外院诊断为“左眼视网膜脱离”行左眼玻璃体切割、硅油填充手术，5年半前行左眼硅油取出手术。5年前因“左眼复发性视网膜脱离”行左眼白内障囊外摘除、视网膜切开、硅油填充手术。患者面中部扁平，腭裂，小颌。眼部检查：右眼视力0.4，矫正视力0.5；左眼视力0.02，矫正视力0.04。右眼、左眼眼压分别为11、17 mm Hg。右眼眼前节正常；左眼角膜透明，瞳孔欠圆偏位，晶状体缺如。眼底检查，右眼玻璃体薄膜状改变，视盘边界清楚，色泽正常，眼底豹纹状改变；左眼硅油位于瞳孔后玻璃体腔内，后极部视网膜在位，中周部360°可见陈旧激光斑，激光斑外侧可见视网膜灰白色隆起。诊断：左眼复发性视网膜脱离、双眼高度近视。入院后患者于2021年12月行左眼硅油取出、视网膜切开、玻璃体腔气液交换、视网膜激光光凝、C3F8填充手术。手术后视网膜复位良好。因其父母不详，无法继续向上追溯该家系其他成员是否有Stickler综合征的表现。
例3 患儿男，5岁，例1患者弟弟。因体检发现双眼视力差1周于2021年8月到北京大学人民医院眼科就诊。患儿面中部扁平，小颌。眼部检查：右眼视力0.15，矫正视力0.2；左眼视力0.3，矫正视力0.5。右眼、左眼眼压分别为9、11 mm Hg。双眼眼前节正常。右眼玻璃体混浊，可见色素颗粒，下方视网膜灰白色隆起，伴有局部视网膜下增生；左眼玻璃体腔清亮，视网膜在位，颞侧可见视网膜格子样变性区。诊断：右眼孔源性视网膜脱离、左眼视网膜格子样变性。于全身麻醉下行右眼巩膜外加压手术，左眼于间接检眼镜下行视网膜激光光凝治疗。
综合3例患者的临床表现，考虑Stickler综合征的可能性大。追问病史，3例患者均否认有听力障碍或关节疼痛、关节过伸等表现，但未行专科检查。征求患者同意后行基因检测：例3患儿行高通量测序，例1患者及其父亲、例2患者（例1患者母亲）均行Sanger验证。结果显示，例1患者父亲无变异；3例患者均携带COL2A1基因（NM_001844）的杂合突变c.148delG （exon2）（图1），为移码突变，该突变导致氨基酸改变p.E50Sfs*18，可能导致该基因功能丧失。文献数据库暂无该位点的相关性报道，ClinVar数据库（
图1
伴COL2A1基因突变的Stickler综合征一家系3例基因测序结果 1A～1D分别示例1、例2、例3患者及例1患者父亲。例1患者父亲无变异；3例患者均携带COL2A1基因（NM_001844）的杂合突变c.148delG
图2
伴COL2A1基因突变的Stickler综合征家系图 □：健康男性；■：男性患者；●：女性患者；↗：先证者
讨论 Stickler综合征由Stickler等[1]于1965年首次报道，又称为遗传性进行性关节-眼病变，是一种常染色体显性遗传的进行性结缔组织疾病。全身症状主要有口面部、听觉和关节表现。Stickler综合征患者可能有平坦的中面部，即鼻梁凹陷，小颌畸形。如果存在中线裂，其严重程度从软腭裂到Pierre-Robin序列不等[2-3]。眼部可能表现为玻璃体变性、放射状血管旁视网膜变性、白内障、高度近视、视网膜多发裂孔、视网膜脱离等[4]。
Stickler综合征的诊断标准为在先天性玻璃体异常的基础上，出现下述表现中的三项：（1）6岁前出现近视；（2）孔源性视网膜脱离或放射状血管周围视网膜变性；（3）伴有Beighton分值异常的关节活动度过大，可有或无关节变性的放射学证据；（4）感觉神经性听力丧失；（5）腭裂等口面部特征[5]。Stickler综合征目前被分为六型。Ⅰ型最常见，由COL2A1基因突变引起，特点是先天性晶状体后膜残留，玻璃体残留，也称“膜型”[6]。Ⅱ型由COL11A1基因突变引起，表现为纤维状或串珠状玻璃体异常，也称“念珠型”，较Ⅰ型更易出现听力损失等表现[7]。Ⅲ型由COL11A2基因突变引起，没有眼部表现，只有全身表现[8]。Ⅳ型和Ⅴ型分别由COL9A1或COL9A2基因突变引起，是Stickler综合征中的常染色体隐性遗传类型[5]。此外，还有部分其他基因突变类型导致的Stickler综合征尚未分类[9-10]。
本文3例患者的临床特征为：（1）高度近视：例1患者右眼高度近视，例2患者双眼高度近视。（2）玻璃体变性：例2患者眼底可见右眼薄膜状玻璃体。（3）视网膜脱离：例1患者双眼视网膜脱离，例2患者左眼视网膜脱离，例3患儿右眼视网膜脱离。（4）全身表现：例1患者面中部扁平；例2患者面中部扁平，腭裂，小颌；例3患儿面中部扁平，小颌。例1患者父亲无变异；3例患者均携带COL2A1基因的杂合突变。结合临床表现及基因检测结果可以明确本文3例患者属于SticklerⅠ型。本家系的COL2A1基因c.148delG突变为首次报道，目前该家系病情尚在追踪过程中。
Stickler综合征的治疗主要以对症治疗、早期诊断、定期随访、维持视力和保护视功能为主。早期诊断后可考虑预防性冷冻治疗或激光治疗，可显著降低视网膜脱离的风险[11-12]。Stickler综合征的表型涉及多系统和复杂的表型，大多数非典型Stickler综合征患者临床上难以诊断，因此基因检测可作为Stickler综合征诊断和鉴别诊断的重要参考。如果在家庭中发现疾病，应定期对家庭成员进行随访。
