引用本文： 张婧, 王廉, 姜利斌, 郭思彤, 赵蕊. 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体阳性视神经炎糖皮质激素冲击治疗后视力预后的影响因素分析. 中华眼底病杂志, 2022, 38(12): 981-987. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20221107-00584 复制
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髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）是一种表达于少突胶质细胞膜和髓鞘表面的新型免疫球蛋白（Ig），因其具有较强的免疫源性，成为免疫细胞和抗体首先攻击的靶抗原，因而MOG抗体增高可致中枢神经的脱髓鞘性损伤[1]。中枢神经系统MOG抗体相关疾病（MOG-AD）是一类与视神经脊髓炎谱系不同的炎性脱髓鞘疾病[2]，可表现为视神经炎（ON）以及脑膜脑炎、脑干脑炎和脊髓炎等。MOG抗体相关性ON（MOG-ON）是MOG-AD中成年患者最常见的临床表型[3-4]。临床表现为发病急、视力损害重，可呈单相病程或复发性病程；多数患者对糖皮质激素（以下简称为激素）治疗敏感，若在发病早期及时给予治疗，最终视力预后较好[5]。但在临床中仍有部分患者经规范激素冲击治疗后视力改善程度仍欠佳；而部分患者发现时已经呈现视神经萎缩改变[6-7]。目前影响MOG-ON视力预后的相关因素以及激素干预时间窗的研究尚少。本研究回顾性分析了一组MOG-ON患者的临床和影像学资料，分析影响视力预后的相关因素，初步探讨MOG-ON患者的发病时间与视力恢复的关系，预测激素治疗的最佳干预时间窗。现将结果报道如下。
1 对象和方法
临床观察性研究。本研究经首都医科大学附属北京同仁医院伦理委员会审批（批准号：TRECKY 2020-045）；遵循《赫尔辛基宣言》原则，患者及监护人均获知情并签署书面知情同意书。
2019年3月至2022年1月于首都医科大学附属北京同仁医院眼科及其医联体北京市普仁医院眼科检查确诊的脱髓鞘ON患者176例中血清MOG-IgG阳性的MOG-ON患者32例47只眼（18.4%，32/176）纳入本研究。纳入标准：（1）MOG-ON诊断符合2018年国际《MOG脑脊髓炎诊断和抗体检测专家共识》[8]及2020年《抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体相关疾病诊断和治疗中国专家共识》[9]；（2）血清MOG-IgG阳性。排除标准：（1）其余视网膜疾病及感染性、缺血性、浸润性、压迫性、外伤性、中毒性、营养代谢性、遗传性等引起的视神经病变和非器质性视力下降；（2）就诊时视神经已萎缩且发病时间不详者。
患眼均行最佳矫正视力（BCVA）、裂隙灯显微镜、眼底彩色照相、光相干断层扫描（OCT）、视野检查以及眼眶及头颅核磁共振成像（MRI）检查。实验室检查包括红细胞沉降率（ESR）、免疫全项、甲状腺功能8项[促甲状腺激素（TSH）、甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体、甲状腺素（T4）等]、抗核抗体谱（ANA）、抗可溶性抗原（ENA）、抗中性粒细胞胞浆抗体等。10例双眼视盘水肿或视神经萎缩患者行腰椎穿刺脑脊液检查或线粒体DNA筛查以排除其他视神经疾病可能。BCVA检查采用Snellen对数视力表进行，统计分析时转换为最小分辨角对数（logMAR）视力。血清MOG抗体检测采用基于细胞检测技术（CBA）的间接免疫荧光法。
详细询问并记录患者完整病史，包括诱因、既往病史、发病时间、是否伴有眼球转动痛、是否使用激素治疗及复发情况等。32例47只眼中，影像资料完整者22例38只眼。
所有患者排除激素禁忌后，均行静脉激素冲击（IVMP）治疗3～5 d，成人根据体重及全身情况，甲泼尼龙琥珀酸钠1.0 g/d或0.5 g/d；未成年人按10～20 mg/（kg·d），最大剂量不超过1 g/d[10]。其后改为口服醋酸泼尼松1 mg/（kg·d）或相应剂量甲泼尼龙并序贯减量；后期小剂量长期维持近6个月左右停药。复发患者加用口服免疫抑制剂治疗。患者发病至激素干预的时间（干预时机）为（13±11）（3～60）d，中位数7 d。根据干预时机将患者分为＜7 d组、7～14 d组、＞14 d组，分别为16、13、11只眼。
IVMP治疗后随访7～36个月，中位数28个月。治疗后1周，1、3、6个月，1、2、3年采用治疗前相同设备和方法行相关检查。双眼同时发病定义为双眼发病间隔时间＜2周。平均年复发率=复发次数/随访时间。观察IVMP治疗后患眼视力变化以及影响视力预后的相关因素。
采用SPSS23.0软件行统计分析。计量资料以均数±标准差（
）表示。视力预后影响因素分析采用logistic回归及线性回归分析；不同时间点平均视力比较和三组发病时间视力预后比较，确认三组均为正态分布（P＞0.2）和符合方差齐性检验，选择方差分析。以激素治疗后1个月BCVA达到1.0为最佳恢复标准，根据受试者工作特征（ROC）曲线确定干预时机的临界值，临界值的确定以约登指数（灵敏度+特异性－1）最大为标准，并通过ROC曲线下面积（AUC）评价干预时机的预测价值，寻找干预的最佳时间点，并确定其灵敏度和特异性。AUC＜0.7为预测价值较低；＞0.7为预测价值较好。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
32例患者中，男性、女性各为16例。年龄（25±16）岁，中位年龄26岁。其中，年龄5～17岁者10例（31.3%，10/32）；18～69岁者22例（68.8%，22/32），其中年龄＞40岁者7例（21.9%，7/32）。发病时间5～60 d。有明确发病诱因20例（62.5%，20/32），其中感冒发热、有疫苗接种史、劳累压力大分别为8、5、7例。合并全身疾病8例（25.0%，8/32）。其中，脑炎、癫痫病史3例；贫血2例；糖尿病、痛风、冠心病3例。血清免疫指标异常18例（56.3%，18/32）。其中，ESR升高10例；甲状腺功能异常6例，分别为TSH降低、甲状腺相关抗体升高及游离T4升高；抗ANA及ENA异常9例，主要为ANA、ENA、抗干燥综合征A抗体（SSA）、抗干燥综合征B抗体（SSB）、抗平滑肌抗体（ASMA）及干燥综合征抗原（Ro52）、抗中性粒细胞胞浆抗体等。
患者均以单眼或双眼视力下降为首发症状。单眼、双眼发病分别为17（53.1%，17/32）、15（46.9%，15/32）例。视盘水肿（图1A）36只眼（76.6%，36/47）；伴眼球转动痛37只眼（78.7%, 37/47）。患眼logMAR BCVA 1.69±0.13。BCVA＜0.1者33只眼（70.2%，33/47），其中数指及以下24只眼（51.1%，24/47）。
图1
MOG-ON患者彩色眼底、眼眶MRI像。1A示左眼彩色眼底像，视盘明显水肿隆起（红箭）；1B示眼眶MRI水平位T2加权像，双侧视神经呈纡曲、节段性增粗的长T2WI信号（红箭）；1C示眼眶MRI冠状位T2加权像，单眼发病，可见左侧视神经较右侧增粗（红箭）；1D示眼眶MRI水平位增强像，双侧视神经增粗伴鞘膜明显强化（红箭）。MOG-ON：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关视神经炎；MRI：核磁共振成像
眼眶MRI检查结果显示，视神经眶内段呈纡曲、节段性增粗的长T2WI信号27只眼（71.1%，27/38），STIR序列相应部位呈强信号；伴视神经及鞘膜强化24只眼（63.2%，24/38）（图1B～1D）。
随访期间，复发ON 10例14只眼（31.3%，10/32；29.8%，14/47）；平均年复发率0.77次/例。复发的14只眼中，轻度视盘水肿5只眼，末次随访时均呈不同程度视神经萎缩。
IVMP治疗后1周BCVA恢复最快，1～3个月持续改善，3个月后趋于稳定（表1）。治疗后1周，1、3个月，BCVA≥0.6者分别为21（44.7%，21/47）、32（68.1%，32/47）、41（87.2%，41/47）只眼；其中BCVA 1.0者分别为10（21.3%，10/47）、19（40.4%，19/47）、30（63.8%，30/47）只眼；6个月后，患眼平均BCVA恢复至0.8（logAMR BCVA 0.10±0.06）。治疗后不同时间点ΔlogMAR BCVA比较：基线与治疗后1周、治疗后1周与治疗后1个月、治疗后1个月与治疗后3个月ΔlogMAR BCVA分别为1.18、0.29、0.10，差异均有统计学意义（P＜0.001）；治疗后3个月与治疗后6个月ΔlogMAR BCVA为0.03，差异无统计学意义（χ2=17.546，P=0.256）。
表1
MOG-ON患者治疗前及治疗后不同时间点logMAR BCVA
以IVMP治疗后1个月BCVA恢复至1.0为因变量，以年龄、性别、眼球转动痛、视盘水肿、单眼或双眼发病、视神经T2WI强信号、视神经及鞘膜强化、ESR升高、甲状腺功能异常、ANA/ENA抗体升高及干预时机为自变量进行logistics回归分析。结果显示，首次发病者干预时机与视力预后明显相关（P＜0.05），MOG-ON发病7 d内进行激素干预者其视力预后达到1.0的可能性是干预时机≥7 d者的12.2倍；其余因素对视力预后无明显影响（P＞0.05）（表2）。复发患者上述变量均对视力预后无明显影响（P＞0.05）（表3）。
表2
MOG-ON首次发病者视力预后影响因素logistic回归分析结果
表3
MOG-ON复发患者视力预后影响因素logistic回归分析结果
线性回归分析发现，首次发病者视力变化（Y）（治疗后6个月ΔlogMAR BCVA）与发病时间（X）呈负线性关系，
1.619－0.028X，F=9.608，P=0.008，r=－0.48（95%CI －0.17～－0.71），R2=0.233（图2）。即干预时机越晚，视力改善越小；发病时间越短，干预后视力恢复越好。
图2
首次发病MOG-ON患者视力预后与干预时机的相关性分析散点图。MOG-ON：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关视神经炎；logMAR BCVA：最小分辨角对数最佳矫正视力
IVMP治疗后6个月，干预时机＜7 d组、7～14 d组、＞14 d组患眼logMAR BCVA分别为0.03、0.10、0.28；三组患眼ΔlogMAR BCVA比较，差异有统计学意义（F=5.221，P=0.012）（图3）。组间两两比较：＜7 d组与7～14 d组，差异无统计学意义（P＞0.05）；＞14 d组与＜7 d组、7～4 d组，差异均有统计学意义（P=0.017、0.037）。
图3
不同干预时机MOG-ON患者IVMP治疗后6个月ΔlogMAR BCVA比较（n=16、13、11）。MOG-ON：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关视神经炎；IVMP：静脉糖皮质激素冲击；logMAR BCVA：最小分辨角对数最佳矫正视力
ROC曲线分析结果显示，干预时机预测视力改善的AUC为0.766（95%CI 0.641～0.901，SE=0.064，P=0.001）；最佳干预时机的临界值为13.5 d，灵敏度、特异性分别为74%、78%，约登指数52.1%（图4）。
图4
干预时机预测视力改善的受试者工作特征曲线图
3 讨论
既往研究发现，MOG-AD的发病机制是由T淋巴细胞主导、体液免疫共同参与的炎症反应：当嗜神经病毒感染机体导致血脑屏障破坏时，MOG抗原漏入外周，激活CD4阳性T细胞，通过上调Th17和白细胞介素-6等多种细胞因子，对MOG特异性B细胞募集和激活，进而产生大量IgG抗体[11-12]。MOG-ON对激素治疗敏感，多数患眼视力恢复较好。本研究结果显示，IVMP治疗6个月后所有患眼平均BCVA恢复至0.8，较Chen等[12]报道激素治疗后6个月84.4%患眼视力≥0.5的结果更佳。此外，我们同时连续观察了IVMP治疗后1周以及1、3、6个月BCVA的恢复特点，发现治疗后1周恢复最快，1～3个月持续改善，3个月后趋于稳定；相关性分析结果显示，年龄、性别与视力预后无关。本组62.5%（20/32）的患者存在发病诱因，56.3%（18/32）的患者免疫学指标存在异常，包括ESR升高、甲状腺功能及抗体异常、抗核抗体、抗SSA、SSB、ASMA、抗Ro52抗体升高等。通过对发病前有无明确诱因，以及免疫学检查结果是否存在异常，对患者视力预后影响进行分析，未发现两者是MOG-ON患者视力预后的影响因素。本组MOG-ON患者存在部分特征性表现，包括46.9%（15/32）的患者为双眼发病，78.7%（37/47）的患眼伴有眼球转动痛，76.6%（36/47）的患眼有视盘水肿；71.1%（27/38）的患眼眼眶MRI可见视神经眶内段增粗呈长T2WI信号，63.2%（24/38）的患眼伴视神经及鞘膜不均匀强化等。这些临床特征均与既往研究结果相似[13-16]。Yang等[17]对254例大样本患者进行分析，认为MOG-ON视力预后与发病年龄、发病最差视力及复发次数等因素有关。Akaishi等[7]对一组MOG-AD患者进行了5年的随访，发现双眼发病、视神经的长节段病变累及视交叉部位是视力预后差的原因之一。本研究未细分视神经不同累及部位的影响因素，今后尚需进一步完善该影像学特征的分析。
本研究多因素分析结果显示，首次发病者干预时机是影响MOG-ON患者视力预后的重要因素。IVMP治疗后，干预时机＞14 d组患眼最终视力改善程度较＜7 d组、7～14 d组更差，且干预时机与患者视力改善呈负线性相关，即干预时机越短，视力改善越好，反之发病时间越长视力改善程度越小。但R2=0.233，提示在影响视力预后的因素中，激素干预时机仅占23%。因此，视力改善不佳的患者可能还存在其他影响视力预后的因素，如隐性多次复发或合并其他未知的免疫性抗体等[7, 17-18]，这尚需进一步研究。
目前关于发病时间与视力预后的相关性研究尚少。周欢粉和魏世辉[19]研究发现，MOG诱导的小鼠特发性ON动物模型其视网膜功能下降发生于建模后7 d，14 d时可检测到严重神经节细胞凋亡。严钰洁等[20]观察了一组ON患者的OCT图像特征，发病3周内黄斑神经节细胞复合体仅有正常或轻度水肿，3周后开始出现薄变，并由此提出发病3周前IVMP治疗可减轻神经节细胞的炎性损伤。Stiebel-Kalish等[21]观察了36例患者的视力恢复情况，包括27例水通道蛋白4（AQP-4）抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病患者和9例MOG-ON患者，ROC曲线分析结果显示，以IVMP治疗后3个月视力1.0为最佳恢复标准，确定启动IVMP治疗的最佳时间为≤4 d，即发病4 d内进行IVMP治疗视力恢复最佳，超过7 d视力即出现不可逆损害，强调早期治疗对患者远期视功能恢复的重要性。本研究以IVMP治疗后1个月视力恢复至1.0为最佳标准，发现最佳干预时机的临界值为13.5 d，即MOG-ON患者最好在发病2周内进行IVMP治疗，如超过2周的干预时间窗，患者远期视力的恢复将受到影响。该结果与Stiebel-Kalish等[21]研究结果不一致原因在于，本研究纳入分析的患者为MOG-ON，此类型ON对激素治疗敏感，多数患者视力预后较好，治疗时间窗口期可能相对较长；而Stiebel-Kalish等[21]纳入分析的患者包括AQP4抗体阳性者，该类型ON激素治疗效果欠佳，故有效治疗时间窗口期较短。但两项研究均以视力恢复至1.0为最佳标准预测时间窗，若以治疗后1个月视网膜神经节细胞不出现损伤为最佳标准，治疗时间窗可能还会提前，这尚需进一步研究证实。
本研究干预时机为视力下降至激素冲击的时间。Chen等[22]多中心回顾性病例队列研究纳入107例MOG-AD（ON发作140次）的患者，发现ON发病前89%的患者前趋期出现眼球转动痛，平均发病4 d视力下降即达最差，作者由此建议重视眼球转动痛症状，疼痛提示炎症已经开始发病，并宜在48～72 h内开始IVMP，可更好地保护现存视功能，并对后期的视力尽快恢复有益。
本研究存在的局限性：（1）小样本单中心研究；（2）以IVMP治疗后中心视力作为疗效评价指标，缺乏视野、OCT、对比敏感度等其他视功能评定指标，可能对研究结果带来偏倚；（3）对于复发性MOG-ON患者IVMP治疗预后影响因素尚需进一步分析。
髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）是一种表达于少突胶质细胞膜和髓鞘表面的新型免疫球蛋白（Ig），因其具有较强的免疫源性，成为免疫细胞和抗体首先攻击的靶抗原，因而MOG抗体增高可致中枢神经的脱髓鞘性损伤[1]。中枢神经系统MOG抗体相关疾病（MOG-AD）是一类与视神经脊髓炎谱系不同的炎性脱髓鞘疾病[2]，可表现为视神经炎（ON）以及脑膜脑炎、脑干脑炎和脊髓炎等。MOG抗体相关性ON（MOG-ON）是MOG-AD中成年患者最常见的临床表型[3-4]。临床表现为发病急、视力损害重，可呈单相病程或复发性病程；多数患者对糖皮质激素（以下简称为激素）治疗敏感，若在发病早期及时给予治疗，最终视力预后较好[5]。但在临床中仍有部分患者经规范激素冲击治疗后视力改善程度仍欠佳；而部分患者发现时已经呈现视神经萎缩改变[6-7]。目前影响MOG-ON视力预后的相关因素以及激素干预时间窗的研究尚少。本研究回顾性分析了一组MOG-ON患者的临床和影像学资料，分析影响视力预后的相关因素，初步探讨MOG-ON患者的发病时间与视力恢复的关系，预测激素治疗的最佳干预时间窗。现将结果报道如下。
1 对象和方法
临床观察性研究。本研究经首都医科大学附属北京同仁医院伦理委员会审批（批准号：TRECKY 2020-045）；遵循《赫尔辛基宣言》原则，患者及监护人均获知情并签署书面知情同意书。
2019年3月至2022年1月于首都医科大学附属北京同仁医院眼科及其医联体北京市普仁医院眼科检查确诊的脱髓鞘ON患者176例中血清MOG-IgG阳性的MOG-ON患者32例47只眼（18.4%，32/176）纳入本研究。纳入标准：（1）MOG-ON诊断符合2018年国际《MOG脑脊髓炎诊断和抗体检测专家共识》[8]及2020年《抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体相关疾病诊断和治疗中国专家共识》[9]；（2）血清MOG-IgG阳性。排除标准：（1）其余视网膜疾病及感染性、缺血性、浸润性、压迫性、外伤性、中毒性、营养代谢性、遗传性等引起的视神经病变和非器质性视力下降；（2）就诊时视神经已萎缩且发病时间不详者。
患眼均行最佳矫正视力（BCVA）、裂隙灯显微镜、眼底彩色照相、光相干断层扫描（OCT）、视野检查以及眼眶及头颅核磁共振成像（MRI）检查。实验室检查包括红细胞沉降率（ESR）、免疫全项、甲状腺功能8项[促甲状腺激素（TSH）、甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体、甲状腺素（T4）等]、抗核抗体谱（ANA）、抗可溶性抗原（ENA）、抗中性粒细胞胞浆抗体等。10例双眼视盘水肿或视神经萎缩患者行腰椎穿刺脑脊液检查或线粒体DNA筛查以排除其他视神经疾病可能。BCVA检查采用Snellen对数视力表进行，统计分析时转换为最小分辨角对数（logMAR）视力。血清MOG抗体检测采用基于细胞检测技术（CBA）的间接免疫荧光法。
详细询问并记录患者完整病史，包括诱因、既往病史、发病时间、是否伴有眼球转动痛、是否使用激素治疗及复发情况等。32例47只眼中，影像资料完整者22例38只眼。
所有患者排除激素禁忌后，均行静脉激素冲击（IVMP）治疗3～5 d，成人根据体重及全身情况，甲泼尼龙琥珀酸钠1.0 g/d或0.5 g/d；未成年人按10～20 mg/（kg·d），最大剂量不超过1 g/d[10]。其后改为口服醋酸泼尼松1 mg/（kg·d）或相应剂量甲泼尼龙并序贯减量；后期小剂量长期维持近6个月左右停药。复发患者加用口服免疫抑制剂治疗。患者发病至激素干预的时间（干预时机）为（13±11）（3～60）d，中位数7 d。根据干预时机将患者分为＜7 d组、7～14 d组、＞14 d组，分别为16、13、11只眼。
IVMP治疗后随访7～36个月，中位数28个月。治疗后1周，1、3、6个月，1、2、3年采用治疗前相同设备和方法行相关检查。双眼同时发病定义为双眼发病间隔时间＜2周。平均年复发率=复发次数/随访时间。观察IVMP治疗后患眼视力变化以及影响视力预后的相关因素。
采用SPSS23.0软件行统计分析。计量资料以均数±标准差（）表示。视力预后影响因素分析采用logistic回归及线性回归分析；不同时间点平均视力比较和三组发病时间视力预后比较，确认三组均为正态分布（P＞0.2）和符合方差齐性检验，选择方差分析。以激素治疗后1个月BCVA达到1.0为最佳恢复标准，根据受试者工作特征（ROC）曲线确定干预时机的临界值，临界值的确定以约登指数（灵敏度+特异性－1）最大为标准，并通过ROC曲线下面积（AUC）评价干预时机的预测价值，寻找干预的最佳时间点，并确定其灵敏度和特异性。AUC＜0.7为预测价值较低；＞0.7为预测价值较好。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
32例患者中，男性、女性各为16例。年龄（25±16）岁，中位年龄26岁。其中，年龄5～17岁者10例（31.3%，10/32）；18～69岁者22例（68.8%，22/32），其中年龄＞40岁者7例（21.9%，7/32）。发病时间5～60 d。有明确发病诱因20例（62.5%，20/32），其中感冒发热、有疫苗接种史、劳累压力大分别为8、5、7例。合并全身疾病8例（25.0%，8/32）。其中，脑炎、癫痫病史3例；贫血2例；糖尿病、痛风、冠心病3例。血清免疫指标异常18例（56.3%，18/32）。其中，ESR升高10例；甲状腺功能异常6例，分别为TSH降低、甲状腺相关抗体升高及游离T4升高；抗ANA及ENA异常9例，主要为ANA、ENA、抗干燥综合征A抗体（SSA）、抗干燥综合征B抗体（SSB）、抗平滑肌抗体（ASMA）及干燥综合征抗原（Ro52）、抗中性粒细胞胞浆抗体等。
患者均以单眼或双眼视力下降为首发症状。单眼、双眼发病分别为17（53.1%，17/32）、15（46.9%，15/32）例。视盘水肿（图1A）36只眼（76.6%，36/47）；伴眼球转动痛37只眼（78.7%, 37/47）。患眼logMAR BCVA 1.69±0.13。BCVA＜0.1者33只眼（70.2%，33/47），其中数指及以下24只眼（51.1%，24/47）。
图1
MOG-ON患者彩色眼底、眼眶MRI像。1A示左眼彩色眼底像，视盘明显水肿隆起（红箭）；1B示眼眶MRI水平位T2加权像，双侧视神经呈纡曲、节段性增粗的长T2WI信号（红箭）；1C示眼眶MRI冠状位T2加权像，单眼发病，可见左侧视神经较右侧增粗（红箭）；1D示眼眶MRI水平位增强像，双侧视神经增粗伴鞘膜明显强化（红箭）。MOG-ON：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关视神经炎；MRI：核磁共振成像
眼眶MRI检查结果显示，视神经眶内段呈纡曲、节段性增粗的长T2WI信号27只眼（71.1%，27/38），STIR序列相应部位呈强信号；伴视神经及鞘膜强化24只眼（63.2%，24/38）（图1B～1D）。
随访期间，复发ON 10例14只眼（31.3%，10/32；29.8%，14/47）；平均年复发率0.77次/例。复发的14只眼中，轻度视盘水肿5只眼，末次随访时均呈不同程度视神经萎缩。
IVMP治疗后1周BCVA恢复最快，1～3个月持续改善，3个月后趋于稳定（表1）。治疗后1周，1、3个月，BCVA≥0.6者分别为21（44.7%，21/47）、32（68.1%，32/47）、41（87.2%，41/47）只眼；其中BCVA 1.0者分别为10（21.3%，10/47）、19（40.4%，19/47）、30（63.8%，30/47）只眼；6个月后，患眼平均BCVA恢复至0.8（logAMR BCVA 0.10±0.06）。治疗后不同时间点ΔlogMAR BCVA比较：基线与治疗后1周、治疗后1周与治疗后1个月、治疗后1个月与治疗后3个月ΔlogMAR BCVA分别为1.18、0.29、0.10，差异均有统计学意义（P＜0.001）；治疗后3个月与治疗后6个月ΔlogMAR BCVA为0.03，差异无统计学意义（χ2=17.546，P=0.256）。
表1
MOG-ON患者治疗前及治疗后不同时间点logMAR BCVA
以IVMP治疗后1个月BCVA恢复至1.0为因变量，以年龄、性别、眼球转动痛、视盘水肿、单眼或双眼发病、视神经T2WI强信号、视神经及鞘膜强化、ESR升高、甲状腺功能异常、ANA/ENA抗体升高及干预时机为自变量进行logistics回归分析。结果显示，首次发病者干预时机与视力预后明显相关（P＜0.05），MOG-ON发病7 d内进行激素干预者其视力预后达到1.0的可能性是干预时机≥7 d者的12.2倍；其余因素对视力预后无明显影响（P＞0.05）（表2）。复发患者上述变量均对视力预后无明显影响（P＞0.05）（表3）。
表2
MOG-ON首次发病者视力预后影响因素logistic回归分析结果
表3
MOG-ON复发患者视力预后影响因素logistic回归分析结果
线性回归分析发现，首次发病者视力变化（Y）（治疗后6个月ΔlogMAR BCVA）与发病时间（X）呈负线性关系，1.619－0.028X，F=9.608，P=0.008，r=－0.48（95%CI －0.17～－0.71），R2=0.233（图2）。即干预时机越晚，视力改善越小；发病时间越短，干预后视力恢复越好。
图2
首次发病MOG-ON患者视力预后与干预时机的相关性分析散点图。MOG-ON：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关视神经炎；logMAR BCVA：最小分辨角对数最佳矫正视力
IVMP治疗后6个月，干预时机＜7 d组、7～14 d组、＞14 d组患眼logMAR BCVA分别为0.03、0.10、0.28；三组患眼ΔlogMAR BCVA比较，差异有统计学意义（F=5.221，P=0.012）（图3）。组间两两比较：＜7 d组与7～14 d组，差异无统计学意义（P＞0.05）；＞14 d组与＜7 d组、7～4 d组，差异均有统计学意义（P=0.017、0.037）。
图3
不同干预时机MOG-ON患者IVMP治疗后6个月ΔlogMAR BCVA比较（n=16、13、11）。MOG-ON：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关视神经炎；IVMP：静脉糖皮质激素冲击；logMAR BCVA：最小分辨角对数最佳矫正视力
ROC曲线分析结果显示，干预时机预测视力改善的AUC为0.766（95%CI 0.641～0.901，SE=0.064，P=0.001）；最佳干预时机的临界值为13.5 d，灵敏度、特异性分别为74%、78%，约登指数52.1%（图4）。
图4
干预时机预测视力改善的受试者工作特征曲线图
3 讨论
既往研究发现，MOG-AD的发病机制是由T淋巴细胞主导、体液免疫共同参与的炎症反应：当嗜神经病毒感染机体导致血脑屏障破坏时，MOG抗原漏入外周，激活CD4阳性T细胞，通过上调Th17和白细胞介素-6等多种细胞因子，对MOG特异性B细胞募集和激活，进而产生大量IgG抗体[11-12]。MOG-ON对激素治疗敏感，多数患眼视力恢复较好。本研究结果显示，IVMP治疗6个月后所有患眼平均BCVA恢复至0.8，较Chen等[12]报道激素治疗后6个月84.4%患眼视力≥0.5的结果更佳。此外，我们同时连续观察了IVMP治疗后1周以及1、3、6个月BCVA的恢复特点，发现治疗后1周恢复最快，1～3个月持续改善，3个月后趋于稳定；相关性分析结果显示，年龄、性别与视力预后无关。本组62.5%（20/32）的患者存在发病诱因，56.3%（18/32）的患者免疫学指标存在异常，包括ESR升高、甲状腺功能及抗体异常、抗核抗体、抗SSA、SSB、ASMA、抗Ro52抗体升高等。通过对发病前有无明确诱因，以及免疫学检查结果是否存在异常，对患者视力预后影响进行分析，未发现两者是MOG-ON患者视力预后的影响因素。本组MOG-ON患者存在部分特征性表现，包括46.9%（15/32）的患者为双眼发病，78.7%（37/47）的患眼伴有眼球转动痛，76.6%（36/47）的患眼有视盘水肿；71.1%（27/38）的患眼眼眶MRI可见视神经眶内段增粗呈长T2WI信号，63.2%（24/38）的患眼伴视神经及鞘膜不均匀强化等。这些临床特征均与既往研究结果相似[13-16]。Yang等[17]对254例大样本患者进行分析，认为MOG-ON视力预后与发病年龄、发病最差视力及复发次数等因素有关。Akaishi等[7]对一组MOG-AD患者进行了5年的随访，发现双眼发病、视神经的长节段病变累及视交叉部位是视力预后差的原因之一。本研究未细分视神经不同累及部位的影响因素，今后尚需进一步完善该影像学特征的分析。
本研究多因素分析结果显示，首次发病者干预时机是影响MOG-ON患者视力预后的重要因素。IVMP治疗后，干预时机＞14 d组患眼最终视力改善程度较＜7 d组、7～14 d组更差，且干预时机与患者视力改善呈负线性相关，即干预时机越短，视力改善越好，反之发病时间越长视力改善程度越小。但R2=0.233，提示在影响视力预后的因素中，激素干预时机仅占23%。因此，视力改善不佳的患者可能还存在其他影响视力预后的因素，如隐性多次复发或合并其他未知的免疫性抗体等[7, 17-18]，这尚需进一步研究。
目前关于发病时间与视力预后的相关性研究尚少。周欢粉和魏世辉[19]研究发现，MOG诱导的小鼠特发性ON动物模型其视网膜功能下降发生于建模后7 d，14 d时可检测到严重神经节细胞凋亡。严钰洁等[20]观察了一组ON患者的OCT图像特征，发病3周内黄斑神经节细胞复合体仅有正常或轻度水肿，3周后开始出现薄变，并由此提出发病3周前IVMP治疗可减轻神经节细胞的炎性损伤。Stiebel-Kalish等[21]观察了36例患者的视力恢复情况，包括27例水通道蛋白4（AQP-4）抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病患者和9例MOG-ON患者，ROC曲线分析结果显示，以IVMP治疗后3个月视力1.0为最佳恢复标准，确定启动IVMP治疗的最佳时间为≤4 d，即发病4 d内进行IVMP治疗视力恢复最佳，超过7 d视力即出现不可逆损害，强调早期治疗对患者远期视功能恢复的重要性。本研究以IVMP治疗后1个月视力恢复至1.0为最佳标准，发现最佳干预时机的临界值为13.5 d，即MOG-ON患者最好在发病2周内进行IVMP治疗，如超过2周的干预时间窗，患者远期视力的恢复将受到影响。该结果与Stiebel-Kalish等[21]研究结果不一致原因在于，本研究纳入分析的患者为MOG-ON，此类型ON对激素治疗敏感，多数患者视力预后较好，治疗时间窗口期可能相对较长；而Stiebel-Kalish等[21]纳入分析的患者包括AQP4抗体阳性者，该类型ON激素治疗效果欠佳，故有效治疗时间窗口期较短。但两项研究均以视力恢复至1.0为最佳标准预测时间窗，若以治疗后1个月视网膜神经节细胞不出现损伤为最佳标准，治疗时间窗可能还会提前，这尚需进一步研究证实。
本研究干预时机为视力下降至激素冲击的时间。Chen等[22]多中心回顾性病例队列研究纳入107例MOG-AD（ON发作140次）的患者，发现ON发病前89%的患者前趋期出现眼球转动痛，平均发病4 d视力下降即达最差，作者由此建议重视眼球转动痛症状，疼痛提示炎症已经开始发病，并宜在48～72 h内开始IVMP，可更好地保护现存视功能，并对后期的视力尽快恢复有益。
本研究存在的局限性：（1）小样本单中心研究；（2）以IVMP治疗后中心视力作为疗效评价指标，缺乏视野、OCT、对比敏感度等其他视功能评定指标，可能对研究结果带来偏倚；（3）对于复发性MOG-ON患者IVMP治疗预后影响因素尚需进一步分析。
