患者女，43岁。因双眼视力下降1周，于2021年6月1日到复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科就诊。患者2020年9月10日因降结肠癌，在外院行手术治疗。2021年4月15日因癌症腹部转移，接受，静脉注射奥沙利铂200 mg、帕洛诺司琼250 mg联合替雷利珠单抗200 mg化学药物治疗（以下简称为化疗）。2021年5月18日接受第2次化疗，1周后双眼视物模糊，不伴眼红眼痛，不伴头痛、耳鸣。患者自幼视力差，诊断为“双眼先天性白内障”，未经治疗。否认外伤史，否认高血压、糖尿病及其他全身病史。眼科检查：右眼、左眼视力手动，矫正不能提高。右眼、左眼眼压分别为13.6、14.2 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。裂隙灯显微镜检查，双眼晶体大量点片状混浊（图1A，1B）。间接检眼镜检查，双眼后极视网膜水肿，视盘水肿，边界欠清（图1C，1D）。B型超声检查，双眼视网膜水肿，脉络膜弥漫水肿增厚（图1E，1F）。光相干断层扫描（OCT）检查，双眼脉络膜水肿增厚、脉络膜褶皱、视网膜层间积液伴渗出性视网膜脱离（图1G，1H）。诊断：类原田病、免疫检查点抑制剂相关葡萄膜炎、先天性白内障、降结肠癌伴腹部转移。给予甲强龙500 mg静脉冲击治疗，1次/d，共3 d；改为口服醋酸泼尼松50 mg/d治疗，1周后减量至45 mg/d；同时给予保胃、补钙、补钾等治疗。开始治疗后第3周复查，OCT检查，双眼渗出性视网膜脱离及视网膜层间积液进一步加重（图2A，2B）。口服醋酸泼尼松，同时给予双眼玻璃体腔植入地塞米松缓释剂。植入后1个月复查，OCT检查，双眼脉络膜水肿及渗出性视网膜脱离显著减轻（图3A，3B），右眼、左眼眼压分别为34、35 mm Hg。给予布林佐胺噻吗洛尔滴眼液、酒石酸溴莫尼定滴眼液点眼降眼压1周，复查右眼、左眼眼压分别为18.0、18.5 mm Hg。双眼“晚霞样”眼底改变（图3C，3D）。治疗半年后复查，OCT检查，脉络膜萎缩变薄，视网膜外层结构紊乱（图3E，3F）。治疗1年后复查，OCT检查，视网膜外层结构逐步清晰，椭圆体带可见，嵌合体带缺失，视网膜色素上皮增生（图3G，3H）。治疗后1年半复诊，患者眼压稳定，右眼、左眼矫正视力均为0.2。

图1 替雷利珠单抗相关葡萄膜炎患者首诊时双眼眼部检查像　1A、1B分别示右眼、左眼裂隙灯弥散光图像，晶状体大量点片状混浊。1C、1D分别示右眼、左眼彩色眼底像，双眼后极部视网膜水肿，视盘水肿，边界欠清。1E、1F分别示右眼、左眼B型超声像，双眼视网膜水肿，脉络膜弥漫水肿增厚。1G、1H分别示右眼、左眼光相干断层扫描像，左图为扫描方向和部位，右图为检查结果。双眼脉络膜水肿增厚、脉络膜褶皱、视网膜层间积液伴渗出性视网膜脱离

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图2 替雷利珠单抗相关葡萄膜炎患者经甲强龙静脉冲击治疗后双眼光相干断层扫描像　2A、2B分别示右眼、左眼，左图为扫描方向和部位，右图为检查结果。双眼渗出性视网膜脱离及视网膜层间积液加重

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图3 替雷利珠单抗相关葡萄膜炎患者植入地塞米松缓释剂治疗后双眼眼部检查像　3A、3B分别示1个月后右眼、左眼光相干断层扫描（OCT）像，左图为扫描方向和部位，右图为检查结果。双眼脉络膜水肿及渗出性视网膜脱离显著减轻。3C、3D分别示1个月后右眼、左眼彩色眼底像，双眼“晚霞样”眼底改变。3E、3F分别示半年后右眼、左眼示OCT像，双眼脉络膜萎缩变薄，视网膜外层结构紊乱。3G、3H分别示1年后右眼、左眼OCT像，双眼视网膜外层结构逐步清晰，椭圆体带，嵌合体带缺失，视网膜色素上皮增生

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讨论 免疫检查点是重要的抗肿瘤靶点，免疫检查点抑制剂（ICI）是非常重要的新型抗肿瘤药物，广泛的应用于包括黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌等多种肿瘤，尤其是在复发或者转移的肿瘤患者。ICI包括程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、PD-1配体的单克隆抗体及细胞毒性T细胞相关蛋白4的抗体^[1-2]。

接受ICI治疗的患者中，免疫增强可能会导致自身免疫毒性，即免疫相关不良事件（IRAE）^[3]。IRAE可出现在身体的多个器官，常累及皮肤，表现为皮疹、瘙痒；累及消化系统，表现为腹泻、腹痛和腹胀等；累及肝脏，表现为严重的肝功能异常。研究报道，接受ICI治疗的患者中，约1/3会出现不同程度的IRAE，眼部IRAE可累及眼部的各个结构^[4-5]。24%～33%的患者会出现不同程度的干眼，还可表现为结膜炎、表层巩膜炎、巩膜炎、角膜炎及角膜移植后排斥反应。当眼眶受累时，可出现重症肌无力样病变、甲状腺相关性眼病样改变或者甲状腺相关性眼病恶化。还可以累及视神经以及Ⅵ和Ⅶ颅神经等^{[4, 6]}。葡萄膜炎的发生相对少见，其发生率约为1%^[7]。研究报道，37.7%的ICI相关葡萄膜炎患者表现为前葡萄膜炎，25.7%的患者表现为后葡萄膜炎，34.0%的患者表现为全葡萄膜炎^[7]。研究报道，以类原田病葡萄膜炎为主要临床表现的患者也屡见报道^[7-9]。类原田病的IRAE高发于接受ICI治疗的黑色素瘤患者，以纳武单抗以及纳武单抗联合伊匹单抗治疗的患者发生率最高，这可能与黑色素瘤同脉络膜黑色素细胞抗原有同源性相关^{[4, 10]}。本例患者因手术后降结肠癌腹部转移，给予替雷利珠单抗治疗1周后双眼出现急性期Vogt-Koyanagi-Harada Syndrome（VKH）眼底改变，脉络膜水肿，视盘水肿，局限渗出性视网膜脱离伴视网膜层间积液。大多数眼部IRAE发生在ICI用药的半年内，平均发病时间为首次治疗后的9周^{[6-7, 10]}。该患者眼部出现临床症状的时间跟ICI治疗后眼部IRAE的高峰时间相互吻合，因此首先考虑PD-1相关的类VKH葡萄膜炎，也不能除外原发VKH。此外，本例患者接受了替雷利珠单抗联合奥沙利铂及帕洛诺司琼抗肿瘤治疗。奥沙利铂为第3代铂类抗癌药，而帕洛诺司琼为选择性5-羟色胺3受体拮抗剂，用于预防化疗时所引起的急性和迟发性呕吐，目前尚无其并发葡萄膜炎的报道。经典的VKH患者，常伴有头痛、耳鸣以及毛发脱色素等临床症状^[11]；部分ICI相关的类似VKH患者也会出现类似的临床症状，尤其是经ICI治疗转移性黑色素瘤的患者，这表明黑素细胞抗原可能比其他自身抗原更具有免疫原性^[8-9]。本例患者在患病前及治疗随访的过程中，均未出现头痛、耳鸣以及脱色素等改变，可能因其罹患降结肠癌而非黑色素瘤，未来需要进一步探索不同肿瘤并发的类似VKH在临床表现的差异性。

大多数ICI相关的眼部IRAE是自限性的。类似VKH葡萄膜炎患者的IRAE对糖皮质激素（以下简称为激素）治疗非常敏感，经积极的激素治疗后，病情快速稳定，大部分类似VKH葡萄膜炎患者发病后也无需停用ICI药物。对ICI治疗过程中出现类似VKH的患者，目前尚无统一的治疗标准，但考虑到肿瘤患者全身情况的特殊性，大多数类似VKH的患者先采用局部治疗，如球结膜下或者球旁注射激素以稳定眼部炎症，症状严重者可口服醋酸泼尼松30～40 mg/d，并快速减量以稳定眼部炎症^{[6, 10, 12]}，极少数患者需要大剂量激素治疗^[13]。本例患者起病时双眼视力差，脉络膜水肿严重，因此给予甲强龙500 mg连续3 d静脉冲击治疗，然后口服醋酸泼尼松1 mg/（kg•d），但脉络膜炎症依旧活跃还有逐步加重的趋势，因此联合了双眼玻璃体腔内植入地塞米松缓释剂，患者病情逐步稳定。考虑肿瘤患者全身情况特殊，甲强龙静脉冲击的剂量相对小，且时间短，可能才导致了后续的脉络膜炎症的反弹。因此应积极与肿瘤科医生沟通，尽可能行足剂量足疗程的激素冲击治疗。

ICI的眼部免疫相关不良事件临床上并不少见，表现也多样化，通常局部激素治疗后可快速缓解，预后良好，且无需中止ICI抗肿瘤治疗。但是当表现为类似VKH时，情况则相对复杂，通常需要中止ICI治疗，而眼部治疗，目前尚无统一的标准。本例患者经甲强龙静脉冲击的初始剂量相对小，且时间短，可能导致了后续的脉络膜炎症的反弹。在激素冲击治疗中炎症反弹的类似VKH的肿瘤患者，如加大全身激素剂量，可能增加全身感染的风险。口服醋酸泼尼松梯度减量联合双眼玻璃体腔内植入地塞米松缓释剂，能成功控制双眼脉络膜炎症。因此，对于全身大剂量激素冲击治疗有风险的类似VKH的肿瘤患者，可以选择中等剂量激素联合玻璃体腔内植入地塞米松缓释剂治疗，而单纯的玻璃体腔内植入地塞米松缓释剂能否控制类似VKH患者的脉络膜炎症，还有待进一步探索。

患者女，43岁。因双眼视力下降1周，于2021年6月1日到复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科就诊。患者2020年9月10日因降结肠癌，在外院行手术治疗。2021年4月15日因癌症腹部转移，接受，静脉注射奥沙利铂200 mg、帕洛诺司琼250 mg联合替雷利珠单抗200 mg化学药物治疗（以下简称为化疗）。2021年5月18日接受第2次化疗，1周后双眼视物模糊，不伴眼红眼痛，不伴头痛、耳鸣。患者自幼视力差，诊断为“双眼先天性白内障”，未经治疗。否认外伤史，否认高血压、糖尿病及其他全身病史。眼科检查：右眼、左眼视力手动，矫正不能提高。右眼、左眼眼压分别为13.6、14.2 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。裂隙灯显微镜检查，双眼晶体大量点片状混浊（图1A，1B）。间接检眼镜检查，双眼后极视网膜水肿，视盘水肿，边界欠清（图1C，1D）。B型超声检查，双眼视网膜水肿，脉络膜弥漫水肿增厚（图1E，1F）。光相干断层扫描（OCT）检查，双眼脉络膜水肿增厚、脉络膜褶皱、视网膜层间积液伴渗出性视网膜脱离（图1G，1H）。诊断：类原田病、免疫检查点抑制剂相关葡萄膜炎、先天性白内障、降结肠癌伴腹部转移。给予甲强龙500 mg静脉冲击治疗，1次/d，共3 d；改为口服醋酸泼尼松50 mg/d治疗，1周后减量至45 mg/d；同时给予保胃、补钙、补钾等治疗。开始治疗后第3周复查，OCT检查，双眼渗出性视网膜脱离及视网膜层间积液进一步加重（图2A，2B）。口服醋酸泼尼松，同时给予双眼玻璃体腔植入地塞米松缓释剂。植入后1个月复查，OCT检查，双眼脉络膜水肿及渗出性视网膜脱离显著减轻（图3A，3B），右眼、左眼眼压分别为34、35 mm Hg。给予布林佐胺噻吗洛尔滴眼液、酒石酸溴莫尼定滴眼液点眼降眼压1周，复查右眼、左眼眼压分别为18.0、18.5 mm Hg。双眼“晚霞样”眼底改变（图3C，3D）。治疗半年后复查，OCT检查，脉络膜萎缩变薄，视网膜外层结构紊乱（图3E，3F）。治疗1年后复查，OCT检查，视网膜外层结构逐步清晰，椭圆体带可见，嵌合体带缺失，视网膜色素上皮增生（图3G，3H）。治疗后1年半复诊，患者眼压稳定，右眼、左眼矫正视力均为0.2。

图1 替雷利珠单抗相关葡萄膜炎患者首诊时双眼眼部检查像　1A、1B分别示右眼、左眼裂隙灯弥散光图像，晶状体大量点片状混浊。1C、1D分别示右眼、左眼彩色眼底像，双眼后极部视网膜水肿，视盘水肿，边界欠清。1E、1F分别示右眼、左眼B型超声像，双眼视网膜水肿，脉络膜弥漫水肿增厚。1G、1H分别示右眼、左眼光相干断层扫描像，左图为扫描方向和部位，右图为检查结果。双眼脉络膜水肿增厚、脉络膜褶皱、视网膜层间积液伴渗出性视网膜脱离

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图2 替雷利珠单抗相关葡萄膜炎患者经甲强龙静脉冲击治疗后双眼光相干断层扫描像　2A、2B分别示右眼、左眼，左图为扫描方向和部位，右图为检查结果。双眼渗出性视网膜脱离及视网膜层间积液加重

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图3 替雷利珠单抗相关葡萄膜炎患者植入地塞米松缓释剂治疗后双眼眼部检查像　3A、3B分别示1个月后右眼、左眼光相干断层扫描（OCT）像，左图为扫描方向和部位，右图为检查结果。双眼脉络膜水肿及渗出性视网膜脱离显著减轻。3C、3D分别示1个月后右眼、左眼彩色眼底像，双眼“晚霞样”眼底改变。3E、3F分别示半年后右眼、左眼示OCT像，双眼脉络膜萎缩变薄，视网膜外层结构紊乱。3G、3H分别示1年后右眼、左眼OCT像，双眼视网膜外层结构逐步清晰，椭圆体带，嵌合体带缺失，视网膜色素上皮增生

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讨论 免疫检查点是重要的抗肿瘤靶点，免疫检查点抑制剂（ICI）是非常重要的新型抗肿瘤药物，广泛的应用于包括黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌等多种肿瘤，尤其是在复发或者转移的肿瘤患者。ICI包括程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、PD-1配体的单克隆抗体及细胞毒性T细胞相关蛋白4的抗体^[1-2]。

接受ICI治疗的患者中，免疫增强可能会导致自身免疫毒性，即免疫相关不良事件（IRAE）^[3]。IRAE可出现在身体的多个器官，常累及皮肤，表现为皮疹、瘙痒；累及消化系统，表现为腹泻、腹痛和腹胀等；累及肝脏，表现为严重的肝功能异常。研究报道，接受ICI治疗的患者中，约1/3会出现不同程度的IRAE，眼部IRAE可累及眼部的各个结构^[4-5]。24%～33%的患者会出现不同程度的干眼，还可表现为结膜炎、表层巩膜炎、巩膜炎、角膜炎及角膜移植后排斥反应。当眼眶受累时，可出现重症肌无力样病变、甲状腺相关性眼病样改变或者甲状腺相关性眼病恶化。还可以累及视神经以及Ⅵ和Ⅶ颅神经等^{[4, 6]}。葡萄膜炎的发生相对少见，其发生率约为1%^[7]。研究报道，37.7%的ICI相关葡萄膜炎患者表现为前葡萄膜炎，25.7%的患者表现为后葡萄膜炎，34.0%的患者表现为全葡萄膜炎^[7]。研究报道，以类原田病葡萄膜炎为主要临床表现的患者也屡见报道^[7-9]。类原田病的IRAE高发于接受ICI治疗的黑色素瘤患者，以纳武单抗以及纳武单抗联合伊匹单抗治疗的患者发生率最高，这可能与黑色素瘤同脉络膜黑色素细胞抗原有同源性相关^{[4, 10]}。本例患者因手术后降结肠癌腹部转移，给予替雷利珠单抗治疗1周后双眼出现急性期Vogt-Koyanagi-Harada Syndrome（VKH）眼底改变，脉络膜水肿，视盘水肿，局限渗出性视网膜脱离伴视网膜层间积液。大多数眼部IRAE发生在ICI用药的半年内，平均发病时间为首次治疗后的9周^{[6-7, 10]}。该患者眼部出现临床症状的时间跟ICI治疗后眼部IRAE的高峰时间相互吻合，因此首先考虑PD-1相关的类VKH葡萄膜炎，也不能除外原发VKH。此外，本例患者接受了替雷利珠单抗联合奥沙利铂及帕洛诺司琼抗肿瘤治疗。奥沙利铂为第3代铂类抗癌药，而帕洛诺司琼为选择性5-羟色胺3受体拮抗剂，用于预防化疗时所引起的急性和迟发性呕吐，目前尚无其并发葡萄膜炎的报道。经典的VKH患者，常伴有头痛、耳鸣以及毛发脱色素等临床症状^[11]；部分ICI相关的类似VKH患者也会出现类似的临床症状，尤其是经ICI治疗转移性黑色素瘤的患者，这表明黑素细胞抗原可能比其他自身抗原更具有免疫原性^[8-9]。本例患者在患病前及治疗随访的过程中，均未出现头痛、耳鸣以及脱色素等改变，可能因其罹患降结肠癌而非黑色素瘤，未来需要进一步探索不同肿瘤并发的类似VKH在临床表现的差异性。

大多数ICI相关的眼部IRAE是自限性的。类似VKH葡萄膜炎患者的IRAE对糖皮质激素（以下简称为激素）治疗非常敏感，经积极的激素治疗后，病情快速稳定，大部分类似VKH葡萄膜炎患者发病后也无需停用ICI药物。对ICI治疗过程中出现类似VKH的患者，目前尚无统一的治疗标准，但考虑到肿瘤患者全身情况的特殊性，大多数类似VKH的患者先采用局部治疗，如球结膜下或者球旁注射激素以稳定眼部炎症，症状严重者可口服醋酸泼尼松30～40 mg/d，并快速减量以稳定眼部炎症^{[6, 10, 12]}，极少数患者需要大剂量激素治疗^[13]。本例患者起病时双眼视力差，脉络膜水肿严重，因此给予甲强龙500 mg连续3 d静脉冲击治疗，然后口服醋酸泼尼松1 mg/（kg•d），但脉络膜炎症依旧活跃还有逐步加重的趋势，因此联合了双眼玻璃体腔内植入地塞米松缓释剂，患者病情逐步稳定。考虑肿瘤患者全身情况特殊，甲强龙静脉冲击的剂量相对小，且时间短，可能才导致了后续的脉络膜炎症的反弹。因此应积极与肿瘤科医生沟通，尽可能行足剂量足疗程的激素冲击治疗。

ICI的眼部免疫相关不良事件临床上并不少见，表现也多样化，通常局部激素治疗后可快速缓解，预后良好，且无需中止ICI抗肿瘤治疗。但是当表现为类似VKH时，情况则相对复杂，通常需要中止ICI治疗，而眼部治疗，目前尚无统一的标准。本例患者经甲强龙静脉冲击的初始剂量相对小，且时间短，可能导致了后续的脉络膜炎症的反弹。在激素冲击治疗中炎症反弹的类似VKH的肿瘤患者，如加大全身激素剂量，可能增加全身感染的风险。口服醋酸泼尼松梯度减量联合双眼玻璃体腔内植入地塞米松缓释剂，能成功控制双眼脉络膜炎症。因此，对于全身大剂量激素冲击治疗有风险的类似VKH的肿瘤患者，可以选择中等剂量激素联合玻璃体腔内植入地塞米松缓释剂治疗，而单纯的玻璃体腔内植入地塞米松缓释剂能否控制类似VKH患者的脉络膜炎症，还有待进一步探索。