引用本文： 林冀鲁, 王影, 焦文鑫, 周芷伊, 龙思羽. 近20年中国缺血性视神经病变研究现状的可视化分析. 中华眼底病杂志, 2023, 39(11): 918-927. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230420-00175 复制
缺血性视神经病变（ION）根据病变部位可分为前部缺血性视神经病变（AION）和后部缺血性视神经病变（PION）[1]。前者由供应筛板前区及筛板后区的后睫状动脉循环所致，占ION患者的90%，后者由供应筛板后区至视交叉的血管循环障碍所致，两者可根据病因进一步分为动脉炎性或非动脉炎性[2]。动脉炎性AION（AAION）多数由巨细胞动脉炎（GCA）所致，是眼科急症[3]。非动脉炎性AION（NAION）为50岁以上中老年患者最常见的急性视神经病变[4]。该病以发病时急性无痛性视力下降伴视盘水肿，对侧眼“拥挤视盘”为特征，临床需与视神经炎等疾病相鉴别。目前该病的发病机制及有效治疗方式尚无系统论述，多基于临床医生的经验用药。近年，随着我国神经眼科的快速发展，国内研究人员在ION的探索不断深入以及中医药的介入，本病的基础研究及临床研究也取得了一定进步。本文采用文献计量学研究方法，基于中文、英文文献的代表性数据库，对我国近20年ION相关研究文献进行归纳整理和可视化分析，以期更直观了解我国该领域的研究现状、热点及趋势，为后续研究提供有益参考。现将结果报道如下。
1 资料和方法
1.1 文献来源及检索策略
以“缺血性视神经病变”为主题或关键词检索中国知网、万方医学网、维普网；以“ischemic optic neuropathy”为主题或关键词检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science数据库。检索时间2000年1月1日至2022年12月31日。同时对二次文献的参考文献进行再次检索以保证文献查全率。
1.2 文献筛选标准
纳入标准：文献主题或关键词为“缺血性视神经病变”的期刊或学位论文。排除标准：（1）会议摘要、期刊评论、科技成果及报纸等其他类型的文献资料；（2）重复发表、导出格式错误以及阅读后发现内容与ION无关或相关性低的文献，例如ION仅在正文中被提到，但未作为主题被探讨；（3）年份、作者、机构、关键词等信息不全的文献。此外，同时在中文杂志上的中文、英文板块发表的文章算作1篇中文文献。
1.3 数据处理
提取纳入文献的标题、作者、发表年份、关键词及摘要等信息并作如下处理：（1）研究机构名称统一，机构科室不做保留；（2）关键词涉及病名、症状、治疗方法、中药名称等分别参考《眼科学》《中医眼科学》《中药学》进行规范化处理，合并表达含义相同的关键词，如前段缺血性视神经病变、前部缺血型视神经疾病统一为“前部缺血性视神经病变”；英文文献中ION病名统一采用缩写；删除中文文献中的英文关键词；（3）删除“/”“@”等多余符号。
1.4 研究方法与数据分析
采用文献计量学方法，提取文献关键信息并进行回顾性定量分析，利用不同可视化软件绘制该领域知识图谱。中文文献以Refworks格式导出，英文文献以“全记录”的txt格式导出。（1）应用Microsoft Excel 2021统计年发文量，并对年发文量进行线性拟合回归分析，计算R2值以反映趋势线的估计值与实际数据之间的拟合程度。（2）应用VOSviewer1.6.18绘制高产作者（根据普赖斯定律M≈0.749√Nmax，发文量≥4定义为高产作者）、研究机构及关键词共现网络图。（3）应用CiteSpace6.1.R6在关键词共现基础上对中文文献关键词进行突现分析，以显示短时间内频次突然增加的关键词，更好的聚焦该领域的研究前沿；对英文文献关键词进行聚类时间线图分析，以聚类为纵轴、聚类下关键词出现的年份为横轴展现每个聚类的时间跨度和各聚类之间的联系，Q值＞0.3，S值＞0.7，表明聚类结构显著，结果可信。（4）应用Carrot2的FoamTree功能，采用K-means及Lingo聚类法，以PubMed作为数据源，自动提取该领域相关文献（＜1 000篇）进行主题词分析，宏观对比国内相关研究。
2 结果
共检索出ION相关文献1 772篇，其中中文、英文文献分别为1 615、157篇。根据文献筛选标准，最终纳入1 203篇文献进行分析，其中中文、英文文献分别为1 106、97篇；文献类型包括学术期刊、学位论文等。
2.1 年发文量及趋势
2000年至2022年ION领域年发文总量呈波动上升趋势，线性拟合回归分析Y=2.7856X－5549.5，R2=0.680 8，模型拟合度较好（图1）。前期中文、英文文献年发文量均较低。其中，中文文献2000年至2007年年发文量＜50篇；英文文献2000年至2004年、2006年年发文量均为0。中文文献发文总量及年发文量均高于英文文献，达总文献量的91.94%（1 106/1 203）。中文文献在2008年至2011年、2013年至2016年2个阶段上升较快，2016年达到发文高峰，共计93篇；英文文献量呈低态势平稳增长，2020年起发文量突破两位数，2022年达最高值16篇。
图1
缺血性视神经病变研究年发文量统计
2.2 高产作者合作网络及其团队
纳入的中文文献1 106篇中，高产作者91名，发文517篇（46.75%，517/1 106），其中发文量最高的作者为西安市第四医院王润生教授，20篇。高产作者间存在多个子网络，其中主要形成以王润生、魏世辉、钟勇、韦企平教授等为代表的核心团队，不仅发文量排名前列，同时也是其他作者相互协作的桥梁；少数高产作者缺乏稳定合作者，形成孤岛节点（图2A）。英文文献97篇中，中国作者368名，其中发文量最高的作者为台湾慈济大学Tsai Rongkung教授，10篇；部分作者与国外研究人员进行合作，共同发表英文文献（图2B）。
图2
缺血性视神经病变研究高产作者合作网络
2A示中文文献；2B示英文文献 圆点大小代表发表论文数量；连线代表合作关系
2.3 研究机构共现及发文量统计
纳入的1 106篇中文文献中，涉及799个研究机构。其中，发文量≥10篇的机构13家；发文量仅1篇的机构630家（78.85%，630/799）。排名前10位的机构发文213篇（19.26%，213/1 106）（表1）。其中，西安市第一医院眼科、中国中医科学院眼科医院分别位列第1、2位。机构间合作共现网络具有明显地域性，分别形成以陕西省和北京市为中心的2个较大子网络（图3A）。97篇英文文献中，涉及132个研究机构，其中来自中国119个，首都医科大学附属北京同仁医院眼科发文量最高（表1）。与美国斯坦福大学，德国海德堡大学等国外研究机构有所合作（图3B）。
表1
缺血性视神经病变相关研究中文、英文文献发表论文数量前10位的机构
图3
研究机构合作共现图 3A示中文文献；3B示英文文献 圆点大小代表发表论文数量；连线代表合作关系
2.4 关键词分析
高频次关键词分布情况：高频次关键词以出现频次≥5次为标准。1 106篇中文文献共计关键词1 257个，其中高频关键词121个。“前部缺血性视神经病变、非动脉炎性前部缺血性视神经病变、缺血性视神经病变”出现频次位于前3位，分别为397、317、300次。其他出现频次较高的关键词包括“复方樟柳碱、视野、视力、治疗、危险因素、中西医结合、针刺、诊断、光学相干断层扫描”等（图4A）。97篇英文文献共计关键词498个，其中高频关键词23个，“NAION、AION”出现频次位于前2位，分别为53、13次。其他出现频次较高的关键词包括“pathogenesis、optic nerve、rAION、inflammation、retinal ganglion cells、meta-analysis、optical coherence tomography angiography、factor G-CSF”等（图4B）。
图4
高频次关键词共现图 4A示中文文献；4B示英文文献
中文文献关键词突现分析：1 257个关键词中，出现突现词13个（图5）。2002年至2015年主要围绕不同亚型ION的药物疗法进行临床疗效观察，代表性药物包括复方樟柳碱、鼠神经生长因子等；2016年至2022年NAION诊断和治疗方法研究热点包括光相干断层扫描（OCT）、OCT血管成像（OCTA）、针刺。“危险因素”是持续时间最长的突现词，长达7年，代表未来研究趋势；“非动脉炎性前部缺血性视神经病变”突现值为25.87，在2018年至2022年突现可信度最高。英文文献由于文献量较少，突现分析后无突现词出现。
图5
缺血性视神经病变相关研究前13个突现词突现时间、突现强度 出现年份表示关键词第1次出现的年份；起始年份和终止年份表示关键词作为前沿的起始和终止年份。红色线条代表该关键词成为学术研究热点的具体历时阶段；蓝色线条代表该关键词未作为学术研究热点的具体经历阶段
英文文献关键词聚类时间线图分析：聚类结果显示Q值=0.713 4（＞0.3），S值=0.919 3（＞0.7），共得到11个聚类关键词（图6）。ION自2005年开始，研究热点包括：（1）NAION临床表现、危险因素的观察指标及检查方法（聚类号#0、#1、#2、#5～7）；（2）AION的基础研究（聚类号#3、#9、#10）；（3）GCA所致的AAION（聚类号#4）（表2）。
图6
英文文献关键词聚类时间线图
表2
缺血性视神经病变英文文献关键词聚类表
中国ION相关研究与国际研究热点宏观对比：利用Carrot2在线获取PubMed数据库中ION相关文献996篇。NAION、GCA以及疾病相关危险因素、治疗效果、OCT、视盘为该领域的关键研究热点。我国在该领域的关注点与国际研究趋同，但在GCA、OCTA应用的相关研究仍较少（图7）。
图7
中国缺血性视神经病变相关研究与国际研究热点宏观对比图 7A示 K-means聚类关键词；7B示 Lingo聚类关键词
2.5 文献分布特点
纳入的1 203篇ION相关研究文献中，NAION相关研究1 158篇，PION相关研究30篇，AAION相关研究15篇。以西医为主要研究手段的文献854篇（70.99%，854/1 203），其中中文、英文文献分别为760、94篇；中医研究文献349篇（29.01%，349/1 203），其中中文、英文文献分别为347、2篇。其研究主要围绕病理机制、危险因素、诊断方法、治疗方式等，其中小样本临床疗效观察研究居多，多中心、大样本临床随机对照试验及基础研究相对较少（表3）。
表3
缺血性视神经病变中文、英文文献研究类型分布（篇）
3 讨论
ION中，NAION的临床发病率较高，PION以及GCA引起的AAION相对少见且易被忽视，为排除性诊断。由于两者在我国的低发病率致使相关文献较少，以临床个案报道或小样本临床研究为主。本研究综合应用多种可视化软件，从不同角度深入挖掘，力求客观展示我国近20年在该领域发表的中文、英文文献的知识图谱，分析其研究热点及前沿。
从发文量看，我国近20年在该领域的关注度逐渐增加且维持了一定热度，相比于中文文献，英文文献的发表自2005年开始出现，存在起步较晚，研究数量少的缺陷。中文文献发文量最高的王润生教授对AION动物模型的制备方法进行了较为全面的研究。2006年在国内首先利用光动力疗法（PDT）成功诱导NAION大鼠模型，并先后报道不同光敏剂血卟啉衍生物联合647 nm氪红激光、维替泊芬联合689 nm红光制备大鼠AION模型的实验研究[5-6]。其团队还应用其所建立的动物模型进一步观察NAION血浆内皮素-1浓度变化及药物调控机制[7]。发表英文文献数量最多的蔡荣坤教授，同样侧重于AION的基础研究，其研究团队发现早期皮下注射粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可能通过抗凋亡及抗炎的双重作用保护大鼠AION（rAION）的视神经，但改变给药方式，或增加抗炎药物是否能够协同增效以及G-CSF的作用位点还需要进一步的实验验证[8]。2019年该团队首次报道葛根素对rAION的视神经保护作用，发现其能够减少视网膜神经节细胞（RGC）凋亡及巨噬细胞浸润，下调促炎因子肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（IL）-1β、诱导型一氧化氮合酶的表达；葛根素也可激活丝苏氨酸蛋白激酶（Akt），进而促进M2型巨噬细胞极化，分泌抗炎因子IL-10，从而减轻视盘水肿[9]。实验研究发现，补充维生素B3可通过减少氧化应激、神经炎症和线粒体细胞凋亡来保护rAION的视力[10]。此外，钟勇、马瑾教授也是国内较早开展大鼠ION模型建立及神经保护研究的主要团队。发文量居前10位的研究机构主要为高产作者及其团队所在机构，中国中医科学院眼科医院及北京中医药大学东方医院则以NAION的中医研究为主，包括中药复方或针刺治疗该病的临床疗效观察及潜在机制的探索。整体来看，各团队间的跨区域学术交流有待加强。
通过对关键词频次、聚类、突现分析以及文献内容的回顾，发现该领域研究热点及发展趋势主要分为以下几个方面：
NAION治疗。糖皮质激素全身应用，或曲安奈德、复方樟柳碱注射液局部注射为中文文献所报道的临床研究常见药物，但目前大样本、多中心的临床随机对照试验较少，致使证据强度弱。该病的治疗也逐渐由单一药物向多种疗法联合过渡，高压氧、体外反搏、外泌体等辅助治疗方法尚未在临床上大量使用。根据齐普夫定律，本研究着重统计了高频关键词，尚不排除高频词掩盖少数可能成为未来研究热点的低频词。Yu等[11]、Li和Gong[12]研究发现，间充质干细胞（MSC）外泌体（MSC-Exo）具有抗炎、抗凋亡、组织修复、神经保护和免疫调节特性，可穿过血脑屏障，同时可以促进血管新生，在缺血、缺氧条件下促进视神经细胞轴突生长和功能恢复。MSC-Exo具有靶向小分子、疗效显著的优点，但仍有潜在致瘤性、生存时间短等缺点[13]。Wen等[14]评估了玻璃体腔注射MSC的安全性和疗效，发现MSC可引起视网膜损伤，但能够有效抑制视神经巨噬细胞的浸润和小胶质细胞的活化，并防止RGC凋亡。因此，MSC-Exo以及MSC等在临床治疗NAION或基础研究中具有广阔的研究前景，其注射方式、治疗剂量、应用时间、潜在风险等值得深入探讨。
NAION临床研究的辅助检查逐渐多元化。供应前部视神经的小动脉供血不足是NAION的病理基础，且高血压、睡眠呼吸暂停综合征等影响血液流变学的疾病是NAION的危险因素，因此血流形态与功能的监测十分重要，除视力、视野检查外，OCT以及彩色多普勒超声（CDFI）、核磁共振成像等检查应用较为广泛。近5年OCTA应用于神经眼科的相关研究增加，与CDFI检测颈动脉、眼球后血管血流参数不同[15]，OCTA能够定量检测不同时期NAION的视盘缺血情况。胡立影等[16]应用OCTA观察了40例AION患者的视盘血流灌注情况，发现急性期患者视盘血流灌注减少，3个月后血流恢复。此后，又有研究人员联合应用OCTA和其他影像技术及视功能检查分析不同时期NAION视盘及黄斑的血流灌注情况[17-19]。上述检查在血流动力学、形态学方面提供了NAION早期诊断、病理机制研究、危险因素筛查的依据和可能性。
基础研究。一方面，由前期AION动物模型不同诱导方法的探索，到后来以PDT建立AION动物模型为主，在细胞分子水平进一步探索该病的生理病理机制，挖掘潜在的治疗靶点，国内在制备AION动物的选择上以大鼠及兔为主。胡立影等[20]定量分析NAION大鼠模型中视神经组织蛋白表达变化，发现神经生长、能量代谢、轴浆运输及凋亡等信号通路相关蛋白的表达共同参与NAION中神经细胞的凋亡。另一方面，从不同药物，或同一药物的不同给药方式探讨治疗方式发挥神经保护作用的潜在机制，目前我国在该领域研究所应用的药物多通过抗凋亡或减轻炎症反应保护视神经，如腹腔注射糖皮质激素、玻璃体腔注射曲安奈德或抗血管内皮生长因子或睫状神经营养因子、皮下注射G-CSF等。有研究应用Omega-3多不饱和脂肪酸饲养AION大鼠，发现其能够减少RGC凋亡，调节巨噬细胞极化，减轻炎症因子导致的视神经损伤[21]。长春胺可能通过磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt/内皮型一氧化氮合酶信号通路减少RGC凋亡而发挥神经保护效能[22]。王影等[23]在前期临床经验的基础上提出“沿视觉传导通路电针疗法”，建立AION兔模型进行实验验证，进一步揭示了中医治疗AION的现代科学内涵，结果显示针刺可以抑制凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）相关X蛋白（Bax）的表达，上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，且增加电针刺激能够协同增效。其团队又对比了针刺治疗NAION选穴疗效的差异，实验证实眶内（睛明、承泣、球后）及眶外（攒竹、鱼腰、窍明）选穴相结合可明显抑制Bax及半胱氨酸蛋白酶3的表达，促进Bcl-2表达以发挥神经保护作用[24]。相较于AION在发病机制上的广泛研究，PION由于缺乏临床样本且基础研究较少，其机制尚未阐明。Wang等[25]同样采用PDT诱导大鼠PION模型，但不同的是，研究者通过暴露视神经，选择性激光照射造成球后视神经的缺血，并在玻璃体腔注射睫状神经营养因子和脑源性神经营养因子，发现其能够增加RGC短期存活率。
基因学方面研究较薄弱。相比于中文文献，英文文献的此类研究较多（8篇），进一步揭示了NAION的发病机制。多项研究发现GSTM1、GSTT1、ATOH7、ET-1、ACE、APOE基因多态性增加了NAION的易感性。
其他。ION也可作为全身疾病并发症，或继发于手术后、药物不良反应等；该领域的中文、英文Meta分析是近年来常见的二次研究，NAION的危险因素如睡眠呼吸暂停综合征、夜间低血压、糖尿病，治疗药物如糖皮质激素，OCTA的应用为Meta分析类研究的主要关注点。
虽然近20年我国ION相关研究取得了诸多进步，但仍存在以下问题：（1）未见突破性的机制研究成果及有效治疗方式的确证性研究，尚未形成该领域的高质量循证医学指南；另外，ION的中西医治疗有其各自特点，如何将两者有机结合应用于临床值得引起未来关注；建立不同中医证候的ION动物模型，设定疗效评价标准，以评估中药或针刺疗效及潜在靶点也是中医在该领域值得深入探索的方向。（2）基于当前大数据时代背景，搭建信息互联的病例数据库，采集ION病例随访过程中的相关检查资料，加强国内跨区域合作以及国内外研究人员沟通，也有利于提高我国ION领域的临床研究质量。
此外，本研究由于文献较多，提取文献内容有限，部分与“ION”主题类似的文献混杂其中，因此今后开展相关研究还需进一步把控文献质量，使可视化结果更为准确。同时，为提高该领域文献计量学研究的深度，增强研究科学性，使定量描述与定性分析相结合，还应纳入更多维度的评价指标如被引频次等论文层级指标，影响因子等期刊层级指标，H指数、G指数等作者层级指标，进一步阐述各个计量指标之间的相关性或因果关系。
缺血性视神经病变（ION）根据病变部位可分为前部缺血性视神经病变（AION）和后部缺血性视神经病变（PION）[1]。前者由供应筛板前区及筛板后区的后睫状动脉循环所致，占ION患者的90%，后者由供应筛板后区至视交叉的血管循环障碍所致，两者可根据病因进一步分为动脉炎性或非动脉炎性[2]。动脉炎性AION（AAION）多数由巨细胞动脉炎（GCA）所致，是眼科急症[3]。非动脉炎性AION（NAION）为50岁以上中老年患者最常见的急性视神经病变[4]。该病以发病时急性无痛性视力下降伴视盘水肿，对侧眼“拥挤视盘”为特征，临床需与视神经炎等疾病相鉴别。目前该病的发病机制及有效治疗方式尚无系统论述，多基于临床医生的经验用药。近年，随着我国神经眼科的快速发展，国内研究人员在ION的探索不断深入以及中医药的介入，本病的基础研究及临床研究也取得了一定进步。本文采用文献计量学研究方法，基于中文、英文文献的代表性数据库，对我国近20年ION相关研究文献进行归纳整理和可视化分析，以期更直观了解我国该领域的研究现状、热点及趋势，为后续研究提供有益参考。现将结果报道如下。
1 资料和方法
1.1 文献来源及检索策略
以“缺血性视神经病变”为主题或关键词检索中国知网、万方医学网、维普网；以“ischemic optic neuropathy”为主题或关键词检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science数据库。检索时间2000年1月1日至2022年12月31日。同时对二次文献的参考文献进行再次检索以保证文献查全率。
1.2 文献筛选标准
纳入标准：文献主题或关键词为“缺血性视神经病变”的期刊或学位论文。排除标准：（1）会议摘要、期刊评论、科技成果及报纸等其他类型的文献资料；（2）重复发表、导出格式错误以及阅读后发现内容与ION无关或相关性低的文献，例如ION仅在正文中被提到，但未作为主题被探讨；（3）年份、作者、机构、关键词等信息不全的文献。此外，同时在中文杂志上的中文、英文板块发表的文章算作1篇中文文献。
1.3 数据处理
提取纳入文献的标题、作者、发表年份、关键词及摘要等信息并作如下处理：（1）研究机构名称统一，机构科室不做保留；（2）关键词涉及病名、症状、治疗方法、中药名称等分别参考《眼科学》《中医眼科学》《中药学》进行规范化处理，合并表达含义相同的关键词，如前段缺血性视神经病变、前部缺血型视神经疾病统一为“前部缺血性视神经病变”；英文文献中ION病名统一采用缩写；删除中文文献中的英文关键词；（3）删除“/”“@”等多余符号。
1.4 研究方法与数据分析
采用文献计量学方法，提取文献关键信息并进行回顾性定量分析，利用不同可视化软件绘制该领域知识图谱。中文文献以Refworks格式导出，英文文献以“全记录”的txt格式导出。（1）应用Microsoft Excel 2021统计年发文量，并对年发文量进行线性拟合回归分析，计算R2值以反映趋势线的估计值与实际数据之间的拟合程度。（2）应用VOSviewer1.6.18绘制高产作者（根据普赖斯定律M≈0.749√Nmax，发文量≥4定义为高产作者）、研究机构及关键词共现网络图。（3）应用CiteSpace6.1.R6在关键词共现基础上对中文文献关键词进行突现分析，以显示短时间内频次突然增加的关键词，更好的聚焦该领域的研究前沿；对英文文献关键词进行聚类时间线图分析，以聚类为纵轴、聚类下关键词出现的年份为横轴展现每个聚类的时间跨度和各聚类之间的联系，Q值＞0.3，S值＞0.7，表明聚类结构显著，结果可信。（4）应用Carrot2的FoamTree功能，采用K-means及Lingo聚类法，以PubMed作为数据源，自动提取该领域相关文献（＜1 000篇）进行主题词分析，宏观对比国内相关研究。
2 结果
共检索出ION相关文献1 772篇，其中中文、英文文献分别为1 615、157篇。根据文献筛选标准，最终纳入1 203篇文献进行分析，其中中文、英文文献分别为1 106、97篇；文献类型包括学术期刊、学位论文等。
2.1 年发文量及趋势
2000年至2022年ION领域年发文总量呈波动上升趋势，线性拟合回归分析Y=2.7856X－5549.5，R2=0.680 8，模型拟合度较好（图1）。前期中文、英文文献年发文量均较低。其中，中文文献2000年至2007年年发文量＜50篇；英文文献2000年至2004年、2006年年发文量均为0。中文文献发文总量及年发文量均高于英文文献，达总文献量的91.94%（1 106/1 203）。中文文献在2008年至2011年、2013年至2016年2个阶段上升较快，2016年达到发文高峰，共计93篇；英文文献量呈低态势平稳增长，2020年起发文量突破两位数，2022年达最高值16篇。
图1
缺血性视神经病变研究年发文量统计
2.2 高产作者合作网络及其团队
纳入的中文文献1 106篇中，高产作者91名，发文517篇（46.75%，517/1 106），其中发文量最高的作者为西安市第四医院王润生教授，20篇。高产作者间存在多个子网络，其中主要形成以王润生、魏世辉、钟勇、韦企平教授等为代表的核心团队，不仅发文量排名前列，同时也是其他作者相互协作的桥梁；少数高产作者缺乏稳定合作者，形成孤岛节点（图2A）。英文文献97篇中，中国作者368名，其中发文量最高的作者为台湾慈济大学Tsai Rongkung教授，10篇；部分作者与国外研究人员进行合作，共同发表英文文献（图2B）。
图2
缺血性视神经病变研究高产作者合作网络
2A示中文文献；2B示英文文献 圆点大小代表发表论文数量；连线代表合作关系
2.3 研究机构共现及发文量统计
纳入的1 106篇中文文献中，涉及799个研究机构。其中，发文量≥10篇的机构13家；发文量仅1篇的机构630家（78.85%，630/799）。排名前10位的机构发文213篇（19.26%，213/1 106）（表1）。其中，西安市第一医院眼科、中国中医科学院眼科医院分别位列第1、2位。机构间合作共现网络具有明显地域性，分别形成以陕西省和北京市为中心的2个较大子网络（图3A）。97篇英文文献中，涉及132个研究机构，其中来自中国119个，首都医科大学附属北京同仁医院眼科发文量最高（表1）。与美国斯坦福大学，德国海德堡大学等国外研究机构有所合作（图3B）。
表1
缺血性视神经病变相关研究中文、英文文献发表论文数量前10位的机构
图3
研究机构合作共现图 3A示中文文献；3B示英文文献 圆点大小代表发表论文数量；连线代表合作关系
2.4 关键词分析
高频次关键词分布情况：高频次关键词以出现频次≥5次为标准。1 106篇中文文献共计关键词1 257个，其中高频关键词121个。“前部缺血性视神经病变、非动脉炎性前部缺血性视神经病变、缺血性视神经病变”出现频次位于前3位，分别为397、317、300次。其他出现频次较高的关键词包括“复方樟柳碱、视野、视力、治疗、危险因素、中西医结合、针刺、诊断、光学相干断层扫描”等（图4A）。97篇英文文献共计关键词498个，其中高频关键词23个，“NAION、AION”出现频次位于前2位，分别为53、13次。其他出现频次较高的关键词包括“pathogenesis、optic nerve、rAION、inflammation、retinal ganglion cells、meta-analysis、optical coherence tomography angiography、factor G-CSF”等（图4B）。
图4
高频次关键词共现图 4A示中文文献；4B示英文文献
中文文献关键词突现分析：1 257个关键词中，出现突现词13个（图5）。2002年至2015年主要围绕不同亚型ION的药物疗法进行临床疗效观察，代表性药物包括复方樟柳碱、鼠神经生长因子等；2016年至2022年NAION诊断和治疗方法研究热点包括光相干断层扫描（OCT）、OCT血管成像（OCTA）、针刺。“危险因素”是持续时间最长的突现词，长达7年，代表未来研究趋势；“非动脉炎性前部缺血性视神经病变”突现值为25.87，在2018年至2022年突现可信度最高。英文文献由于文献量较少，突现分析后无突现词出现。
图5
缺血性视神经病变相关研究前13个突现词突现时间、突现强度 出现年份表示关键词第1次出现的年份；起始年份和终止年份表示关键词作为前沿的起始和终止年份。红色线条代表该关键词成为学术研究热点的具体历时阶段；蓝色线条代表该关键词未作为学术研究热点的具体经历阶段
英文文献关键词聚类时间线图分析：聚类结果显示Q值=0.713 4（＞0.3），S值=0.919 3（＞0.7），共得到11个聚类关键词（图6）。ION自2005年开始，研究热点包括：（1）NAION临床表现、危险因素的观察指标及检查方法（聚类号#0、#1、#2、#5～7）；（2）AION的基础研究（聚类号#3、#9、#10）；（3）GCA所致的AAION（聚类号#4）（表2）。
图6
英文文献关键词聚类时间线图
表2
缺血性视神经病变英文文献关键词聚类表
中国ION相关研究与国际研究热点宏观对比：利用Carrot2在线获取PubMed数据库中ION相关文献996篇。NAION、GCA以及疾病相关危险因素、治疗效果、OCT、视盘为该领域的关键研究热点。我国在该领域的关注点与国际研究趋同，但在GCA、OCTA应用的相关研究仍较少（图7）。
图7
中国缺血性视神经病变相关研究与国际研究热点宏观对比图 7A示 K-means聚类关键词；7B示 Lingo聚类关键词
2.5 文献分布特点
纳入的1 203篇ION相关研究文献中，NAION相关研究1 158篇，PION相关研究30篇，AAION相关研究15篇。以西医为主要研究手段的文献854篇（70.99%，854/1 203），其中中文、英文文献分别为760、94篇；中医研究文献349篇（29.01%，349/1 203），其中中文、英文文献分别为347、2篇。其研究主要围绕病理机制、危险因素、诊断方法、治疗方式等，其中小样本临床疗效观察研究居多，多中心、大样本临床随机对照试验及基础研究相对较少（表3）。
表3
缺血性视神经病变中文、英文文献研究类型分布（篇）
3 讨论
ION中，NAION的临床发病率较高，PION以及GCA引起的AAION相对少见且易被忽视，为排除性诊断。由于两者在我国的低发病率致使相关文献较少，以临床个案报道或小样本临床研究为主。本研究综合应用多种可视化软件，从不同角度深入挖掘，力求客观展示我国近20年在该领域发表的中文、英文文献的知识图谱，分析其研究热点及前沿。
从发文量看，我国近20年在该领域的关注度逐渐增加且维持了一定热度，相比于中文文献，英文文献的发表自2005年开始出现，存在起步较晚，研究数量少的缺陷。中文文献发文量最高的王润生教授对AION动物模型的制备方法进行了较为全面的研究。2006年在国内首先利用光动力疗法（PDT）成功诱导NAION大鼠模型，并先后报道不同光敏剂血卟啉衍生物联合647 nm氪红激光、维替泊芬联合689 nm红光制备大鼠AION模型的实验研究[5-6]。其团队还应用其所建立的动物模型进一步观察NAION血浆内皮素-1浓度变化及药物调控机制[7]。发表英文文献数量最多的蔡荣坤教授，同样侧重于AION的基础研究，其研究团队发现早期皮下注射粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可能通过抗凋亡及抗炎的双重作用保护大鼠AION（rAION）的视神经，但改变给药方式，或增加抗炎药物是否能够协同增效以及G-CSF的作用位点还需要进一步的实验验证[8]。2019年该团队首次报道葛根素对rAION的视神经保护作用，发现其能够减少视网膜神经节细胞（RGC）凋亡及巨噬细胞浸润，下调促炎因子肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（IL）-1β、诱导型一氧化氮合酶的表达；葛根素也可激活丝苏氨酸蛋白激酶（Akt），进而促进M2型巨噬细胞极化，分泌抗炎因子IL-10，从而减轻视盘水肿[9]。实验研究发现，补充维生素B3可通过减少氧化应激、神经炎症和线粒体细胞凋亡来保护rAION的视力[10]。此外，钟勇、马瑾教授也是国内较早开展大鼠ION模型建立及神经保护研究的主要团队。发文量居前10位的研究机构主要为高产作者及其团队所在机构，中国中医科学院眼科医院及北京中医药大学东方医院则以NAION的中医研究为主，包括中药复方或针刺治疗该病的临床疗效观察及潜在机制的探索。整体来看，各团队间的跨区域学术交流有待加强。
通过对关键词频次、聚类、突现分析以及文献内容的回顾，发现该领域研究热点及发展趋势主要分为以下几个方面：
NAION治疗。糖皮质激素全身应用，或曲安奈德、复方樟柳碱注射液局部注射为中文文献所报道的临床研究常见药物，但目前大样本、多中心的临床随机对照试验较少，致使证据强度弱。该病的治疗也逐渐由单一药物向多种疗法联合过渡，高压氧、体外反搏、外泌体等辅助治疗方法尚未在临床上大量使用。根据齐普夫定律，本研究着重统计了高频关键词，尚不排除高频词掩盖少数可能成为未来研究热点的低频词。Yu等[11]、Li和Gong[12]研究发现，间充质干细胞（MSC）外泌体（MSC-Exo）具有抗炎、抗凋亡、组织修复、神经保护和免疫调节特性，可穿过血脑屏障，同时可以促进血管新生，在缺血、缺氧条件下促进视神经细胞轴突生长和功能恢复。MSC-Exo具有靶向小分子、疗效显著的优点，但仍有潜在致瘤性、生存时间短等缺点[13]。Wen等[14]评估了玻璃体腔注射MSC的安全性和疗效，发现MSC可引起视网膜损伤，但能够有效抑制视神经巨噬细胞的浸润和小胶质细胞的活化，并防止RGC凋亡。因此，MSC-Exo以及MSC等在临床治疗NAION或基础研究中具有广阔的研究前景，其注射方式、治疗剂量、应用时间、潜在风险等值得深入探讨。
NAION临床研究的辅助检查逐渐多元化。供应前部视神经的小动脉供血不足是NAION的病理基础，且高血压、睡眠呼吸暂停综合征等影响血液流变学的疾病是NAION的危险因素，因此血流形态与功能的监测十分重要，除视力、视野检查外，OCT以及彩色多普勒超声（CDFI）、核磁共振成像等检查应用较为广泛。近5年OCTA应用于神经眼科的相关研究增加，与CDFI检测颈动脉、眼球后血管血流参数不同[15]，OCTA能够定量检测不同时期NAION的视盘缺血情况。胡立影等[16]应用OCTA观察了40例AION患者的视盘血流灌注情况，发现急性期患者视盘血流灌注减少，3个月后血流恢复。此后，又有研究人员联合应用OCTA和其他影像技术及视功能检查分析不同时期NAION视盘及黄斑的血流灌注情况[17-19]。上述检查在血流动力学、形态学方面提供了NAION早期诊断、病理机制研究、危险因素筛查的依据和可能性。
基础研究。一方面，由前期AION动物模型不同诱导方法的探索，到后来以PDT建立AION动物模型为主，在细胞分子水平进一步探索该病的生理病理机制，挖掘潜在的治疗靶点，国内在制备AION动物的选择上以大鼠及兔为主。胡立影等[20]定量分析NAION大鼠模型中视神经组织蛋白表达变化，发现神经生长、能量代谢、轴浆运输及凋亡等信号通路相关蛋白的表达共同参与NAION中神经细胞的凋亡。另一方面，从不同药物，或同一药物的不同给药方式探讨治疗方式发挥神经保护作用的潜在机制，目前我国在该领域研究所应用的药物多通过抗凋亡或减轻炎症反应保护视神经，如腹腔注射糖皮质激素、玻璃体腔注射曲安奈德或抗血管内皮生长因子或睫状神经营养因子、皮下注射G-CSF等。有研究应用Omega-3多不饱和脂肪酸饲养AION大鼠，发现其能够减少RGC凋亡，调节巨噬细胞极化，减轻炎症因子导致的视神经损伤[21]。长春胺可能通过磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt/内皮型一氧化氮合酶信号通路减少RGC凋亡而发挥神经保护效能[22]。王影等[23]在前期临床经验的基础上提出“沿视觉传导通路电针疗法”，建立AION兔模型进行实验验证，进一步揭示了中医治疗AION的现代科学内涵，结果显示针刺可以抑制凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）相关X蛋白（Bax）的表达，上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，且增加电针刺激能够协同增效。其团队又对比了针刺治疗NAION选穴疗效的差异，实验证实眶内（睛明、承泣、球后）及眶外（攒竹、鱼腰、窍明）选穴相结合可明显抑制Bax及半胱氨酸蛋白酶3的表达，促进Bcl-2表达以发挥神经保护作用[24]。相较于AION在发病机制上的广泛研究，PION由于缺乏临床样本且基础研究较少，其机制尚未阐明。Wang等[25]同样采用PDT诱导大鼠PION模型，但不同的是，研究者通过暴露视神经，选择性激光照射造成球后视神经的缺血，并在玻璃体腔注射睫状神经营养因子和脑源性神经营养因子，发现其能够增加RGC短期存活率。
基因学方面研究较薄弱。相比于中文文献，英文文献的此类研究较多（8篇），进一步揭示了NAION的发病机制。多项研究发现GSTM1、GSTT1、ATOH7、ET-1、ACE、APOE基因多态性增加了NAION的易感性。
其他。ION也可作为全身疾病并发症，或继发于手术后、药物不良反应等；该领域的中文、英文Meta分析是近年来常见的二次研究，NAION的危险因素如睡眠呼吸暂停综合征、夜间低血压、糖尿病，治疗药物如糖皮质激素，OCTA的应用为Meta分析类研究的主要关注点。
虽然近20年我国ION相关研究取得了诸多进步，但仍存在以下问题：（1）未见突破性的机制研究成果及有效治疗方式的确证性研究，尚未形成该领域的高质量循证医学指南；另外，ION的中西医治疗有其各自特点，如何将两者有机结合应用于临床值得引起未来关注；建立不同中医证候的ION动物模型，设定疗效评价标准，以评估中药或针刺疗效及潜在靶点也是中医在该领域值得深入探索的方向。（2）基于当前大数据时代背景，搭建信息互联的病例数据库，采集ION病例随访过程中的相关检查资料，加强国内跨区域合作以及国内外研究人员沟通，也有利于提高我国ION领域的临床研究质量。
此外，本研究由于文献较多，提取文献内容有限，部分与“ION”主题类似的文献混杂其中，因此今后开展相关研究还需进一步把控文献质量，使可视化结果更为准确。同时，为提高该领域文献计量学研究的深度，增强研究科学性，使定量描述与定性分析相结合，还应纳入更多维度的评价指标如被引频次等论文层级指标，影响因子等期刊层级指标，H指数、G指数等作者层级指标，进一步阐述各个计量指标之间的相关性或因果关系。
