新型冠状病毒感染（COVID-19）在导致呼吸系统等多器官病变的同时，会引起眼底病变，危害视功能。COVID-19相关眼底病变的发生与视网膜毛细血管缺血、血栓形成以及免疫炎症反应有关。COVID-19相关眼底病变的类型主要包括棉绒斑与视网膜微出血、视网膜血管阻塞、急性旁中心中层黄斑病变、急性黄斑神经视网膜病变、葡萄膜炎以及内源性眼内炎。现根据文献报道及临床观察实践，总结分析COVID-19相关眼底病变的临床特征，同时分享对其诊断与治疗的一些思考。
引用本文： 徐格致, 庄宏. 新型冠状病毒感染相关眼底病变的特征分析及其诊治思考. 中华眼底病杂志, 2023, 39(9): 715-719. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230816-00347 复制
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2019年12月以来，由新型冠状病毒感染（COVID-19）引发的肺炎疫情，在全球范围内大流行。COVID-19重症患者，会出现呼吸困难，甚至危及生命。2020年2月，国际病毒分类委员会把新型冠状病毒正式命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）。随着SARS-CoV-2不断变异，2022年以来，奥密克戎（Omicron）变异株成为绝对优势流行毒株。奥密克戎毒株感染人体，以上呼吸道感染症状为主，很少累及肺部[1]。因此，“新型冠状病毒肺炎”的疾病名称更名为“新型冠状病毒感染”。
COVID-19伴发的眼部表现，早期报道多为结膜炎[2-3]，而结膜炎通常不会影响视力。随着SARS-CoV-2感染人群的不断扩大，越来越多的病例报道证实COVID-19可引起多种眼底病变，导致视力下降或视觉障碍。目前，对于COVID-19相关眼底病变，缺乏清晰认识，诊断与治疗缺乏统一标准。现根据文献报道及临床观察实践，总结分析COVID-19相关眼底病变的临床类型与特征，同时分享对其诊断与治疗的一些思考。
1 发病机制
SARS-CoV-2是一种单股正链RNA病毒，属β冠状病毒。SARS-CoV-2感染人体细胞的途径，是通过结合细胞表面受体即血管紧张素转换酶2（ACE2）从而进入宿主细胞。ACE2不仅广泛表达于肺、心血管、肾脏等器官，也被发现表达于视网膜的神经细胞和血管内皮细胞[4]。SARS-CoV-2感染血管内皮细胞，会引起全身多个器官的血管炎[5]。视网膜血管内皮损伤会导致视网膜不同层次的毛细血管缺血。视网膜血管炎以及感染后的血液高凝状态，易继发血栓形成，会增加视网膜大血管阻塞的风险[6]。
此外，SARS-CoV-2感染人体会引起免疫紊乱，诱发自身免疫性疾病[7]。SARS-CoV-2可能通过分子模拟或免疫交叉反应，在遗传易感个体中诱发葡萄膜炎。
2 棉绒斑与视网膜微出血
棉绒斑是最早被发现的COVID-19相关眼底异常改变。棉绒斑位于神经纤维层，是由于视网膜浅层毛细血管缺血，导致神经纤维轴浆流障碍的眼底表现。Marinho等[8]在12例COVID-19患者的眼底检查中，发现4例患者存在棉绒斑并伴有小片状的视网膜微出血。Riotto等[9]在172例COVID-19住院患者的眼底检查中，发现10例存在单独的棉绒斑，6例存在棉绒斑伴视网膜微出血。通过3个月的观察随访，发现所有患者的棉绒斑均会消退。上面文献中报道的棉绒斑，主要是在COVID-19患者的眼底筛查中发现，患者多无视觉症状。
COVID-19患者如果因为视力下降的症状来眼科就诊，眼底检查会发现患者存在棉绒斑的同时，多合并有黄斑病变。国内眼科医生张黎等[10]近期报道4例COVID-19相关Purtscher样视网膜病变，眼底表现为散在棉绒斑的同时，黄斑区存在灰白色Purtscher斑或黄斑水肿积液。笔者同样在眼科门诊中观察到数例COVID-19患者存在相似的眼底病变（图1）。根据文献报道及临床初步观察，通过改善血循环、神经营养药物治疗，或结合糖皮质激素药物治疗，这类患者会得到不同程度的视力改善。
图1
COVID-19相关眼底病变患者眼部检查像 患者男，34岁。COVID-19发热5 d后出现双眼视力下降，左眼更为严重。1A、1B分别示右眼彩色眼底像、OCT像；1C、1D分别示左眼彩色眼底像、OCT像。OCT像中，左侧为红外眼底像标识扫描部位和方向，右侧为检查结果。双眼彩色眼底像可见后极部散在棉绒斑伴小片出血，左眼黄斑区存在灰白色Purtscher斑，且双眼视盘轻度水肿。OCT像可见双眼黄斑区强反射的硬性渗出，左眼存在黄斑下积液 COVID-19：新型冠状病毒感染；OCT：光相干断层扫描
3 视网膜血管阻塞
视网膜静脉管径扩张是COVID-19患者常见的视网膜血管改变。Invernizzi等[11]在COVID-19住院患者的眼底检查中发现，视网膜静脉扩张的患者比例高达27.7%。少数情况，患者会并发视网膜静脉阻塞，危害视力。COVID-19相关视网膜静脉阻塞的类型，以中央静脉阻塞为主，也可以发生半侧静脉阻塞或是分支静脉阻塞。部分患者可以检测到炎症急性期反应物及D-二聚体升高，提示炎症反应与血液高凝状态是视网膜静脉阻塞发生的重要因素[12]。有病例报道显示，在COVID-19患者中全身使用糖皮质激素抗炎治疗有助于缓解视网膜静脉阻塞[13]。如果视网膜静脉阻塞合并明显的黄斑囊样水肿，则建议眼内注射抗血管内皮生长因子药物或地塞米松缓释剂。
COVID-19患者一旦发生视网膜动脉阻塞，会出现严重视力下降，且难以治疗。目前有个别文献报道，患者在确诊COVID-19后发生视网膜动脉阻塞[14]。但由于病例数少，且患者多合并有全身高危因素，如高血压、高血脂、糖尿病、高龄等，目前不能判断COVID-19与视网膜动脉阻塞的直接相关性。
4 急性旁中心中层黄斑病变（PAMM）
PAMM是由于视网膜中层毛细血管缺血引起的眼底病变，会导致患者出现视野暗点。PAMM在频域光相干断层扫描（OCT）中表现为定位于内核层的带状强反射病灶。PAMM可以是独立出现的眼底疾病，也可以是并存于视网膜血管阻塞等疾病的眼底体征。
疫情流行期间，有个案报道PAMM发生于COVID-19患者[15]。更多见的情况是COVID-19患者合并出现PAMM与急性黄斑神经视网膜病变（AMN）[16]。有学者认为，PAMM是一种与视网膜缺血相关的AMN特殊亚型[17]。
5 AMN
AMN多发生于健康青年人群，可双眼或单眼急性发病。AMN会引起患者旁中心暗点，如病变累及黄斑中心凹，则会出现中心暗点甚至严重视力下降。AMN的眼底病变较为隐匿，可发现黄斑区暗褐色改变。红外眼底照相可以清晰显示病灶形态，表现为楔形、椭圆形或“花瓣样”的弱反射病灶。OCT表现为外丛状层与外核层的强反射病灶，可同时伴有外层椭圆体带与嵌合体带的断裂。AMN是一种较少见的眼底疾病，可由不同致病因素导致，已知流感病毒或登革热病毒感染后可发生AMN[18-19]。在COVID-19全球流行期间，AMN的发病率呈现上升趋势[20]。
特别是在2022年12月至2013年1月，奥密克戎变异株在我国处于感染高峰期，我国AMN的发病率大幅上升，提示AMN与COVID-19的因果关系。国内多位学者及时报道我国COVID-19相关AMN的临床特点[21-22]。笔者同样在眼科门诊中观察到典型的COVID-19相关AMN病例（图2）。
图2
COVID-19相关AMN患者眼部检查像 患者女，16岁，双眼近视，在COVID-19发热1 d后出现双眼中心暗点。2A、2B分别示右眼彩色眼底像、OCT像；2C、2D分别示左眼彩色眼底像、OCT像。OCT像中，左侧为红外眼底像标识扫描部位和方向，右侧为检查结果。彩色眼底像可见双眼黄斑区暗褐色改变。红外眼底像可见双眼黄斑区“花瓣样”弱反射病灶。OCT像可见双眼外丛状层/外核层强反射改变（黄箭），伴有椭圆体带/嵌合体带的断裂；右眼玻璃体后皮质可见点状强反射炎症细胞（白箭） COVID-19：新型冠状病毒感染；OCT：光相干断层扫描
AMN可发生于COVID-19患者出现全身症状后1 d至数周内，也可作为COVID-19的首发症状。AMN具有一定程度的自愈性，大部分患者的外丛状层/外核层强反射病灶会不同程度吸收，椭圆体带会逐渐恢复，但是嵌合体带的恢复较为困难[21, 23]。若患者的嵌合体带损害长期存在，这部分患者会长期存在视野暗点。
COVID-19相关AMN的发病机制，主要认为有两种可能。一方面是血管内皮细胞损伤，微血栓形成，导致视网膜深层毛细血管缺血。OCT血管成像检查发现，部分AMN患者存在视网膜深层毛细血管局部低灌注[20]。另一方面，可能是由于病毒感染引发的炎症反应。尽管AMN患者通过检眼镜不会观察到显著玻璃体炎，但是OCT检查可发现部分患者玻璃体后皮质存在点状强反射炎症细胞（图2）。部分患者有可能发现视网膜外层炎症浸润样强反射病灶[20]。关于AMN的治疗，糖皮质激素全身用药尚存争议。笔者建议以下情况可酌情口服泼尼松片：（1）OCT检查发现玻璃体后皮质炎症细胞或视网膜外层浸润样强反射病灶；（2）密切随访观察，发现视网膜病灶未能消退甚至仍在进展。
6 葡萄膜炎
COVID-19诱发葡萄膜炎以虹膜睫状体炎为主，少数情况可累及眼后节。国内外均有个案报道COVID-19患者出现多发性一过性白点综合征[24-25]。日本学者Miyata等[26]报道1例高度近视患者在COVID-19出现全身症状后6 d，其右眼发生点状内层脉络膜病变。在遗传易感个体中，病毒感染可诱发针对黑色素相关抗原的免疫性炎症，导致Vogt-Koyanagi-Harada（VKH）综合征的发生。印度学者Anthony等[27]报道1例COVID-19患者发生VKH综合征，在大剂量糖皮质激素治疗（口服泼尼松片）后，患者视网膜下积液吸收，视力得到改善。笔者提醒，对COVID-19相关VKH综合征患者给予大剂量糖皮质激素治疗时，需要关注患者全身情况，避免病毒感染加重或诱发机会感染。
7 内源性眼内炎
COVID-19在高龄患者以及有基础疾病（如糖尿病、肿瘤）的患者中临床表现更加严重，而糖皮质激素及免疫抑制剂的使用会增加感染灶血行转移的可能。已有文献报道数例COVID-19患者出现内源性眼内炎，这类患者多数伴有免疫力下降的高危因素[28-29]。目前报道的内源性眼内炎患者中，其致病菌可为真菌（以念珠菌或曲霉菌常见）或细菌（以肺炎克雷伯杆菌常见）。COVID-19伴发内源性眼内炎，需要多学科联合诊治，全身使用致病菌敏感的抗感染药物治疗。玻璃体切割手术的价值在于清除内源性眼内炎的玻璃体感染灶，获取玻璃体标本提高病原菌阳性检出率，并可处理视网膜脱离等并发症[30]。
8 总结
COVID-19疫情带来严重的公共卫生问题。COVID-19在导致呼吸系统等多器官病变的同时，会累及眼部。特别是COVID-19相关眼底病变会危害视功能。关注COVID-19的同时，应警惕眼底病变，注意辨别COVID-19与眼底病变的因果关联性。眼科医生可利用OCT等影像检查手段，提高COVID-19相关眼底病变的早期诊断率。与感染科、呼吸科等多学科联合诊治，权衡全身糖皮质激素及抗病毒药物使用的利弊。当前，SARS-CoV-2仍在变异，眼科医生应及时归纳总结COVID-19相关眼底病变的临床特点，通过观察随访及临床研究，探索基于循证医学的治疗方案。
2019年12月以来，由新型冠状病毒感染（COVID-19）引发的肺炎疫情，在全球范围内大流行。COVID-19重症患者，会出现呼吸困难，甚至危及生命。2020年2月，国际病毒分类委员会把新型冠状病毒正式命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）。随着SARS-CoV-2不断变异，2022年以来，奥密克戎（Omicron）变异株成为绝对优势流行毒株。奥密克戎毒株感染人体，以上呼吸道感染症状为主，很少累及肺部[1]。因此，“新型冠状病毒肺炎”的疾病名称更名为“新型冠状病毒感染”。
COVID-19伴发的眼部表现，早期报道多为结膜炎[2-3]，而结膜炎通常不会影响视力。随着SARS-CoV-2感染人群的不断扩大，越来越多的病例报道证实COVID-19可引起多种眼底病变，导致视力下降或视觉障碍。目前，对于COVID-19相关眼底病变，缺乏清晰认识，诊断与治疗缺乏统一标准。现根据文献报道及临床观察实践，总结分析COVID-19相关眼底病变的临床类型与特征，同时分享对其诊断与治疗的一些思考。
1 发病机制
SARS-CoV-2是一种单股正链RNA病毒，属β冠状病毒。SARS-CoV-2感染人体细胞的途径，是通过结合细胞表面受体即血管紧张素转换酶2（ACE2）从而进入宿主细胞。ACE2不仅广泛表达于肺、心血管、肾脏等器官，也被发现表达于视网膜的神经细胞和血管内皮细胞[4]。SARS-CoV-2感染血管内皮细胞，会引起全身多个器官的血管炎[5]。视网膜血管内皮损伤会导致视网膜不同层次的毛细血管缺血。视网膜血管炎以及感染后的血液高凝状态，易继发血栓形成，会增加视网膜大血管阻塞的风险[6]。
此外，SARS-CoV-2感染人体会引起免疫紊乱，诱发自身免疫性疾病[7]。SARS-CoV-2可能通过分子模拟或免疫交叉反应，在遗传易感个体中诱发葡萄膜炎。
2 棉绒斑与视网膜微出血
棉绒斑是最早被发现的COVID-19相关眼底异常改变。棉绒斑位于神经纤维层，是由于视网膜浅层毛细血管缺血，导致神经纤维轴浆流障碍的眼底表现。Marinho等[8]在12例COVID-19患者的眼底检查中，发现4例患者存在棉绒斑并伴有小片状的视网膜微出血。Riotto等[9]在172例COVID-19住院患者的眼底检查中，发现10例存在单独的棉绒斑，6例存在棉绒斑伴视网膜微出血。通过3个月的观察随访，发现所有患者的棉绒斑均会消退。上面文献中报道的棉绒斑，主要是在COVID-19患者的眼底筛查中发现，患者多无视觉症状。
COVID-19患者如果因为视力下降的症状来眼科就诊，眼底检查会发现患者存在棉绒斑的同时，多合并有黄斑病变。国内眼科医生张黎等[10]近期报道4例COVID-19相关Purtscher样视网膜病变，眼底表现为散在棉绒斑的同时，黄斑区存在灰白色Purtscher斑或黄斑水肿积液。笔者同样在眼科门诊中观察到数例COVID-19患者存在相似的眼底病变（图1）。根据文献报道及临床初步观察，通过改善血循环、神经营养药物治疗，或结合糖皮质激素药物治疗，这类患者会得到不同程度的视力改善。
图1
COVID-19相关眼底病变患者眼部检查像 患者男，34岁。COVID-19发热5 d后出现双眼视力下降，左眼更为严重。1A、1B分别示右眼彩色眼底像、OCT像；1C、1D分别示左眼彩色眼底像、OCT像。OCT像中，左侧为红外眼底像标识扫描部位和方向，右侧为检查结果。双眼彩色眼底像可见后极部散在棉绒斑伴小片出血，左眼黄斑区存在灰白色Purtscher斑，且双眼视盘轻度水肿。OCT像可见双眼黄斑区强反射的硬性渗出，左眼存在黄斑下积液 COVID-19：新型冠状病毒感染；OCT：光相干断层扫描
3 视网膜血管阻塞
视网膜静脉管径扩张是COVID-19患者常见的视网膜血管改变。Invernizzi等[11]在COVID-19住院患者的眼底检查中发现，视网膜静脉扩张的患者比例高达27.7%。少数情况，患者会并发视网膜静脉阻塞，危害视力。COVID-19相关视网膜静脉阻塞的类型，以中央静脉阻塞为主，也可以发生半侧静脉阻塞或是分支静脉阻塞。部分患者可以检测到炎症急性期反应物及D-二聚体升高，提示炎症反应与血液高凝状态是视网膜静脉阻塞发生的重要因素[12]。有病例报道显示，在COVID-19患者中全身使用糖皮质激素抗炎治疗有助于缓解视网膜静脉阻塞[13]。如果视网膜静脉阻塞合并明显的黄斑囊样水肿，则建议眼内注射抗血管内皮生长因子药物或地塞米松缓释剂。
COVID-19患者一旦发生视网膜动脉阻塞，会出现严重视力下降，且难以治疗。目前有个别文献报道，患者在确诊COVID-19后发生视网膜动脉阻塞[14]。但由于病例数少，且患者多合并有全身高危因素，如高血压、高血脂、糖尿病、高龄等，目前不能判断COVID-19与视网膜动脉阻塞的直接相关性。
4 急性旁中心中层黄斑病变（PAMM）
PAMM是由于视网膜中层毛细血管缺血引起的眼底病变，会导致患者出现视野暗点。PAMM在频域光相干断层扫描（OCT）中表现为定位于内核层的带状强反射病灶。PAMM可以是独立出现的眼底疾病，也可以是并存于视网膜血管阻塞等疾病的眼底体征。
疫情流行期间，有个案报道PAMM发生于COVID-19患者[15]。更多见的情况是COVID-19患者合并出现PAMM与急性黄斑神经视网膜病变（AMN）[16]。有学者认为，PAMM是一种与视网膜缺血相关的AMN特殊亚型[17]。
5 AMN
AMN多发生于健康青年人群，可双眼或单眼急性发病。AMN会引起患者旁中心暗点，如病变累及黄斑中心凹，则会出现中心暗点甚至严重视力下降。AMN的眼底病变较为隐匿，可发现黄斑区暗褐色改变。红外眼底照相可以清晰显示病灶形态，表现为楔形、椭圆形或“花瓣样”的弱反射病灶。OCT表现为外丛状层与外核层的强反射病灶，可同时伴有外层椭圆体带与嵌合体带的断裂。AMN是一种较少见的眼底疾病，可由不同致病因素导致，已知流感病毒或登革热病毒感染后可发生AMN[18-19]。在COVID-19全球流行期间，AMN的发病率呈现上升趋势[20]。
特别是在2022年12月至2013年1月，奥密克戎变异株在我国处于感染高峰期，我国AMN的发病率大幅上升，提示AMN与COVID-19的因果关系。国内多位学者及时报道我国COVID-19相关AMN的临床特点[21-22]。笔者同样在眼科门诊中观察到典型的COVID-19相关AMN病例（图2）。
图2
COVID-19相关AMN患者眼部检查像 患者女，16岁，双眼近视，在COVID-19发热1 d后出现双眼中心暗点。2A、2B分别示右眼彩色眼底像、OCT像；2C、2D分别示左眼彩色眼底像、OCT像。OCT像中，左侧为红外眼底像标识扫描部位和方向，右侧为检查结果。彩色眼底像可见双眼黄斑区暗褐色改变。红外眼底像可见双眼黄斑区“花瓣样”弱反射病灶。OCT像可见双眼外丛状层/外核层强反射改变（黄箭），伴有椭圆体带/嵌合体带的断裂；右眼玻璃体后皮质可见点状强反射炎症细胞（白箭） COVID-19：新型冠状病毒感染；OCT：光相干断层扫描
AMN可发生于COVID-19患者出现全身症状后1 d至数周内，也可作为COVID-19的首发症状。AMN具有一定程度的自愈性，大部分患者的外丛状层/外核层强反射病灶会不同程度吸收，椭圆体带会逐渐恢复，但是嵌合体带的恢复较为困难[21, 23]。若患者的嵌合体带损害长期存在，这部分患者会长期存在视野暗点。
COVID-19相关AMN的发病机制，主要认为有两种可能。一方面是血管内皮细胞损伤，微血栓形成，导致视网膜深层毛细血管缺血。OCT血管成像检查发现，部分AMN患者存在视网膜深层毛细血管局部低灌注[20]。另一方面，可能是由于病毒感染引发的炎症反应。尽管AMN患者通过检眼镜不会观察到显著玻璃体炎，但是OCT检查可发现部分患者玻璃体后皮质存在点状强反射炎症细胞（图2）。部分患者有可能发现视网膜外层炎症浸润样强反射病灶[20]。关于AMN的治疗，糖皮质激素全身用药尚存争议。笔者建议以下情况可酌情口服泼尼松片：（1）OCT检查发现玻璃体后皮质炎症细胞或视网膜外层浸润样强反射病灶；（2）密切随访观察，发现视网膜病灶未能消退甚至仍在进展。
6 葡萄膜炎
COVID-19诱发葡萄膜炎以虹膜睫状体炎为主，少数情况可累及眼后节。国内外均有个案报道COVID-19患者出现多发性一过性白点综合征[24-25]。日本学者Miyata等[26]报道1例高度近视患者在COVID-19出现全身症状后6 d，其右眼发生点状内层脉络膜病变。在遗传易感个体中，病毒感染可诱发针对黑色素相关抗原的免疫性炎症，导致Vogt-Koyanagi-Harada（VKH）综合征的发生。印度学者Anthony等[27]报道1例COVID-19患者发生VKH综合征，在大剂量糖皮质激素治疗（口服泼尼松片）后，患者视网膜下积液吸收，视力得到改善。笔者提醒，对COVID-19相关VKH综合征患者给予大剂量糖皮质激素治疗时，需要关注患者全身情况，避免病毒感染加重或诱发机会感染。
7 内源性眼内炎
COVID-19在高龄患者以及有基础疾病（如糖尿病、肿瘤）的患者中临床表现更加严重，而糖皮质激素及免疫抑制剂的使用会增加感染灶血行转移的可能。已有文献报道数例COVID-19患者出现内源性眼内炎，这类患者多数伴有免疫力下降的高危因素[28-29]。目前报道的内源性眼内炎患者中，其致病菌可为真菌（以念珠菌或曲霉菌常见）或细菌（以肺炎克雷伯杆菌常见）。COVID-19伴发内源性眼内炎，需要多学科联合诊治，全身使用致病菌敏感的抗感染药物治疗。玻璃体切割手术的价值在于清除内源性眼内炎的玻璃体感染灶，获取玻璃体标本提高病原菌阳性检出率，并可处理视网膜脱离等并发症[30]。
8 总结
COVID-19疫情带来严重的公共卫生问题。COVID-19在导致呼吸系统等多器官病变的同时，会累及眼部。特别是COVID-19相关眼底病变会危害视功能。关注COVID-19的同时，应警惕眼底病变，注意辨别COVID-19与眼底病变的因果关联性。眼科医生可利用OCT等影像检查手段，提高COVID-19相关眼底病变的早期诊断率。与感染科、呼吸科等多学科联合诊治，权衡全身糖皮质激素及抗病毒药物使用的利弊。当前，SARS-CoV-2仍在变异，眼科医生应及时归纳总结COVID-19相关眼底病变的临床特点，通过观察随访及临床研究，探索基于循证医学的治疗方案。
