糖尿病性视网膜病变（DR）已成为全球范围内导致不可逆视力丧失的重要原因。玻璃体腔内注射抗VEGF药物是治疗DR的重要辅助手段。但目前抗VEGF治疗方案不统一。优先选用抗VEGF注射，然后延迟联合激光具有更好的预后效果；注射抗VEGF后5～7 d为最佳最佳手术时机。玻璃体切割手术（PPV）前，手术中及手术后按需抗VEGF注射能显著提升患者预后及减少并发症，但仍要进一步研究如何达到经济负担及注射次数之间平衡。各类抗VEGF药物对不同病种各有优点，需要根据病种及药物特点进行选择。抗VEGF药物联合抗氧化剂可能会进一步改善DR预后。未来的研究应更加注重对抗VEGF药物应用方案的优化和个性化，以满足不同患者的治疗需求。
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随着生活方式的改变、人口老龄化的加剧以及肥胖症等慢性疾病的增多，糖尿病的发病率在全球范围内呈不断上升的趋势。到2040年，全球估计有6.42亿人受到影响[1]。随之而来的是糖尿病视网膜病变（DR）发病率不断攀升，DR是世界范围内不可逆视力丧失的常见原因之一。玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（VEGF）是DR治疗重要的辅助方法。抗VEGF药物的不同应用方法可能会影响治疗效果。在实施玻璃体切割手术（PPV）前，向患者的玻璃体腔内注射抗VEGF药物，能显著提升手术疗效[2]。但是临床上如何经济、安全、高效的注射抗VEGF药物尚无定论。现就抗VEGF药物不同给药方案对DR治疗影响的研究进展作一综述，旨在为优化抗VEGF治疗方案提供理论参考。
1 DR
1.1 DR的病理机制
DR是一种常见的全身代谢性疾病，长期的高血糖可导致视网膜血管内皮功能受损，血视网膜屏障破坏，从而引起血管渗漏，伴有VEGF为主的细胞因子释放，促视网膜进新生血管的形成，加剧视网膜屏障功能的损害。另外在氧化应激和炎症机制参与下，引起视网膜出血，纤维增殖最终导致患者视力下降甚至失明，严重影响患者的生活质量[3-4]。
1.2 DR常见治疗方法
1.2.1 一般治疗
DR早期患者应严格控制血糖、血压和血脂，定期进行眼科筛查，调整饮食习惯，以延缓DR的进展。此外，定期检查眼底及必要时行荧光素眼底血管造影检查。
1.2.2 药物治疗
常见的药物治疗方案包括抗血小板凝聚的药物，如阿司匹林、双嘧啶胺醇、丹参酮IIA磺酸钠注射液等都有很好的治疗效果。另外，还有以肝素为代表的抗凝药物；值得注意的是，醛糖还原酶（ALR2）通过激活核因子-κappaB，增加VEGF和炎症因子的表达水平[5]。此外，高血糖相关的ALR2激活会导致细胞损伤，降低视网膜细胞的活力，因此，使用ALR2抑制剂可以降低这种损伤，从而改善DR患者的临床症状[6]。
1.2.3 激光光凝治疗
视网膜血管出现大面积无灌注区是病变进入增殖期的危险因素。为了阻止病情的进一步恶化，应及早全视网膜激光光凝（PRP）治疗。缺血区视网膜的破坏减少了VEGF的释放，进而减少新生血管生成。氪黄激光局灶性或格栅样光凝治疗可减轻黄斑水肿和囊样水肿[7]。
1.2.4 PPV
对于增殖性DR（PDR）所引发的并发症，如牵拉性视网膜脱离、严重的进行性视网膜纤维血管增生、玻璃体积血长期无法自然吸收以及致密的视网膜前出血等，一般采用PPV。为了防止复发出血及病情进一步恶化，一般手术中同时行PRP治疗[8]。
1.2.5 抗VEGF药物治疗
VEGF是一种具有特殊结构的糖蛋白。它由二硫键紧密连接，构成稳定的同型二聚体形态。VEGF在人体多个关键组织器官中普遍分布，如肝、脑、眼和肾等，具有广泛的生理作用。对于维持眼部血管的完整性和正常功能至关重要，是眼部健康不可或缺的关键蛋白[9]。VEGF不仅参与了正常血管生成的生理过程，更在病变状态下，对新生血管的形成和发展产生了显著影响[10]。抗VEGF药物治疗广泛应用于年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿（DME）、以及视网膜静脉阻塞等[11]。但最近有动脉血栓事件史的患者，不建议使用抗VEGF药物治疗。可以考虑选择糖皮质激素作为替代治疗方案[12]。
2 抗VEGF药物治疗DR临床应用方案
2.1 抗VEGF结合PRP治疗
PRP是DR常见的治疗手段之一，美国眼科学会《糖尿病视网膜病变临床指南》[13]中指出，PRP仍然是治疗重度非PDR（NPDR）和PDR患者的金标准。激光光凝所引发的热效应能够破坏视网膜中的光感受器细胞，导致胶质细胞替代光感受器细胞[14]。由于胶质细胞的耗氧量远低于光感受器细胞，其可以显著降低视网膜的总耗氧量[15]。因此，PRP治疗可以改善视网膜缺血状态。但伴有玻璃体积血、黄斑水肿等并发症[16]。抗VEGF药物可有效抑制VEGF的表达水平，进而调整血管通透性，消除VEGF对血视网膜屏障的破坏作用配合PRP治疗，使视网膜充分发挥对内渗液的吸收功能。从而达到减轻黄斑水肿，改善患者的视功能[17-18]。
目前PRP及抗VEGF药物治疗均为DR常用治疗手段。研究报道，191例玻璃体腔注射抗VEGF药物和203例PRP治疗的DR患者，随访5年后，抗VEGF药物组患者视野更大，视力受损及DM发生率更低[19-20]。Lubis等[21]报道，与单独抗VEGF药物组患者相比，抗VEGF药物和PRP联合治疗组患者预后更好，复发率更低，但发生视网膜水肿风险更高。
对于DR黄斑水肿患者单独注射雷珠单抗1次/4周，直至黄斑水肿不再好转，与立即进行PRP治疗相比，24周后再接受延迟PRP治疗，患者预后更好[22]。此外，微脉冲激光（MPL）也可以作为DR黄斑水肿的辅助治疗手段[23]。根据《糖尿病视网膜病变临床指南》，对于高危PDR合并DME的患者，应尽早抗VEGF联合PRP治疗[13]。在针对PDR的PRP治疗过程中，玻璃体腔注射抗VEGF药物疗效较好。其可能因为DR常表现为血视网膜屏障损伤、毛细血管阻塞以及眼底微循环异常。而抗VEGF药物能够直接作用于视网膜，有效抑制视网膜血管内皮细胞的过度生长。这一作用机制有助于改善眼底的微循环状况，进而促进视网膜厚度的正常化，并提升患者的视力水平[24]。通过将抗VEGF药物治疗与PRP治疗相结合，可以充分发挥两者的优势，为PDR患者提供更加全面和高效的治疗方案。
2.2 手术前抗VEGF药物治疗方案
当前眼底病医生共识是抗VEGF药物能够简化DR玻璃体手术，然而，关于抗VEGF治疗的最佳时机选择，目前仍存在争议。国内学者多选择在抗VEGF药物治疗后3～7 d内进行PPV[25]。研究报道，DR患者接受PPV后第1 d出血发生率高达75%[26]。若在接受PPV前3～5 d内行抗VEGF药物治疗，可有效减少PDR患者PPV后玻璃体积血（POVCH）发生率，并有望提升患者的长期视力水平[27]。Ishikawa等[28]报道6例PPV前3～30 d内接受抗VEGF药物治疗的严重PDR患者，PPV前7 d接受抗VEGF治疗的患者，手术后各项指标最佳，且注药与手术时间间隔超过7 d时玻璃体视网膜纤维化程度会明显增加[29]。研究报道，PDR患者在PPV前1周行玻璃体腔注射贝伐单抗药物治疗，手术中和手术后出血量较其他注药时间更少[30]。
在PPV前，向玻璃体腔内注射抗VEGF药物将会促使新生血管萎缩和消退，可以显著降低手术中剥除视网膜前膜时发生出血的风险[31]。由于药物效果，手术视野变得更为清晰，这大大降低了医源性视网膜裂孔的发生概率，进而简化了手术步骤并缩短了手术时间，提高了手术的整体成功率。进行手术的最佳时机应把握在眼内注药后的5～7 d，以确保最佳疗效。
2.3 手术前联合手术中抗VEGF药物治疗方案
尽管手术前给予抗VEGF药物可以减少手术中出血等并发症，同时可以简化手术操作，在手术时间和最佳矫正视力方面具有优势，但此时患者需要额外承担一次玻璃体腔注药的经济负担。此外，随着玻璃体的切除，原本注入其中的药物也会被一同清除，眼内药物浓度降低，这在一定程度上影响了药物的有效利用率和持久效果。研究证实，PPV清除了眼内玻璃体，可能会对抗VEGF药物的疗效产生削弱作用，无法将药物作用发挥到最大化[32]。赵宇等[33]研究发现，采用PPV结合手术前及手术中两次玻璃体腔内注射康柏西普辅助治疗，不仅可以减少PDR患者在手术过程中的不良反应，而且在手术后也能够有效抑制新生血管的形成。在经济条件允许的情况下，对于患有严重PDR的患者，建议在手术前及手术中辅助进行2次康柏西普注射治疗。这样的联合治疗方案能降低患者手术后早期POVCH的发生率，减轻出血程度[34]。这种综合治疗方法在保障手术安全性的同时，也显著提高了患者的手术后视力恢复效果。因此，在PPV手术前和手术中联合使用VEGF药物可能构成一种安全且更有效的治疗方法。然而根据我国国情，疾病诊断相关分组支付新医保形势下，2次注射必然增加医疗费用，增加医保和患者支付负担，虽然治疗效果可喜，但不可行，仍需要探讨更佳治疗方案。
2.4 手术后抗VEGF药物治疗方案
在PDR的治疗中，手术前或手术后玻璃体腔注射抗VEGF药物是一种常用的有效治疗手段。研究表明，手术后3个月连续给药组PDR患者在视力提高方面更为显著，并且视网膜厚度下降也更为明显。此外，按需给药组玻璃体再出血和新生血管青光眼的发生率明显高于连续给药组。这提示对于行PPV患者，玻璃体腔内注射抗VEGF药物可以更好地降低并发症，提高安全性[35]。这提示在PPV后，实施更为积极且规律化的抗VEGF药物治疗方案，有望显著提升患者的视力恢复效果，并有效减少并发症的发生。这为临床医生在制定个性化治疗方案时提供了有价值的参考。但这种方案无疑还是增加了医疗支出负担。仍需探索更优的治疗方案。
2.5 抗VEGF药物治疗在硅油眼合并新生血管性青光眼条件下的治疗作用
虹膜新生血管形成（INV）是其他眼部或全身性疾病的继发结果。2.5%的PDR患者可观察到INV[36]。这类病人若此前已行硅油注入治疗，单纯的取硅油极易使新生血管破裂出血。此外，当INV发生时，新生血管膜穿过前房角，阻断房水循环并导致眼压升高形成新生血管性青光眼（NVG），进而造成房角阻塞，引发眼压升高，最终导致视力降低[37]。当视网膜组织广泛缺血时，会促进新生血管生长因子如VEGF释放。因此在INV甚至在后期的NVG的治疗中，抗VEGF药物至关重要。其中，硅油眼内注射贝伐单抗已被用于治疗伴有DR的NVG[38]。研究表明，硅油眼内注射抗VEGF药物不仅可以有效治疗PPV后新生血管形成、减少手术后并发症，对于复发性INV也有一定的疗效[39-40]。
2.6 不同抗VEGF药物治疗DME效果比较
DME是糖尿病患者视力损害的重要原因，而抗VEGF药物在治疗DME方面扮演着重要的角色。《糖尿病视网膜病变临床指南》[13]中明确提出，在PPV前，与雷珠单抗组相比，联合康柏西普组的患者手术后早期VH发生率更低，且手术后视力改善比例更高，黄斑中心厚度更佳[41]。法瑞西单抗是第一个设计用于玻璃体内使用的双特异性抗体，可同时抑制VEGF-A和血管生成素-2[42]。法瑞昔单抗可在近70%的DME患者中延长连续注射间隔至3～4个月[43]。减少注射时间可减少患者的经济负担，从而提高患者的医从性。与雷尼单抗组相比，法瑞昔单抗组DME患者第24周的视力改善更明显[44]。不仅如此，经法瑞昔单抗治疗后中心黄斑厚度（CST）较基线降低[45]。在持续性的DME治疗过程中，不同的抗VEGF药物治疗效果也略有不同。因此存在改变药物种类的情况，这与不同抗VEGF药物对其受体亲和力以及药物半衰期有关。其中，阿柏西普的亲和力远超雷珠单抗和贝伐珠单抗，高达100倍之多[46-47]。此外，阿柏西普的眼内半衰期相对较长，理论上有助于延长注射间隔，减少了患者的治疗频率。比起其余抗VEGF药物，在注射后的2年内，阿柏西普对DME患者视力和DR伴随症状的改善率更高[48]。
2.7 不同抗VEGF治疗方案对治疗DME的疗效比较
抗VEGF治疗DME疗效显著，然而长周期、频繁注射对患者是一种负担，因此，需要找出疗效与用药次数之间的平衡点。每月注射方案，即无论是否检测到新病灶，每月定期注射一针；PRN方案，即完成基础注射后，若检测到复发，则按需恢复注射[49]。研究表明，每月注射方案与PRN方案在临床疗效上表现出相似性[50-51]。PRN需要更多真实数据来进一步证实其有效性，以确定是否适用于治疗DME。
研究表明，阿柏西普5+PRN（每月注射1次，连续注射5针）联合PRP治疗高风险PDR合并DME的疗效优于阿柏西普3+PRN（每月注射1次，连续注射3针）联合PRP[52]。DR治疗中5+PRN及3+PRN两种方案均能降低CST、改善视力及降低不良反应发生率[53]。这提示两种方案对于DR的临床疗效相似，因此临床上可根据患者具体情况选择最合适的治疗方案，而按需给药可能会带来事半功倍的效果。
2.8 抗VEGF联合抗氧化剂对DR的影响
当身体受到如缺血、缺氧或高血糖等不利因素的刺激时，活性氧（ROS）的水平会上升出现氧化应激（OS），导致抗氧化系统与氧化系统之间的平衡被打破，从而引发组织损伤[54]。OS是高血糖导致DM并发症发生的核心机制[55]。在DR的发展过程中，眼内关键的抗氧化物质，如维生素C、维生素E、超氧化物歧化酶、谷肌甘肽以及过氧化氢酶等，其含量均有所降低，这大大降低了细胞的抗氧化能力[56]。此外，氨基己糖途径、蛋白激酶C途径、多元醇途径等经典的代谢通路也与ROS的过量产生有紧密的联系[57]。这些因素都在不同程度上影响了DR的严重程度和病情进展。RPE细胞是视网膜中VEGF的主要来源。当视网膜遭受氧化应激时，这种应激状态会促使RPE细胞产生更多的VEGF，同时导致色素上皮衍生因子（PEDF）的分泌减少。当VEGF与其特异性受体VEGF受体2结合时，会触发一系列生物化学反应，其中最重要的是激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，进而促进细胞内ROS的过量生成，这进一步加剧了视网膜的氧化损伤[58]。抗氧化剂的应用可以增加视网膜中PEDF的表达水平，从而降低这一恶性循环的发生率[59]。研究报道，在斑马鱼幼鱼模型中，抗氧化剂与抗VEGF药物联合使用时，对斑马鱼幼鱼的血管生成的抑制作用显著增强[60]。因此，在治疗DR时，联合使用抗VEGF药物和抗氧化剂可能发挥协同作用，有效地改善视网膜病变，抑制新生血管的生成，延缓DR的进展，从而保护患者的视力[56]。这种综合治疗方法有望为DR患者带来更好的治疗效果和生活质量提升。
3 小结与展望
DR作为糖尿病的常见并发症，给患者的视力和生活质量带来了严重威胁，因此，寻找有效的治疗手段一直是研究热点。然而，由于抗VEGF药物需要多次注射，患者的经济负担可能较重。此外，关于复杂性PDR手术中联合应用抗VEGF药物时，不同注药时间和给药方案的比较研究尚显不足，且现有研究中的抗VEGF药物选择尚存争议。抗VEGF药物的不同注药方案对DR的治疗效果具有重要影响。随着研究的深入和临床经验的积累，期望能够发现更适用于患者的抗VEGF用药策略，为提升DR的治疗效果和生活质量奠定坚实基础。未来的研究应更加注重对抗VEGF药物应用方案的优化和个性化，以满足不同患者的治疗需求。
随着生活方式的改变、人口老龄化的加剧以及肥胖症等慢性疾病的增多，糖尿病的发病率在全球范围内呈不断上升的趋势。到2040年，全球估计有6.42亿人受到影响[1]。随之而来的是糖尿病视网膜病变（DR）发病率不断攀升，DR是世界范围内不可逆视力丧失的常见原因之一。玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（VEGF）是DR治疗重要的辅助方法。抗VEGF药物的不同应用方法可能会影响治疗效果。在实施玻璃体切割手术（PPV）前，向患者的玻璃体腔内注射抗VEGF药物，能显著提升手术疗效[2]。但是临床上如何经济、安全、高效的注射抗VEGF药物尚无定论。现就抗VEGF药物不同给药方案对DR治疗影响的研究进展作一综述，旨在为优化抗VEGF治疗方案提供理论参考。
1 DR
1.1 DR的病理机制
DR是一种常见的全身代谢性疾病，长期的高血糖可导致视网膜血管内皮功能受损，血视网膜屏障破坏，从而引起血管渗漏，伴有VEGF为主的细胞因子释放，促视网膜进新生血管的形成，加剧视网膜屏障功能的损害。另外在氧化应激和炎症机制参与下，引起视网膜出血，纤维增殖最终导致患者视力下降甚至失明，严重影响患者的生活质量[3-4]。
1.2 DR常见治疗方法
1.2.1 一般治疗
DR早期患者应严格控制血糖、血压和血脂，定期进行眼科筛查，调整饮食习惯，以延缓DR的进展。此外，定期检查眼底及必要时行荧光素眼底血管造影检查。
1.2.2 药物治疗
常见的药物治疗方案包括抗血小板凝聚的药物，如阿司匹林、双嘧啶胺醇、丹参酮IIA磺酸钠注射液等都有很好的治疗效果。另外，还有以肝素为代表的抗凝药物；值得注意的是，醛糖还原酶（ALR2）通过激活核因子-κappaB，增加VEGF和炎症因子的表达水平[5]。此外，高血糖相关的ALR2激活会导致细胞损伤，降低视网膜细胞的活力，因此，使用ALR2抑制剂可以降低这种损伤，从而改善DR患者的临床症状[6]。
1.2.3 激光光凝治疗
视网膜血管出现大面积无灌注区是病变进入增殖期的危险因素。为了阻止病情的进一步恶化，应及早全视网膜激光光凝（PRP）治疗。缺血区视网膜的破坏减少了VEGF的释放，进而减少新生血管生成。氪黄激光局灶性或格栅样光凝治疗可减轻黄斑水肿和囊样水肿[7]。
1.2.4 PPV
对于增殖性DR（PDR）所引发的并发症，如牵拉性视网膜脱离、严重的进行性视网膜纤维血管增生、玻璃体积血长期无法自然吸收以及致密的视网膜前出血等，一般采用PPV。为了防止复发出血及病情进一步恶化，一般手术中同时行PRP治疗[8]。
1.2.5 抗VEGF药物治疗
VEGF是一种具有特殊结构的糖蛋白。它由二硫键紧密连接，构成稳定的同型二聚体形态。VEGF在人体多个关键组织器官中普遍分布，如肝、脑、眼和肾等，具有广泛的生理作用。对于维持眼部血管的完整性和正常功能至关重要，是眼部健康不可或缺的关键蛋白[9]。VEGF不仅参与了正常血管生成的生理过程，更在病变状态下，对新生血管的形成和发展产生了显著影响[10]。抗VEGF药物治疗广泛应用于年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿（DME）、以及视网膜静脉阻塞等[11]。但最近有动脉血栓事件史的患者，不建议使用抗VEGF药物治疗。可以考虑选择糖皮质激素作为替代治疗方案[12]。
2 抗VEGF药物治疗DR临床应用方案
2.1 抗VEGF结合PRP治疗
PRP是DR常见的治疗手段之一，美国眼科学会《糖尿病视网膜病变临床指南》[13]中指出，PRP仍然是治疗重度非PDR（NPDR）和PDR患者的金标准。激光光凝所引发的热效应能够破坏视网膜中的光感受器细胞，导致胶质细胞替代光感受器细胞[14]。由于胶质细胞的耗氧量远低于光感受器细胞，其可以显著降低视网膜的总耗氧量[15]。因此，PRP治疗可以改善视网膜缺血状态。但伴有玻璃体积血、黄斑水肿等并发症[16]。抗VEGF药物可有效抑制VEGF的表达水平，进而调整血管通透性，消除VEGF对血视网膜屏障的破坏作用配合PRP治疗，使视网膜充分发挥对内渗液的吸收功能。从而达到减轻黄斑水肿，改善患者的视功能[17-18]。
目前PRP及抗VEGF药物治疗均为DR常用治疗手段。研究报道，191例玻璃体腔注射抗VEGF药物和203例PRP治疗的DR患者，随访5年后，抗VEGF药物组患者视野更大，视力受损及DM发生率更低[19-20]。Lubis等[21]报道，与单独抗VEGF药物组患者相比，抗VEGF药物和PRP联合治疗组患者预后更好，复发率更低，但发生视网膜水肿风险更高。
对于DR黄斑水肿患者单独注射雷珠单抗1次/4周，直至黄斑水肿不再好转，与立即进行PRP治疗相比，24周后再接受延迟PRP治疗，患者预后更好[22]。此外，微脉冲激光（MPL）也可以作为DR黄斑水肿的辅助治疗手段[23]。根据《糖尿病视网膜病变临床指南》，对于高危PDR合并DME的患者，应尽早抗VEGF联合PRP治疗[13]。在针对PDR的PRP治疗过程中，玻璃体腔注射抗VEGF药物疗效较好。其可能因为DR常表现为血视网膜屏障损伤、毛细血管阻塞以及眼底微循环异常。而抗VEGF药物能够直接作用于视网膜，有效抑制视网膜血管内皮细胞的过度生长。这一作用机制有助于改善眼底的微循环状况，进而促进视网膜厚度的正常化，并提升患者的视力水平[24]。通过将抗VEGF药物治疗与PRP治疗相结合，可以充分发挥两者的优势，为PDR患者提供更加全面和高效的治疗方案。
2.2 手术前抗VEGF药物治疗方案
当前眼底病医生共识是抗VEGF药物能够简化DR玻璃体手术，然而，关于抗VEGF治疗的最佳时机选择，目前仍存在争议。国内学者多选择在抗VEGF药物治疗后3～7 d内进行PPV[25]。研究报道，DR患者接受PPV后第1 d出血发生率高达75%[26]。若在接受PPV前3～5 d内行抗VEGF药物治疗，可有效减少PDR患者PPV后玻璃体积血（POVCH）发生率，并有望提升患者的长期视力水平[27]。Ishikawa等[28]报道6例PPV前3～30 d内接受抗VEGF药物治疗的严重PDR患者，PPV前7 d接受抗VEGF治疗的患者，手术后各项指标最佳，且注药与手术时间间隔超过7 d时玻璃体视网膜纤维化程度会明显增加[29]。研究报道，PDR患者在PPV前1周行玻璃体腔注射贝伐单抗药物治疗，手术中和手术后出血量较其他注药时间更少[30]。
在PPV前，向玻璃体腔内注射抗VEGF药物将会促使新生血管萎缩和消退，可以显著降低手术中剥除视网膜前膜时发生出血的风险[31]。由于药物效果，手术视野变得更为清晰，这大大降低了医源性视网膜裂孔的发生概率，进而简化了手术步骤并缩短了手术时间，提高了手术的整体成功率。进行手术的最佳时机应把握在眼内注药后的5～7 d，以确保最佳疗效。
2.3 手术前联合手术中抗VEGF药物治疗方案
尽管手术前给予抗VEGF药物可以减少手术中出血等并发症，同时可以简化手术操作，在手术时间和最佳矫正视力方面具有优势，但此时患者需要额外承担一次玻璃体腔注药的经济负担。此外，随着玻璃体的切除，原本注入其中的药物也会被一同清除，眼内药物浓度降低，这在一定程度上影响了药物的有效利用率和持久效果。研究证实，PPV清除了眼内玻璃体，可能会对抗VEGF药物的疗效产生削弱作用，无法将药物作用发挥到最大化[32]。赵宇等[33]研究发现，采用PPV结合手术前及手术中两次玻璃体腔内注射康柏西普辅助治疗，不仅可以减少PDR患者在手术过程中的不良反应，而且在手术后也能够有效抑制新生血管的形成。在经济条件允许的情况下，对于患有严重PDR的患者，建议在手术前及手术中辅助进行2次康柏西普注射治疗。这样的联合治疗方案能降低患者手术后早期POVCH的发生率，减轻出血程度[34]。这种综合治疗方法在保障手术安全性的同时，也显著提高了患者的手术后视力恢复效果。因此，在PPV手术前和手术中联合使用VEGF药物可能构成一种安全且更有效的治疗方法。然而根据我国国情，疾病诊断相关分组支付新医保形势下，2次注射必然增加医疗费用，增加医保和患者支付负担，虽然治疗效果可喜，但不可行，仍需要探讨更佳治疗方案。
2.4 手术后抗VEGF药物治疗方案
在PDR的治疗中，手术前或手术后玻璃体腔注射抗VEGF药物是一种常用的有效治疗手段。研究表明，手术后3个月连续给药组PDR患者在视力提高方面更为显著，并且视网膜厚度下降也更为明显。此外，按需给药组玻璃体再出血和新生血管青光眼的发生率明显高于连续给药组。这提示对于行PPV患者，玻璃体腔内注射抗VEGF药物可以更好地降低并发症，提高安全性[35]。这提示在PPV后，实施更为积极且规律化的抗VEGF药物治疗方案，有望显著提升患者的视力恢复效果，并有效减少并发症的发生。这为临床医生在制定个性化治疗方案时提供了有价值的参考。但这种方案无疑还是增加了医疗支出负担。仍需探索更优的治疗方案。
2.5 抗VEGF药物治疗在硅油眼合并新生血管性青光眼条件下的治疗作用
虹膜新生血管形成（INV）是其他眼部或全身性疾病的继发结果。2.5%的PDR患者可观察到INV[36]。这类病人若此前已行硅油注入治疗，单纯的取硅油极易使新生血管破裂出血。此外，当INV发生时，新生血管膜穿过前房角，阻断房水循环并导致眼压升高形成新生血管性青光眼（NVG），进而造成房角阻塞，引发眼压升高，最终导致视力降低[37]。当视网膜组织广泛缺血时，会促进新生血管生长因子如VEGF释放。因此在INV甚至在后期的NVG的治疗中，抗VEGF药物至关重要。其中，硅油眼内注射贝伐单抗已被用于治疗伴有DR的NVG[38]。研究表明，硅油眼内注射抗VEGF药物不仅可以有效治疗PPV后新生血管形成、减少手术后并发症，对于复发性INV也有一定的疗效[39-40]。
2.6 不同抗VEGF药物治疗DME效果比较
DME是糖尿病患者视力损害的重要原因，而抗VEGF药物在治疗DME方面扮演着重要的角色。《糖尿病视网膜病变临床指南》[13]中明确提出，在PPV前，与雷珠单抗组相比，联合康柏西普组的患者手术后早期VH发生率更低，且手术后视力改善比例更高，黄斑中心厚度更佳[41]。法瑞西单抗是第一个设计用于玻璃体内使用的双特异性抗体，可同时抑制VEGF-A和血管生成素-2[42]。法瑞昔单抗可在近70%的DME患者中延长连续注射间隔至3～4个月[43]。减少注射时间可减少患者的经济负担，从而提高患者的医从性。与雷尼单抗组相比，法瑞昔单抗组DME患者第24周的视力改善更明显[44]。不仅如此，经法瑞昔单抗治疗后中心黄斑厚度（CST）较基线降低[45]。在持续性的DME治疗过程中，不同的抗VEGF药物治疗效果也略有不同。因此存在改变药物种类的情况，这与不同抗VEGF药物对其受体亲和力以及药物半衰期有关。其中，阿柏西普的亲和力远超雷珠单抗和贝伐珠单抗，高达100倍之多[46-47]。此外，阿柏西普的眼内半衰期相对较长，理论上有助于延长注射间隔，减少了患者的治疗频率。比起其余抗VEGF药物，在注射后的2年内，阿柏西普对DME患者视力和DR伴随症状的改善率更高[48]。
2.7 不同抗VEGF治疗方案对治疗DME的疗效比较
抗VEGF治疗DME疗效显著，然而长周期、频繁注射对患者是一种负担，因此，需要找出疗效与用药次数之间的平衡点。每月注射方案，即无论是否检测到新病灶，每月定期注射一针；PRN方案，即完成基础注射后，若检测到复发，则按需恢复注射[49]。研究表明，每月注射方案与PRN方案在临床疗效上表现出相似性[50-51]。PRN需要更多真实数据来进一步证实其有效性，以确定是否适用于治疗DME。
研究表明，阿柏西普5+PRN（每月注射1次，连续注射5针）联合PRP治疗高风险PDR合并DME的疗效优于阿柏西普3+PRN（每月注射1次，连续注射3针）联合PRP[52]。DR治疗中5+PRN及3+PRN两种方案均能降低CST、改善视力及降低不良反应发生率[53]。这提示两种方案对于DR的临床疗效相似，因此临床上可根据患者具体情况选择最合适的治疗方案，而按需给药可能会带来事半功倍的效果。
2.8 抗VEGF联合抗氧化剂对DR的影响
当身体受到如缺血、缺氧或高血糖等不利因素的刺激时，活性氧（ROS）的水平会上升出现氧化应激（OS），导致抗氧化系统与氧化系统之间的平衡被打破，从而引发组织损伤[54]。OS是高血糖导致DM并发症发生的核心机制[55]。在DR的发展过程中，眼内关键的抗氧化物质，如维生素C、维生素E、超氧化物歧化酶、谷肌甘肽以及过氧化氢酶等，其含量均有所降低，这大大降低了细胞的抗氧化能力[56]。此外，氨基己糖途径、蛋白激酶C途径、多元醇途径等经典的代谢通路也与ROS的过量产生有紧密的联系[57]。这些因素都在不同程度上影响了DR的严重程度和病情进展。RPE细胞是视网膜中VEGF的主要来源。当视网膜遭受氧化应激时，这种应激状态会促使RPE细胞产生更多的VEGF，同时导致色素上皮衍生因子（PEDF）的分泌减少。当VEGF与其特异性受体VEGF受体2结合时，会触发一系列生物化学反应，其中最重要的是激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，进而促进细胞内ROS的过量生成，这进一步加剧了视网膜的氧化损伤[58]。抗氧化剂的应用可以增加视网膜中PEDF的表达水平，从而降低这一恶性循环的发生率[59]。研究报道，在斑马鱼幼鱼模型中，抗氧化剂与抗VEGF药物联合使用时，对斑马鱼幼鱼的血管生成的抑制作用显著增强[60]。因此，在治疗DR时，联合使用抗VEGF药物和抗氧化剂可能发挥协同作用，有效地改善视网膜病变，抑制新生血管的生成，延缓DR的进展，从而保护患者的视力[56]。这种综合治疗方法有望为DR患者带来更好的治疗效果和生活质量提升。
3 小结与展望
DR作为糖尿病的常见并发症，给患者的视力和生活质量带来了严重威胁，因此，寻找有效的治疗手段一直是研究热点。然而，由于抗VEGF药物需要多次注射，患者的经济负担可能较重。此外，关于复杂性PDR手术中联合应用抗VEGF药物时，不同注药时间和给药方案的比较研究尚显不足，且现有研究中的抗VEGF药物选择尚存争议。抗VEGF药物的不同注药方案对DR的治疗效果具有重要影响。随着研究的深入和临床经验的积累，期望能够发现更适用于患者的抗VEGF用药策略，为提升DR的治疗效果和生活质量奠定坚实基础。未来的研究应更加注重对抗VEGF药物应用方案的优化和个性化，以满足不同患者的治疗需求。