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患者男，53岁。因双眼视力下降伴头晕10 d，于2023年5月10日到苏州大学附属第三医院眼科就诊。既往体健，否认眼部、全身系统疾病和传染疾病史，否认近期药物使用史。眼科检查：右眼、左眼最佳矫正视力（BCVA）分别为0.15、0.3。右眼、左眼眼压分别为16.3、18.0 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。双眼眼前节检查未见明显异常。眼底检查，双眼视盘水肿，视网膜静脉纡曲、扩张，呈“腊肠样”改变，大量点片状深层出血，黄斑中心凹水肿（图1A，1B）。荧光素眼底血管造影（FFA）检查，晚期双眼视网膜静脉充盈迟缓，沿血管荧光素渗漏，累及黄斑，广泛出血遮蔽荧光及点状强荧光，局部无灌注区（图1C，1D）。光相干断层扫描（OCT）检查，双眼视网膜增厚，层间弱反射囊样腔隙，黄斑中心凹视网膜神经上皮层浆液性脱离（SMD）（图1E，1F）。初步诊断：双眼非缺血型视网膜中央静脉阻塞（CRVO）。实验室检查：红细胞3.98×1012/L，血红蛋白（Hb）103 g/L，总蛋白100.9 g/L，球蛋白68.5 g/L，白蛋白/球蛋白0.47；免疫球蛋白M（IgM）81.5 g/L，Kappa 4.93g/L，游离Kappa 243 mg/L，Kappa/Lambda比值4.04，游离Kappa/Lambda比值10.25，红细胞沉降率62 mm/h。血清、尿液免疫固定电泳均可见克隆性IgM κ和单克隆轻链κ。骨髓活组织检查，粒细胞、红细胞增生降低，淋巴细胞增生。征求患者同意后行骨髓液基因突变检测，结果显示染色体：46，XY；MYD88突变阳性。诊断：华氏巨球蛋白血症（WM）。给予患者口服布来利单抗160 mg，2次/d，右眼玻璃体腔注射糖皮质激素缓释植入物。治疗后2个月患者于我院复查，右眼、左眼BCVA分别为0.8、0.6。双眼视网膜“腊肠样”静脉明显改善，出血及渗出显著吸收（图2A，2B）。OCT检查，视网膜水肿减轻，SMD部分消退（图2C，2D）。实验室检查：IgM 40.1g/L，Hb 136 g/L。
图1
视网膜中央静脉阻塞的华氏巨球蛋白血症患者初诊时双眼眼部检查像 1A、1B分别示右眼、左眼广角彩色眼底像，双眼视网膜静脉纡曲、扩张，呈节段状，视网膜各象限散在大量点片状深层出血，黄斑中心凹水肿。1C、1D分别示荧光素眼底血管造影晚期像，双眼视网膜静脉充盈迟缓，沿血管荧光素渗漏，累及黄斑，广泛出血遮蔽荧光及点状强荧光，局部无灌注区。1E、1F分别示右眼、左眼光相干断层扫描像，左图为扫描方向和部位，右图为检查结果。双眼视网膜水肿增厚，层间弱反射囊样腔隙，黄斑中心凹见视网膜神经上皮层浆液性脱离
图2
视网膜中央静脉阻塞的华氏巨球蛋白血症患者治疗1个月后复查双眼眼部检查像 2A、2B分别示右眼、左眼广角彩色眼底像，双眼“腊肠样”静脉明显改善，出血及渗出显著吸收，黄斑水肿减轻。2C、2D分别示右眼、左眼光相干断层扫描像，左图为扫描方向和部位，右图为检查结果。双眼视网膜水肿明显减轻，神经上皮层浆液性脱离部分消退
讨论 WM是一种极为罕见的、进行性、恶性淋巴浆细胞肿瘤，发病率为0.42/10万[1]。WM侵犯骨髓和其他器官并分泌单克隆IgM，引起红细胞聚集。10%～15%WM患者会发生高黏滞综合征，引发多种临床表现，包括双眼CRVO，但发生率低于1%。近10年，全世界以双眼CRVO首诊的WM仅报道不足10例患者[2-5]。本例患者实验室检查提示贫血伴球蛋白升高，异常升高的球蛋白以IgM为主。进一步检查提示血清及体液中存在克隆性IgM；骨髓涂片未见典型浆细胞样淋巴细胞，但存在MYD88基因突变。根据《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国指南（2022年版）》可明确诊断[6]。当年轻患者同时出现双侧CRVO，查找病因尤其重要，包括WM。在关注全身病史及感染性、免疫性指标和颈动脉灌注的同时，应进行包括血清蛋白电泳在内早期检查，寻求血液专科的会诊[7]。
WM伴发双眼CRVO具有特征性眼底表现，包括视盘“棚车样”充血、视网膜静脉“香肠状”改变及发生SMD[8]。发生机制不同于常见的CRVO，分子结构较大的五聚体结构IgM引起血小板聚集和粘附异常，促进静脉血栓形成[9]。随后视网膜血管内皮细胞缺氧和血视网膜屏障破坏，IgM通过视网膜外层的局灶性缺损浸润视网膜下区域产生渗透梯度，进而发生视网膜水肿及SMD[10-11]。本例患者是国内首例关于WM的双眼CRVO的治疗前后的多模式影像学病例报道，眼底表现为双眼视盘水肿，视网膜静脉呈“腊肠样”改变，视网膜出血以周边为著，黄斑区发生SMD，与既往研究报道一致。特殊的眼底特征可指导眼科医生做出准确及时的鉴别诊断和治疗。
靶向药物和血浆置换是WM主要治疗方法。MYD88基因突变可激活布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK），活化核转录因子κB，促进细胞的生存，对于此类患者一代BTK抑制剂的总反应率可达100%，但部分病例不可避免的发生心房颤动、腹泻、肌肉痉挛、外周水肿和肺炎等不良反应[12-13]。而布来利单抗作为二代BTK抑制剂，通过与BTK的Cys481残基结合发挥抑制作用，相较一代的布来利单抗具有更高的亲和力和选择性，更迅速的降低血浆IgM，改善贫血，同时降低不良反应率[13-14]。本例患者经布来利单抗治疗后，血清IgM定量下降50%，Hb明显提高，无新的疾病活动症状，达到部分缓解标准。研究表明，大多数WM患者即使在SMD消退后，双眼视力恢复不佳。这可能由于中心凹周围区域毛细血管闭塞、视网膜色素改变或视网膜机械性阻塞导致视力永久性下降[15-19]。WM患者在全身治疗后黄斑水肿无明显缓解，可行抗血管内皮生长因子药物治疗[20]。玻璃体腔注射贝伐单抗对于WM患者的SWD或黄斑水肿有效，曲安奈德和地塞米松植入可使SMD略有降低[20-22]。但目前尚无WM伴发的CRVO不同治疗方案的疗效比较的研究报道。
当出现双眼CRVO并伴有全身血管粘滞症状需考虑 WM。识别其特殊的眼底表现并进行血清蛋白电泳及确认性基因检测非常重要，可以帮助医生做出准确的诊断。靶向药物和血浆置换是WM的主要治疗方法，玻璃体腔注药可辅助改善黄斑水肿。及时诊断并尽早治疗可能是疾病缓解和逆转视力损伤的关键。
患者男，53岁。因双眼视力下降伴头晕10 d，于2023年5月10日到苏州大学附属第三医院眼科就诊。既往体健，否认眼部、全身系统疾病和传染疾病史，否认近期药物使用史。眼科检查：右眼、左眼最佳矫正视力（BCVA）分别为0.15、0.3。右眼、左眼眼压分别为16.3、18.0 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。双眼眼前节检查未见明显异常。眼底检查，双眼视盘水肿，视网膜静脉纡曲、扩张，呈“腊肠样”改变，大量点片状深层出血，黄斑中心凹水肿（图1A，1B）。荧光素眼底血管造影（FFA）检查，晚期双眼视网膜静脉充盈迟缓，沿血管荧光素渗漏，累及黄斑，广泛出血遮蔽荧光及点状强荧光，局部无灌注区（图1C，1D）。光相干断层扫描（OCT）检查，双眼视网膜增厚，层间弱反射囊样腔隙，黄斑中心凹视网膜神经上皮层浆液性脱离（SMD）（图1E，1F）。初步诊断：双眼非缺血型视网膜中央静脉阻塞（CRVO）。实验室检查：红细胞3.98×1012/L，血红蛋白（Hb）103 g/L，总蛋白100.9 g/L，球蛋白68.5 g/L，白蛋白/球蛋白0.47；免疫球蛋白M（IgM）81.5 g/L，Kappa 4.93g/L，游离Kappa 243 mg/L，Kappa/Lambda比值4.04，游离Kappa/Lambda比值10.25，红细胞沉降率62 mm/h。血清、尿液免疫固定电泳均可见克隆性IgM κ和单克隆轻链κ。骨髓活组织检查，粒细胞、红细胞增生降低，淋巴细胞增生。征求患者同意后行骨髓液基因突变检测，结果显示染色体：46，XY；MYD88突变阳性。诊断：华氏巨球蛋白血症（WM）。给予患者口服布来利单抗160 mg，2次/d，右眼玻璃体腔注射糖皮质激素缓释植入物。治疗后2个月患者于我院复查，右眼、左眼BCVA分别为0.8、0.6。双眼视网膜“腊肠样”静脉明显改善，出血及渗出显著吸收（图2A，2B）。OCT检查，视网膜水肿减轻，SMD部分消退（图2C，2D）。实验室检查：IgM 40.1g/L，Hb 136 g/L。
图1
视网膜中央静脉阻塞的华氏巨球蛋白血症患者初诊时双眼眼部检查像 1A、1B分别示右眼、左眼广角彩色眼底像，双眼视网膜静脉纡曲、扩张，呈节段状，视网膜各象限散在大量点片状深层出血，黄斑中心凹水肿。1C、1D分别示荧光素眼底血管造影晚期像，双眼视网膜静脉充盈迟缓，沿血管荧光素渗漏，累及黄斑，广泛出血遮蔽荧光及点状强荧光，局部无灌注区。1E、1F分别示右眼、左眼光相干断层扫描像，左图为扫描方向和部位，右图为检查结果。双眼视网膜水肿增厚，层间弱反射囊样腔隙，黄斑中心凹见视网膜神经上皮层浆液性脱离
图2
视网膜中央静脉阻塞的华氏巨球蛋白血症患者治疗1个月后复查双眼眼部检查像 2A、2B分别示右眼、左眼广角彩色眼底像，双眼“腊肠样”静脉明显改善，出血及渗出显著吸收，黄斑水肿减轻。2C、2D分别示右眼、左眼光相干断层扫描像，左图为扫描方向和部位，右图为检查结果。双眼视网膜水肿明显减轻，神经上皮层浆液性脱离部分消退
讨论 WM是一种极为罕见的、进行性、恶性淋巴浆细胞肿瘤，发病率为0.42/10万[1]。WM侵犯骨髓和其他器官并分泌单克隆IgM，引起红细胞聚集。10%～15%WM患者会发生高黏滞综合征，引发多种临床表现，包括双眼CRVO，但发生率低于1%。近10年，全世界以双眼CRVO首诊的WM仅报道不足10例患者[2-5]。本例患者实验室检查提示贫血伴球蛋白升高，异常升高的球蛋白以IgM为主。进一步检查提示血清及体液中存在克隆性IgM；骨髓涂片未见典型浆细胞样淋巴细胞，但存在MYD88基因突变。根据《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国指南（2022年版）》可明确诊断[6]。当年轻患者同时出现双侧CRVO，查找病因尤其重要，包括WM。在关注全身病史及感染性、免疫性指标和颈动脉灌注的同时，应进行包括血清蛋白电泳在内早期检查，寻求血液专科的会诊[7]。
WM伴发双眼CRVO具有特征性眼底表现，包括视盘“棚车样”充血、视网膜静脉“香肠状”改变及发生SMD[8]。发生机制不同于常见的CRVO，分子结构较大的五聚体结构IgM引起血小板聚集和粘附异常，促进静脉血栓形成[9]。随后视网膜血管内皮细胞缺氧和血视网膜屏障破坏，IgM通过视网膜外层的局灶性缺损浸润视网膜下区域产生渗透梯度，进而发生视网膜水肿及SMD[10-11]。本例患者是国内首例关于WM的双眼CRVO的治疗前后的多模式影像学病例报道，眼底表现为双眼视盘水肿，视网膜静脉呈“腊肠样”改变，视网膜出血以周边为著，黄斑区发生SMD，与既往研究报道一致。特殊的眼底特征可指导眼科医生做出准确及时的鉴别诊断和治疗。
靶向药物和血浆置换是WM主要治疗方法。MYD88基因突变可激活布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK），活化核转录因子κB，促进细胞的生存，对于此类患者一代BTK抑制剂的总反应率可达100%，但部分病例不可避免的发生心房颤动、腹泻、肌肉痉挛、外周水肿和肺炎等不良反应[12-13]。而布来利单抗作为二代BTK抑制剂，通过与BTK的Cys481残基结合发挥抑制作用，相较一代的布来利单抗具有更高的亲和力和选择性，更迅速的降低血浆IgM，改善贫血，同时降低不良反应率[13-14]。本例患者经布来利单抗治疗后，血清IgM定量下降50%，Hb明显提高，无新的疾病活动症状，达到部分缓解标准。研究表明，大多数WM患者即使在SMD消退后，双眼视力恢复不佳。这可能由于中心凹周围区域毛细血管闭塞、视网膜色素改变或视网膜机械性阻塞导致视力永久性下降[15-19]。WM患者在全身治疗后黄斑水肿无明显缓解，可行抗血管内皮生长因子药物治疗[20]。玻璃体腔注射贝伐单抗对于WM患者的SWD或黄斑水肿有效，曲安奈德和地塞米松植入可使SMD略有降低[20-22]。但目前尚无WM伴发的CRVO不同治疗方案的疗效比较的研究报道。
当出现双眼CRVO并伴有全身血管粘滞症状需考虑 WM。识别其特殊的眼底表现并进行血清蛋白电泳及确认性基因检测非常重要，可以帮助医生做出准确的诊断。靶向药物和血浆置换是WM的主要治疗方法，玻璃体腔注药可辅助改善黄斑水肿。及时诊断并尽早治疗可能是疾病缓解和逆转视力损伤的关键。
