临界闪烁融合频率（CFF）是一种动态视功能检查方法，用以衡量视觉系统将闪烁光源感知为连续光的最低频率。其测量方法便捷，检查时间短，能够在屈光间质混浊的情况下进行有效评估。虽然CFF具有诸多优点，但它在眼科领域的应用尚未得到充分重视。CFF的传导通路涉及视网膜到外侧膝状体再到初级视觉皮层的路径，其中大细胞通路对时间分辨率敏感，负责传输快速变化的信息。其测量通常使用红色、绿色或黄色光作为闪烁光源，以检测黄斑区的功能完整性。作为一种主观测试，CFF的结果可能受到多种因素的影响，如药物使用、疲劳状态以及发光强度等。为了提高测量的重复性，需要遵循标准化的测量步骤。CFF在视神经疾病的诊断中具有重要的应用价值。它能够辅助诊断视神经病变的存在，评估视神经的传导功能，并监测疾病的进展和治疗效果。CFF作为一种便捷且高效的视功能评估工具，在视神经疾病诊断和视功能监测方面具有巨大潜力。鉴于其在眼科领域的应用前景，呼吁眼科医生给予更多关注和支持，并开展相关的基础和临床研究，以进一步探索CFF在不同疾病条件下的应用价值。
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临界闪烁融合频率（CFF）是一种衡量视觉系统能够将闪烁光源感知为连续光源的最低频率的指标[1]。对人类闪烁光感知的研究始于20世纪初，早期的研究者使用简易光源和机械旋转盘来创造可控的闪烁效果。随着时间的推移和技术的进步，现代科学家利用先进的电路控制设备来进行更精确的测量，从而提高了实验结果的准确性。CFF的主要优势在于它揭示了视觉系统的时间分辨极限，提供了视功能的一种量化指标。这种指标可以用来评估黄斑束、视神经的功能完整性以及中枢神经系统皮层的活跃程度[2]。此外，CFF测量具有广泛的适用性，因为这种方法对受试者没有特殊要求，不需要屈光矫正，并且可以在自然瞳孔状态下进行。最新的研究表明，在屈光间质混浊的情况下，CFF仍然能够有效地进行测量，这为患有白内障或角膜白斑等疾病的患者提供了一种可靠的视功能检测方法[3]。总的来说，CFF测试的优点包括设备便携、测量时间短，这使得它非常适合在门诊环境中进行视功能检查。如今，CFF的应用范围已经扩展到了神经科学、心理学等多个学科领域。尽管如此，作为一种动态视功能检查方法，CFF尚未得到眼科医生的广泛重视。因此，本述评旨在深入探讨CFF的基本原理、测量方法、临床应用及其在当代视觉科学研究中的重要作用和未来的发展前景，以期推动视觉科学的进步，提高临床实践的质量，并为未来的科学研究指明方向。
1 CFF传导通路及测量方法
在视觉系统中，光线首先在视网膜聚焦并转化为电信号，这些信号随后通过视神经传递到外侧膝状体，最终到达初级视觉皮层。在外侧膝状体中，神经元可分为大细胞和小细胞两种类型。大细胞通路主要负责传输快速变化的信息，对时间分辨率非常敏感；而小细胞通路则以高空间分辨率和较低的时间分辨率为主要特征[4-5]。目前普遍认为，人类主要通过大细胞通路来处理闪烁信息。近期的动物研究通过电信号记录证实，相比于小细胞，大细胞对高时间频率的刺激更加敏感 [6]。时间分辨率和空间分辨率是视觉系统的核心功能，而CFF为时间分辨率的测量提供了一种简便的方法。CFF检测通常使用的闪烁光源包括红色、绿色和黄色光。黄斑区中心凹中密集分布的 L-锥体和 M-锥体使得这种设计能够敏感地检测黄斑区的功能完整性[7]。作为一种主观测试，CFF的测量结果可能受到多种因素的影响，包括生理、心理和药物因素。理解闪烁频率的基本原理并制定规范化的测量步骤是提高CFF测量重复性的关键。在进行测量前，应询问受试者是否服用过抗精神病药物、镇静剂、抗焦虑药物或其他可能影响中枢神经系统的药物[8-9]，并确保在非疲劳状态下进行检测[10]。此外，发光强度、视角、视网膜偏心率和背景亮度等因素都会影响测量的精度 [2, 11-12]。尽管目前尚未对CFF测量参数和方法进行标准化，但推荐的测量距离为5～25 cm，以确保视网膜刺激范围至少覆盖中心视角2°，涵盖大部分黄斑中心凹区域。测量应在暗室中进行，以消除周围光源的干扰，并进行3～5 min的暗适应[13]。应交替对左右眼进行测量，包括升频试验（逐步增加频率直至受试者感知光为连续）和降频试验（逐步减少频率直至闪烁再次被感知）。每种试验进行3次，之后对6次结果取平均值得到单眼的测量结果。
2 重视CFF作为视神经疾病诊断工具
由于闪烁信号的传递特性，视路中任何导致视功能受损的疾病都可能导致CFF测量阈值降低。因此，CFF在多种视神经疾病中具有显著的临床应用价值。在辅助诊断方面，CFF能够确认视神经病变的存在，并提供关于视觉系统功能的初步信息。在诊断过程中，CFF可以作为补充工具，与其他临床检查结合使用，以增强诊断的准确性。在功能评估方面，作为一种量化工具，CFF可用于评估视神经的传导功能和视觉系统的整体性能。它能够帮助医生了解视功能的损害程度，为制定治疗计划提供依据。在预后监测方面，通过定期追踪CFF值的变化，可以监控疾病的进展和治疗效果。这有助于及时调整治疗方案，以期达到最佳的治疗效果。
对于视神经疾病患者而言，视力、视野、色觉及亮度等多个视觉功能可能同时受损。尤其是在视力不佳导致固视能力下降的患者中，传统的视力检查有效性受限。相比之下，CFF检查对患者的固视能力要求较低，且不受限于视力水平，这使其成为视神经病变患者的一种极具价值的诊断工具。
目前使用CFF作为独立诊断工具的报告并不多见，研究更多集中在比较CFF与其他眼科检查在疾病诊断效能上的差异。研究发现，在多发性硬化相关性视神经炎（MS-ON）患者中，CFF阈值显著低于健康对照组；与陈旧性MS-ON相比，CFF不仅具有比图形视觉诱发电位（VEP）更高的诊断价值，还能敏感地反映皮质功能；闪烁阈值与扩展的残疾状态量表评分和警觉性评分显著相关，进一步强调了CFF在神经学评估中的潜力[14-16]。
CFF还能区分中重度视神经炎（ON）和非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）[17]。当CFF值≤24 Hz时，其对诊断ON的灵敏度达到71%，确诊ON的可能性是NAION的2.89倍。有学者使用多元线性回归模型分析发现，相较于NAION患者，ON患者的CFF数值平均降低约8 Hz[18]。在压迫性视神经病变患者中，由肿瘤导致的视神经压迫使得左右眼的CFF存在显著差异。相较于视力和视野的变化，不对称的CFF在检测小体积肿瘤方面显示出更高的灵敏度[19]。
CFF能与多种眼科检查方法进行综合比较，从而提供更全面的诊断信息。已有研究发现，CFF阈值与视野平均缺损值呈正相关，与VEP的潜伏期则呈负相关[20]。虽然CFF与视网膜神经纤维层厚度、黄斑区神经节细胞-内丛状层厚度之间的关系尚不明确，但CFF与这些指标的相关性表明，CFF能敏感地反映视功能的变化。
近期的研究结合了CFF与其他生理及心理测量技术，如脑电图和功能性磁共振成像，以深入探索大脑中的视觉处理机制（引出文献）。这些综合性研究揭示了视觉信息在大脑皮质中的传递和处理路径，为视神经疾病的诊断和治疗提供了更深入的依据。
3 探究CFF在视功能研究中的应用
在眼科研究中，最佳矫正视力常用于指导疾病分级、选择治疗方案及评估恢复进程，而对于患者动态视功能的评估则相对较少。CFF提供了一种简便的方法来检测视功能的变化。
在脱髓鞘性视神经炎（DON）患者中，患眼的CFF值显著低于健康对照组，即使患眼视力恢复至小数视力1.0，CFF的异常仍然普遍存在[20]。类似地，一项前瞻性随访研究涉及25例视力初发时低于0.5，但后来恢复至1.0的ON患者，该研究发现，即使视力恢复后，红色视标的CFF异常率依然高达37%[21]。此外，一些随机对照试验将CFF值的提升作为评估ON患者对糖皮质激素治疗反应的重要终点指标 [22]。
在一项涉及中毒性视神经病变患者的研究中，研究者在随访期间发现，闪烁感知功能的恢复先于视野、对比敏感度和瞳孔反射的恢复[23]。随着CFF仪器技术的不断更新和迭代，研究者们逐步开始关注不同颜色的闪烁阈值。近年来，CFF设备开始引入多种色光闪烁源，除了传统的白光外，还包括与视锥细胞光谱吸收峰相匹配的450 nm蓝光、525 nm绿光和550 nm红光。
最近的研究报告指出，高亮度红色CFF（1 000 cd/m²）显著提高了黄斑疾病的检测灵敏度 [24-25]。一项比较长波和短波闪烁源在视神经疾病中的特征研究发现，红色CFF在ON患者中显著下降，而蓝色CFF则在糖尿病视网膜病变患者中损伤更为明显[16]。另一项研究发现，黄色闪烁源相比绿色、红色闪烁源更能有效地反映黄斑功能的受损情况[3]。
尽管如此，关于不同色光最高闪烁频率的研究仍然不充分，现有数据还无法明确地界定视神经疾病与各种色光之间的具体关系。需要进一步探索由不同波长光引起的闪烁阈值差异，以便更深入地理解不同色光对视功能的影响及其在临床应用中的潜在价值。
4 CFF在屈光间质混浊疾病中的应用
当屈光间质混浊加剧时，传统的眼底检查方法，包括间接检眼镜、眼底照相和光相干断层扫描的质量均会受到影响。在这种情况下，眼科B型超声成为眼后节检查的首选方法[26]。然而，由于其分辨率的限制，对于识别眼底疾病和异常解剖结构的能力存在一定的局限性。最近的研究显示，屈光间质的混浊对人眼感知闪烁光的能力影响较小，这为CFF 在临床上的应用开辟了新的可能性[27]。这促使研究者将CFF技术应用于白内障患者的视功能测试。研究表明，即使在视力低于0.1的白内障患者中，CFF检查仍然可以进行[28]，而同时患有眼底病变的白内障患者，其闪烁感知能力较单纯白内障患者显著降低[29]。此外，CFF阈值与白内障手术后的最小分辨角对数视力密切相关[30]，并且与潜在视力计和干涉条纹视力计相比，CFF预测的视力与实际视力之间的平均偏差最小[25]。
在屈光混浊的患者中，使用多色CFF闪烁光源揭示了不同颜色光源的特性差异：红色闪烁光能更有效地穿透白内障，而黄色闪烁光对检测视功能损伤的敏感度更高[3]，这与视锥细胞对不同波长光的响应特性密切相关。
除晶状体混浊外，CFF技术也适用于终末期角膜盲患者的视功能检查，这些患者通常存在严重的角膜血管翳。CFF可以帮助预测人工角膜植入手术后的视力恢复情况。研究显示，与闪光VEP、B型超声和内窥镜检查相比，CFF在筛选预后良好的患者方面具有更高的灵敏度和特异性。然而，这类患者的眼表情况复杂，可能存在严重的血管翳、睑球粘连以及眼睑闭锁等问题。复杂的眼表情况可能导致在测量时视标的摆放位置偏移，从而低估神经功能。因此，关于CFF在人工角膜患者中的使用条件还需要进一步的研究探索。
尽管CFF检查数十年前已被科学家认识，但直到近年来才逐渐受到眼科医生的关注。重视CFF在视神经疾病中的应用并开展相关研究对于探索其在不同疾病条件下的使用具有重要意义。通过与白内障科、角膜科、眼底病科以及神经内科医生的交叉学科合作，我们相信CFF将迎来更多的科学突破。CFF检查具有显著的优势和广泛的潜力，我们鼓励眼科医生开展CFF相关的基础和临床研究，以便在疾病诊断和视功能评估中提供更多指导和依据。
临界闪烁融合频率（CFF）是一种衡量视觉系统能够将闪烁光源感知为连续光源的最低频率的指标[1]。对人类闪烁光感知的研究始于20世纪初，早期的研究者使用简易光源和机械旋转盘来创造可控的闪烁效果。随着时间的推移和技术的进步，现代科学家利用先进的电路控制设备来进行更精确的测量，从而提高了实验结果的准确性。CFF的主要优势在于它揭示了视觉系统的时间分辨极限，提供了视功能的一种量化指标。这种指标可以用来评估黄斑束、视神经的功能完整性以及中枢神经系统皮层的活跃程度[2]。此外，CFF测量具有广泛的适用性，因为这种方法对受试者没有特殊要求，不需要屈光矫正，并且可以在自然瞳孔状态下进行。最新的研究表明，在屈光间质混浊的情况下，CFF仍然能够有效地进行测量，这为患有白内障或角膜白斑等疾病的患者提供了一种可靠的视功能检测方法[3]。总的来说，CFF测试的优点包括设备便携、测量时间短，这使得它非常适合在门诊环境中进行视功能检查。如今，CFF的应用范围已经扩展到了神经科学、心理学等多个学科领域。尽管如此，作为一种动态视功能检查方法，CFF尚未得到眼科医生的广泛重视。因此，本述评旨在深入探讨CFF的基本原理、测量方法、临床应用及其在当代视觉科学研究中的重要作用和未来的发展前景，以期推动视觉科学的进步，提高临床实践的质量，并为未来的科学研究指明方向。
1 CFF传导通路及测量方法
在视觉系统中，光线首先在视网膜聚焦并转化为电信号，这些信号随后通过视神经传递到外侧膝状体，最终到达初级视觉皮层。在外侧膝状体中，神经元可分为大细胞和小细胞两种类型。大细胞通路主要负责传输快速变化的信息，对时间分辨率非常敏感；而小细胞通路则以高空间分辨率和较低的时间分辨率为主要特征[4-5]。目前普遍认为，人类主要通过大细胞通路来处理闪烁信息。近期的动物研究通过电信号记录证实，相比于小细胞，大细胞对高时间频率的刺激更加敏感 [6]。时间分辨率和空间分辨率是视觉系统的核心功能，而CFF为时间分辨率的测量提供了一种简便的方法。CFF检测通常使用的闪烁光源包括红色、绿色和黄色光。黄斑区中心凹中密集分布的 L-锥体和 M-锥体使得这种设计能够敏感地检测黄斑区的功能完整性[7]。作为一种主观测试，CFF的测量结果可能受到多种因素的影响，包括生理、心理和药物因素。理解闪烁频率的基本原理并制定规范化的测量步骤是提高CFF测量重复性的关键。在进行测量前，应询问受试者是否服用过抗精神病药物、镇静剂、抗焦虑药物或其他可能影响中枢神经系统的药物[8-9]，并确保在非疲劳状态下进行检测[10]。此外，发光强度、视角、视网膜偏心率和背景亮度等因素都会影响测量的精度 [2, 11-12]。尽管目前尚未对CFF测量参数和方法进行标准化，但推荐的测量距离为5～25 cm，以确保视网膜刺激范围至少覆盖中心视角2°，涵盖大部分黄斑中心凹区域。测量应在暗室中进行，以消除周围光源的干扰，并进行3～5 min的暗适应[13]。应交替对左右眼进行测量，包括升频试验（逐步增加频率直至受试者感知光为连续）和降频试验（逐步减少频率直至闪烁再次被感知）。每种试验进行3次，之后对6次结果取平均值得到单眼的测量结果。
2 重视CFF作为视神经疾病诊断工具
由于闪烁信号的传递特性，视路中任何导致视功能受损的疾病都可能导致CFF测量阈值降低。因此，CFF在多种视神经疾病中具有显著的临床应用价值。在辅助诊断方面，CFF能够确认视神经病变的存在，并提供关于视觉系统功能的初步信息。在诊断过程中，CFF可以作为补充工具，与其他临床检查结合使用，以增强诊断的准确性。在功能评估方面，作为一种量化工具，CFF可用于评估视神经的传导功能和视觉系统的整体性能。它能够帮助医生了解视功能的损害程度，为制定治疗计划提供依据。在预后监测方面，通过定期追踪CFF值的变化，可以监控疾病的进展和治疗效果。这有助于及时调整治疗方案，以期达到最佳的治疗效果。
对于视神经疾病患者而言，视力、视野、色觉及亮度等多个视觉功能可能同时受损。尤其是在视力不佳导致固视能力下降的患者中，传统的视力检查有效性受限。相比之下，CFF检查对患者的固视能力要求较低，且不受限于视力水平，这使其成为视神经病变患者的一种极具价值的诊断工具。
目前使用CFF作为独立诊断工具的报告并不多见，研究更多集中在比较CFF与其他眼科检查在疾病诊断效能上的差异。研究发现，在多发性硬化相关性视神经炎（MS-ON）患者中，CFF阈值显著低于健康对照组；与陈旧性MS-ON相比，CFF不仅具有比图形视觉诱发电位（VEP）更高的诊断价值，还能敏感地反映皮质功能；闪烁阈值与扩展的残疾状态量表评分和警觉性评分显著相关，进一步强调了CFF在神经学评估中的潜力[14-16]。
CFF还能区分中重度视神经炎（ON）和非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）[17]。当CFF值≤24 Hz时，其对诊断ON的灵敏度达到71%，确诊ON的可能性是NAION的2.89倍。有学者使用多元线性回归模型分析发现，相较于NAION患者，ON患者的CFF数值平均降低约8 Hz[18]。在压迫性视神经病变患者中，由肿瘤导致的视神经压迫使得左右眼的CFF存在显著差异。相较于视力和视野的变化，不对称的CFF在检测小体积肿瘤方面显示出更高的灵敏度[19]。
CFF能与多种眼科检查方法进行综合比较，从而提供更全面的诊断信息。已有研究发现，CFF阈值与视野平均缺损值呈正相关，与VEP的潜伏期则呈负相关[20]。虽然CFF与视网膜神经纤维层厚度、黄斑区神经节细胞-内丛状层厚度之间的关系尚不明确，但CFF与这些指标的相关性表明，CFF能敏感地反映视功能的变化。
近期的研究结合了CFF与其他生理及心理测量技术，如脑电图和功能性磁共振成像，以深入探索大脑中的视觉处理机制（引出文献）。这些综合性研究揭示了视觉信息在大脑皮质中的传递和处理路径，为视神经疾病的诊断和治疗提供了更深入的依据。
3 探究CFF在视功能研究中的应用
在眼科研究中，最佳矫正视力常用于指导疾病分级、选择治疗方案及评估恢复进程，而对于患者动态视功能的评估则相对较少。CFF提供了一种简便的方法来检测视功能的变化。
在脱髓鞘性视神经炎（DON）患者中，患眼的CFF值显著低于健康对照组，即使患眼视力恢复至小数视力1.0，CFF的异常仍然普遍存在[20]。类似地，一项前瞻性随访研究涉及25例视力初发时低于0.5，但后来恢复至1.0的ON患者，该研究发现，即使视力恢复后，红色视标的CFF异常率依然高达37%[21]。此外，一些随机对照试验将CFF值的提升作为评估ON患者对糖皮质激素治疗反应的重要终点指标 [22]。
在一项涉及中毒性视神经病变患者的研究中，研究者在随访期间发现，闪烁感知功能的恢复先于视野、对比敏感度和瞳孔反射的恢复[23]。随着CFF仪器技术的不断更新和迭代，研究者们逐步开始关注不同颜色的闪烁阈值。近年来，CFF设备开始引入多种色光闪烁源，除了传统的白光外，还包括与视锥细胞光谱吸收峰相匹配的450 nm蓝光、525 nm绿光和550 nm红光。
最近的研究报告指出，高亮度红色CFF（1 000 cd/m²）显著提高了黄斑疾病的检测灵敏度 [24-25]。一项比较长波和短波闪烁源在视神经疾病中的特征研究发现，红色CFF在ON患者中显著下降，而蓝色CFF则在糖尿病视网膜病变患者中损伤更为明显[16]。另一项研究发现，黄色闪烁源相比绿色、红色闪烁源更能有效地反映黄斑功能的受损情况[3]。
尽管如此，关于不同色光最高闪烁频率的研究仍然不充分，现有数据还无法明确地界定视神经疾病与各种色光之间的具体关系。需要进一步探索由不同波长光引起的闪烁阈值差异，以便更深入地理解不同色光对视功能的影响及其在临床应用中的潜在价值。
4 CFF在屈光间质混浊疾病中的应用
当屈光间质混浊加剧时，传统的眼底检查方法，包括间接检眼镜、眼底照相和光相干断层扫描的质量均会受到影响。在这种情况下，眼科B型超声成为眼后节检查的首选方法[26]。然而，由于其分辨率的限制，对于识别眼底疾病和异常解剖结构的能力存在一定的局限性。最近的研究显示，屈光间质的混浊对人眼感知闪烁光的能力影响较小，这为CFF 在临床上的应用开辟了新的可能性[27]。这促使研究者将CFF技术应用于白内障患者的视功能测试。研究表明，即使在视力低于0.1的白内障患者中，CFF检查仍然可以进行[28]，而同时患有眼底病变的白内障患者，其闪烁感知能力较单纯白内障患者显著降低[29]。此外，CFF阈值与白内障手术后的最小分辨角对数视力密切相关[30]，并且与潜在视力计和干涉条纹视力计相比，CFF预测的视力与实际视力之间的平均偏差最小[25]。
在屈光混浊的患者中，使用多色CFF闪烁光源揭示了不同颜色光源的特性差异：红色闪烁光能更有效地穿透白内障，而黄色闪烁光对检测视功能损伤的敏感度更高[3]，这与视锥细胞对不同波长光的响应特性密切相关。
除晶状体混浊外，CFF技术也适用于终末期角膜盲患者的视功能检查，这些患者通常存在严重的角膜血管翳。CFF可以帮助预测人工角膜植入手术后的视力恢复情况。研究显示，与闪光VEP、B型超声和内窥镜检查相比，CFF在筛选预后良好的患者方面具有更高的灵敏度和特异性。然而，这类患者的眼表情况复杂，可能存在严重的血管翳、睑球粘连以及眼睑闭锁等问题。复杂的眼表情况可能导致在测量时视标的摆放位置偏移，从而低估神经功能。因此，关于CFF在人工角膜患者中的使用条件还需要进一步的研究探索。
尽管CFF检查数十年前已被科学家认识，但直到近年来才逐渐受到眼科医生的关注。重视CFF在视神经疾病中的应用并开展相关研究对于探索其在不同疾病条件下的使用具有重要意义。通过与白内障科、角膜科、眼底病科以及神经内科医生的交叉学科合作，我们相信CFF将迎来更多的科学突破。CFF检查具有显著的优势和广泛的潜力，我们鼓励眼科医生开展CFF相关的基础和临床研究，以便在疾病诊断和视功能评估中提供更多指导和依据。