引用本文： 朱丹, 金子夜, 陶勇. 玻璃体腔注射贝伐单抗与光动力疗法治疗病理性近视脉络膜新生血管疗效的meta分析. 中华眼底病杂志, 2014, 30(5): 509-513. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.05.020 复制
玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物及维替泊芬光动力疗法(PDT)治疗病理性近视脉络膜新生血管(CNV)，尤其是中心凹下CNV，有较好的疗效，可有效保护中心视力[1]。近年来，有一些研究对比分析了玻璃体腔注射贝伐单抗(IVB)与PDT在治疗病理性近视CNV方面的疗效差异[2-7]；但有关IVB的长期疗效、选择单纯IVB抑或是IVB与PDT联合治疗为首选方案为宜等问题尚不能确定。为此，我们应用meta分析对IVB和PDT治疗病理性近视CNV的临床对照研究进行系统评价，比较两种治疗方法在提高患者最佳矫正视力(BCVA)与减少中心凹厚度(CFT)方面的疗效差异。现将结果报道如下。
1 材料和方法
检索数据库包括美国国立医学图书馆Pubmed、荷兰医学文摘EMBASE及循证对照试验注册Cochrance Controlled Trials Register。检索时间均为建库至2013年8月底。为了最大限度地搜索相关文献，检索关键词为bevacizumab、avastin、photodynamic therapy、choroidal neovascularization、pathologic myopia。手工与电子检索相关文献，并且查阅已查到文献的参考文献，通过检索到的题目与摘要在数据库中检索全文，无法检索到全文者与作者联系取得全文。所查文献无语言限制。
文献纳入标准：(1)以病理性近视患者作为研究对象，首选治疗方案为IVB或PDT，并对IVB、PDT两种治疗方法进行比较的所有临床对照研究。患者均接受BCVA、裂隙灯显微镜、眼底彩色照相、荧光素眼底血管造影(FFA)、吲哚青绿血管造影(ICGA)及光相干断层扫描检查。研究分组时考虑到研究对象的年龄、性别、屈光度、基础视力、CFT和CNV的大小及位置、初始症状持续时间等方面的差异，排除潜在的选择性偏倚。其中，患者初始症状出现时间<6个月，有视物变形、视觉障碍等症状；屈光度均在-6.00 D以上或眼轴长度≥26.5 mm；FFA及ICGA检查显示有活动的黄斑中心凹下、中心凹旁及中心凹外CNV。患者已确定症状与CNV相关。(2)疗效观察指标包括BCVA、CFT。(3)样本量不少于20只眼。(3)重复发表的文献仅纳入最早发表的一篇或数据最全的一篇。排除标准：(1)研究对象未采用IVB或PDT作为首选治疗方案或未对治疗的有效性进行评价。(2)临床研究的设计不合理，如对照组设置不当、样本资料交代不全、对患者病情未进行评估、诊断或疗效判断不规范等。
由两位研究者独立进行文献质量评价，选择临床研究并提取资料，存在分歧时通过查看原文协商解决。提取的资料主要包括：(1)一般资料：题目、作者、日期和研究对象所属地区。 (2)研究特征：原始研究病例数、平均年龄、注射剂量、注射或治疗次数、随访时间。(3)结果测量：BCVA、CFT。参照文献[8]的方法，按照随机分配的方法、分配方案的隐藏、盲法及失访记录4个方面来评价纳入资料的方法学质量，计算改良的Jadad评分。1~3分为低质量研究，4~7分为高质量研究。
采用Review Manager 5.0分析软件进行统计分析。将BCVA测量结果换算为最小分辨角对数视力进行meta分析。CFT由机器内置软件自动计算得出。BCVA和CFT为连续变量，加权均数差(WMD)作为效应尺度，提取各组资料的均数(
2 结果
共检索到相关文献50篇。阅读题目和摘要后，因与研究主题不符、内容为基础研究或分子水平研究、以不良反应为主要研究目标，排除40篇文献。阅读全文后，因样本量过小、重复发表文献，排除4篇文献。最终纳入6篇[9-14]临床对照研究进行分析(表 1)，共涉及351只眼。其中，IVB组166只眼，PDT组185只眼。各项研究均依照均衡原则进行分组，两组间研究对象的年龄、性别、屈光度、 基础视力、CFT和CNV的大小及位置、初始症状持续时间等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。纳入文献中PDT治疗方案：PDT光敏剂均为苯丙卟啉衍生物单酸(商品名：Visudyne)，治疗前计算患者体表面积，根据6 mg /m2的用药剂量，计算光敏剂的总量，然后将Visudyne溶液缓慢推入静脉，于开始静脉注射光敏剂15 min后开始激光照射，照射时间为83 s。5篇文献[9, 11-14]改良的Jadad评分为1~3分，1篇文献[10]改良的Jadad评分为4分。
表1
纳入研究的基本情况
4篇文献[11-14]报道了首次治疗后3个月的BCVA。研究异质性较明显(I2=60%)。随机效应模型分析结果显示，IVB组与PDT组患眼间BCVA比较，差异有统计学意义[WMD=-0.14，95%可信区间(CI)为-0.26~-0.01，P=0.04](图 1)。6篇文献[9-14]均报道了首次治疗后6个月的BCVA。研究异质性明显(I2=77%)。随机效应模型分析分析结果显示，IVB组与PDT组患眼间BCVA比较，差异有统计学意义(WMD=-0.18，95% CI为-0.33~-0.03，P=0.02)(图 2)。5篇文献[9-12, 14]报道了首次治疗后12个月的BCVA。研究无异质性(I2=0%)。随机效应模型分析分析结果显示，IVB组与PDT组患眼间BCVA比较，差异有统计学意义(WMD=-0.26，95% CI为-0.35~-0.18，P<0.001)(图 3)。
图1
治疗后3个月IVB组与PDT组患眼BCVA比较
图2
治疗后6个月IVB组与PDT组患眼BCVA比较
图3
治疗后12个月IVB组与PDT组患眼BCVA比较
2篇文献[12, 13]报道了首次治疗后3个月的CFT。研究异质性明显(I2=85%)。随机效应模型分析结果显示，IVB组与PDT组患眼间CFT比较，差异无统计学意义(WMD=-22.49，95% CI为-93.49~48.52，P=0.53)。3篇文献[9, 12, 13]报道了首次治疗后6个月的CFT。研究异质性明显(I2=61%)。随机效应模型分析结果显示，IVB组与PDT组患眼间CFT比较，差异无统计学意义(WMD=-17.34，95% CI为-56.00~21.31，P=0.38)。4篇文献[9, 10, 12, 13]报道了首次治疗后12个月的CFT。研究异质性明显(I2=61%)。随机效应模型分析结果显示，IVB组与PDT组患眼间CFT比较，差异无统计学意义(WMD=-5.32，95% CI为-56.37~45.74，P=0.84)。
删除改良的Jadad评分较低的两个研究重新进行meta分析，以首次治疗后12个月的BCVA和CFT作为分析指标。随机效应模型分析结果显示，IVB组与PDT组患眼的CMT降低幅度差异为20.28 μm，差异无统计学意义(95% CI为-67.98~108.53，Z=0.45，P=0.65)。IVB组与PDT组患眼的BCVA提高幅度差异为-0.26，差异有统计学意义(95% CI为-0.38~-0.15，Z=4.59，P<0.001)。
分别以首次治疗后6个月的BCVA和CFT为分析指标制作倒漏斗图，结果显示其分布趋势均不明显(图 4，5)。分别以首次治疗后6个月的BCVA和CFT为分析指标行Egger线性回归法(P=0.857、0.262)和Begg秩相关检验(P=0.573、0.117)，结果显示纳入研究均无明显的发表偏倚。
图4
治疗后6个月BCVA倒漏斗图
图5
治疗后6个月CFT倒漏斗图
3 讨论
病理性近视CNV经PDT治疗后，可以稳定或提高患者视力[15]。Hayashi等[16]研究发现，PDT组与对照组相比，更有益于患者视力的提高；69.7%的患者视力可保持稳定，16.3%的患者视力可提高2行及以上。但PDT可引起脉络膜血栓形成，最终造成脉络膜萎缩。Moshfeghi等[17]对经PDT治疗后的患眼视网膜行组织病理学检查，发现PDT似乎不会永久性地完全阻塞CNV，而只能阻塞一部分血管。提示PDT的长期疗效可能欠佳。
在CNV的发生发展中，VEGF起着重要的作用。它能直接刺激血管生成、增加血管通透性、促进炎症反应的活性从而促进眼内新生血管的发生。贝伐单抗是人源化的全长VEGF单克隆抗体，能直接结合VEGF的A亚型的全部异构体。Gharbiya等[18]应用IVB治疗病理性近视CNV患者，随访12个月后患者平均视力由最初的20/80提高到20/35，CFT平均下降20 μm。 Milani 等[19]、Ruiz-Moreno等[20]和其他一些作者[21-23]也发现了类似的良好结果。更值得一提的是，Hayashi等[24]应用IVB治疗16例经PDT治疗后复发CNV的患者，最终视力与未注射前相比有了很大提高。该结果表明IVB对难治性病理性近视CNV复发有一定效果。虽然许多研究都报道了IVB与PDT两种方法对病理性近视CNV的治疗效果，但样本量均较小，研究质量也参差不齐。因此，本次meta分析对比了IVB与PDT对病理性近视CNV的治疗效果，旨为今后的治疗提供有用的线索。
我们综合了现有的对照研究结果进行meta分析，发现在长达1年观察期的各次随访中，IVB、PDT治疗均可改善黄斑水肿，有利于解剖结构的修复，但这两种治疗方法在CFT的改善上没有明显差异，而IVB却能获得更大程度的视力提高。这充分说明IVB在治疗病理性近视CNV方面，具有更强大的优势。造成这种结果的原因，可能还在于PDT归根结底是一种破坏性的激光治疗，尽管由于光敏剂的使用使PDT较常规激光的损伤要小，但对于视网膜这样一种神经组织而言，微小的激光损伤和随后轻微炎症反应，也仍然会对视功能造成一定影响。
本研究也存在一定的局限。首先，符合条件的高质量双盲随机对照临床试验较少，且样本量偏小。其次，纳入研究所使用的光相干断层扫描仪的生产厂家不同。尽管这种差异对治疗效果的评估可靠性基本无影响，且漏斗图未显示明显的发表偏移，但也不能完全排除发表偏移的存在。第三，虽然进行了广泛的文献搜索，但本次meta分析只包括了已发表的文献，这可能会造成潜在的发表性偏倚。期待今后设计高质量、大样本的双盲随机对照临床试验以进一步分析IVB、PDT治疗病理性近视CNV的有效性、安全性及长期疗效，为临床明确最佳治疗方法提供理论依据。
玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物及维替泊芬光动力疗法(PDT)治疗病理性近视脉络膜新生血管(CNV)，尤其是中心凹下CNV，有较好的疗效，可有效保护中心视力[1]。近年来，有一些研究对比分析了玻璃体腔注射贝伐单抗(IVB)与PDT在治疗病理性近视CNV方面的疗效差异[2-7]；但有关IVB的长期疗效、选择单纯IVB抑或是IVB与PDT联合治疗为首选方案为宜等问题尚不能确定。为此，我们应用meta分析对IVB和PDT治疗病理性近视CNV的临床对照研究进行系统评价，比较两种治疗方法在提高患者最佳矫正视力(BCVA)与减少中心凹厚度(CFT)方面的疗效差异。现将结果报道如下。
1 材料和方法
检索数据库包括美国国立医学图书馆Pubmed、荷兰医学文摘EMBASE及循证对照试验注册Cochrance Controlled Trials Register。检索时间均为建库至2013年8月底。为了最大限度地搜索相关文献，检索关键词为bevacizumab、avastin、photodynamic therapy、choroidal neovascularization、pathologic myopia。手工与电子检索相关文献，并且查阅已查到文献的参考文献，通过检索到的题目与摘要在数据库中检索全文，无法检索到全文者与作者联系取得全文。所查文献无语言限制。
文献纳入标准：(1)以病理性近视患者作为研究对象，首选治疗方案为IVB或PDT，并对IVB、PDT两种治疗方法进行比较的所有临床对照研究。患者均接受BCVA、裂隙灯显微镜、眼底彩色照相、荧光素眼底血管造影(FFA)、吲哚青绿血管造影(ICGA)及光相干断层扫描检查。研究分组时考虑到研究对象的年龄、性别、屈光度、基础视力、CFT和CNV的大小及位置、初始症状持续时间等方面的差异，排除潜在的选择性偏倚。其中，患者初始症状出现时间<6个月，有视物变形、视觉障碍等症状；屈光度均在-6.00 D以上或眼轴长度≥26.5 mm；FFA及ICGA检查显示有活动的黄斑中心凹下、中心凹旁及中心凹外CNV。患者已确定症状与CNV相关。(2)疗效观察指标包括BCVA、CFT。(3)样本量不少于20只眼。(3)重复发表的文献仅纳入最早发表的一篇或数据最全的一篇。排除标准：(1)研究对象未采用IVB或PDT作为首选治疗方案或未对治疗的有效性进行评价。(2)临床研究的设计不合理，如对照组设置不当、样本资料交代不全、对患者病情未进行评估、诊断或疗效判断不规范等。
由两位研究者独立进行文献质量评价，选择临床研究并提取资料，存在分歧时通过查看原文协商解决。提取的资料主要包括：(1)一般资料：题目、作者、日期和研究对象所属地区。 (2)研究特征：原始研究病例数、平均年龄、注射剂量、注射或治疗次数、随访时间。(3)结果测量：BCVA、CFT。参照文献[8]的方法，按照随机分配的方法、分配方案的隐藏、盲法及失访记录4个方面来评价纳入资料的方法学质量，计算改良的Jadad评分。1~3分为低质量研究，4~7分为高质量研究。
采用Review Manager 5.0分析软件进行统计分析。将BCVA测量结果换算为最小分辨角对数视力进行meta分析。CFT由机器内置软件自动计算得出。BCVA和CFT为连续变量，加权均数差(WMD)作为效应尺度，提取各组资料的均数(
2 结果
共检索到相关文献50篇。阅读题目和摘要后，因与研究主题不符、内容为基础研究或分子水平研究、以不良反应为主要研究目标，排除40篇文献。阅读全文后，因样本量过小、重复发表文献，排除4篇文献。最终纳入6篇[9-14]临床对照研究进行分析(表 1)，共涉及351只眼。其中，IVB组166只眼，PDT组185只眼。各项研究均依照均衡原则进行分组，两组间研究对象的年龄、性别、屈光度、 基础视力、CFT和CNV的大小及位置、初始症状持续时间等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。纳入文献中PDT治疗方案：PDT光敏剂均为苯丙卟啉衍生物单酸(商品名：Visudyne)，治疗前计算患者体表面积，根据6 mg /m2的用药剂量，计算光敏剂的总量，然后将Visudyne溶液缓慢推入静脉，于开始静脉注射光敏剂15 min后开始激光照射，照射时间为83 s。5篇文献[9, 11-14]改良的Jadad评分为1~3分，1篇文献[10]改良的Jadad评分为4分。
表1
纳入研究的基本情况
4篇文献[11-14]报道了首次治疗后3个月的BCVA。研究异质性较明显(I2=60%)。随机效应模型分析结果显示，IVB组与PDT组患眼间BCVA比较，差异有统计学意义[WMD=-0.14，95%可信区间(CI)为-0.26~-0.01，P=0.04](图 1)。6篇文献[9-14]均报道了首次治疗后6个月的BCVA。研究异质性明显(I2=77%)。随机效应模型分析分析结果显示，IVB组与PDT组患眼间BCVA比较，差异有统计学意义(WMD=-0.18，95% CI为-0.33~-0.03，P=0.02)(图 2)。5篇文献[9-12, 14]报道了首次治疗后12个月的BCVA。研究无异质性(I2=0%)。随机效应模型分析分析结果显示，IVB组与PDT组患眼间BCVA比较，差异有统计学意义(WMD=-0.26，95% CI为-0.35~-0.18，P<0.001)(图 3)。
图1
治疗后3个月IVB组与PDT组患眼BCVA比较
图2
治疗后6个月IVB组与PDT组患眼BCVA比较
图3
治疗后12个月IVB组与PDT组患眼BCVA比较
2篇文献[12, 13]报道了首次治疗后3个月的CFT。研究异质性明显(I2=85%)。随机效应模型分析结果显示，IVB组与PDT组患眼间CFT比较，差异无统计学意义(WMD=-22.49，95% CI为-93.49~48.52，P=0.53)。3篇文献[9, 12, 13]报道了首次治疗后6个月的CFT。研究异质性明显(I2=61%)。随机效应模型分析结果显示，IVB组与PDT组患眼间CFT比较，差异无统计学意义(WMD=-17.34，95% CI为-56.00~21.31，P=0.38)。4篇文献[9, 10, 12, 13]报道了首次治疗后12个月的CFT。研究异质性明显(I2=61%)。随机效应模型分析结果显示，IVB组与PDT组患眼间CFT比较，差异无统计学意义(WMD=-5.32，95% CI为-56.37~45.74，P=0.84)。
删除改良的Jadad评分较低的两个研究重新进行meta分析，以首次治疗后12个月的BCVA和CFT作为分析指标。随机效应模型分析结果显示，IVB组与PDT组患眼的CMT降低幅度差异为20.28 μm，差异无统计学意义(95% CI为-67.98~108.53，Z=0.45，P=0.65)。IVB组与PDT组患眼的BCVA提高幅度差异为-0.26，差异有统计学意义(95% CI为-0.38~-0.15，Z=4.59，P<0.001)。
分别以首次治疗后6个月的BCVA和CFT为分析指标制作倒漏斗图，结果显示其分布趋势均不明显(图 4，5)。分别以首次治疗后6个月的BCVA和CFT为分析指标行Egger线性回归法(P=0.857、0.262)和Begg秩相关检验(P=0.573、0.117)，结果显示纳入研究均无明显的发表偏倚。
图4
治疗后6个月BCVA倒漏斗图
图5
治疗后6个月CFT倒漏斗图
3 讨论
病理性近视CNV经PDT治疗后，可以稳定或提高患者视力[15]。Hayashi等[16]研究发现，PDT组与对照组相比，更有益于患者视力的提高；69.7%的患者视力可保持稳定，16.3%的患者视力可提高2行及以上。但PDT可引起脉络膜血栓形成，最终造成脉络膜萎缩。Moshfeghi等[17]对经PDT治疗后的患眼视网膜行组织病理学检查，发现PDT似乎不会永久性地完全阻塞CNV，而只能阻塞一部分血管。提示PDT的长期疗效可能欠佳。
在CNV的发生发展中，VEGF起着重要的作用。它能直接刺激血管生成、增加血管通透性、促进炎症反应的活性从而促进眼内新生血管的发生。贝伐单抗是人源化的全长VEGF单克隆抗体，能直接结合VEGF的A亚型的全部异构体。Gharbiya等[18]应用IVB治疗病理性近视CNV患者，随访12个月后患者平均视力由最初的20/80提高到20/35，CFT平均下降20 μm。 Milani 等[19]、Ruiz-Moreno等[20]和其他一些作者[21-23]也发现了类似的良好结果。更值得一提的是，Hayashi等[24]应用IVB治疗16例经PDT治疗后复发CNV的患者，最终视力与未注射前相比有了很大提高。该结果表明IVB对难治性病理性近视CNV复发有一定效果。虽然许多研究都报道了IVB与PDT两种方法对病理性近视CNV的治疗效果，但样本量均较小，研究质量也参差不齐。因此，本次meta分析对比了IVB与PDT对病理性近视CNV的治疗效果，旨为今后的治疗提供有用的线索。
我们综合了现有的对照研究结果进行meta分析，发现在长达1年观察期的各次随访中，IVB、PDT治疗均可改善黄斑水肿，有利于解剖结构的修复，但这两种治疗方法在CFT的改善上没有明显差异，而IVB却能获得更大程度的视力提高。这充分说明IVB在治疗病理性近视CNV方面，具有更强大的优势。造成这种结果的原因，可能还在于PDT归根结底是一种破坏性的激光治疗，尽管由于光敏剂的使用使PDT较常规激光的损伤要小，但对于视网膜这样一种神经组织而言，微小的激光损伤和随后轻微炎症反应，也仍然会对视功能造成一定影响。
本研究也存在一定的局限。首先，符合条件的高质量双盲随机对照临床试验较少，且样本量偏小。其次，纳入研究所使用的光相干断层扫描仪的生产厂家不同。尽管这种差异对治疗效果的评估可靠性基本无影响，且漏斗图未显示明显的发表偏移，但也不能完全排除发表偏移的存在。第三，虽然进行了广泛的文献搜索，但本次meta分析只包括了已发表的文献，这可能会造成潜在的发表性偏倚。期待今后设计高质量、大样本的双盲随机对照临床试验以进一步分析IVB、PDT治疗病理性近视CNV的有效性、安全性及长期疗效，为临床明确最佳治疗方法提供理论依据。
