抗病毒药物的玻璃体腔注射能够很快在局部达到有效药物浓度，减少药物对全身其他脏器的非特异性损伤，从而高效治疗病毒性视网膜疾病。急性视网膜坏死综合征、进行性外层视网膜坏死、巨细胞病毒性视网膜炎等疾病应用玻璃体腔注射抗病毒药物治疗可取得较好的临床效果。玻璃体腔注射抗病毒药物可以作为病毒性视网膜疾病治疗的一个重要手段而在其治疗过程中首先使用。如何根据药物特性减少其注射频率、降低药物以及注射相关的并发症，提高其对病毒性视网膜疾病的治愈率，仍是值得进一步研究的问题。
引用本文： 包娅利, 朱丹, 陶勇. 玻璃体腔注射抗病毒药物治疗病毒性视网膜疾病的研究进展. 中华眼底病杂志, 2015, 31(1): 97-100. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.01.028 复制
病毒性视网膜疾病既往多采用静脉注射或口服抗病毒药物治疗，但疗效不佳并且存在对全身其他脏器的非特异性损伤[1]。玻璃体腔注射药物能够使药物迅速到达视网膜组织，有效减少眼组织以外药物的非特异性损伤，已广泛用于黄斑水肿、眼内炎等疾病的治疗；在巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎(CMVR)等病毒感染性疾病的治疗中显示出较好疗效[2-4]。现就玻璃体腔注射抗病毒药物治疗病毒性视网膜疾病的研究现状及进展综述如下。
1 用于玻璃体腔注射的抗病毒药物
1.1 更昔洛韦
更昔洛韦可在被感染的细胞线粒体中先被脱氧鸟苷激酶转化成单磷酸盐，然后经鸟苷酸激酶及磷酸甘油激酶代谢成三磷酸鸟苷(GTP)。GTP竞争性抑制脱氧鸟苷与DNA聚合酶结合，从而抑制DNA合成，阻止DNA链延长。GTP对细胞DNA聚合酶的作用极弱，因而对CMV有高度特异性抑制作用。适用于免疫缺陷患者并发CMVR的诱导期和维持期治疗[5]。药代动力学研究结果显示，玻璃体腔注射更昔洛韦后药物的半衰期为18.3 h。但也有个别文献报道，眼内注射更昔洛韦会在玻璃体内产生结晶，导致视力减退，眼内压增高，甚至损害视网膜及视神经，从而导致视觉的永久性损伤[6]。
1.2 膦甲酸钠
膦甲酸钠是一种焦磷酸盐类似物的广谱抗病毒药物，其抑制CMV复制的机制与更昔洛韦相同，但不需经磷酸化而活化，可通过结合和阻断病毒聚合酶的焦磷酸结合位点，直接抑制病毒聚合酶和反转录酶活性，从而抑制了病毒DNA的合成，但其抑制作用是可逆的[7, 8]。膦甲酸钠最早用于治疗更昔洛韦耐药疾病。由于膦甲酸钠在体内被水解为更昔洛韦的前体物质，所以其对CMVR的治疗效果与更昔洛韦静脉给药相当[9]。膦甲酸钠在玻璃体内的药物半衰期约为34 h，使得玻璃体内药物浓度可以在相当长时间内高于所需的治疗剂量[10]。通过脂质体包裹，能够将半衰期延长至72 h[11]。Martínez-Castillo等[12]研究认为，玻璃体腔注射膦甲酸钠所造成的副作用与药物本身没有太大关系，但其可能会引起视网膜脱离、玻璃体积血、眼内炎以及白内障等并发症发生。
1.3 福米韦生
福米韦生是第4代抗病毒药物，是一种反义硫代寡核苷酸，可以与CMV mRNA上的转录基团结合，参与并影响转录过程[13, 14]。由于此阶段是编码负责病毒基因表达的2个主要多肽，因此可以抑制CMV复制的关键步骤[15, 16]，达到治疗目的。在体外实验中，福米韦生抗病毒复制效果比更昔洛韦强30~40倍[14]。在玻璃体内，福米韦生的半衰期长达55 h[16]。福米韦生的毒副作用较大，可引起轻到中度的玻璃体炎性反应及眼内压增高，也可引起视网膜色素上皮病变、白内障和黄斑囊样水肿等并发症[17-20]。为避免增加眼内炎的发病率，其禁用于2~4周内使用过西多福韦治疗的患者[21]。
2 采用玻璃体腔注射抗病毒药物治疗的相关眼部疾病及疗效
2.1 急性视网膜坏死综合征(ARNS)
ARNS是摧毁视功能的一种隐性病毒感染性综合征。以重度全葡萄膜炎伴视网膜动脉炎、周边大量渗出、视网膜坏死、玻璃体高度混浊为主要特征，病变后期会出现视网膜裂孔及视网膜脱离。ARNS预后差，容易伴随视神经萎缩、黄斑皱褶及黄斑水肿。伴视网膜脱离的ARNS患者，即使经玻璃体视网膜手术治疗后，其视力预后也仍不理想[22]。提示应在ARNS患者视网膜脱离前及时进行治疗，同时预防其并发视网膜脱离。
郭立斌等[23]报道，对于全身用药但病情不能控制的ARNS患者，应及早给予更昔洛韦玻璃体腔注射，每次注射0.4 mg，可以显著改善患者视力预后。但还有研究报道，经治疗后ARNS患者的视网膜脱离仍可高达75%[24]。若采用全身静脉注射抗病毒药物联合玻璃体腔注射更昔洛韦的方法来治疗，就可以取得良好的疗效[25]。玻璃体腔注射膦甲酸钠多在更昔洛韦治疗效果不明显或全身使用膦甲酸钠造成严重并发症时应用，且其治疗效果较好[26]。临床研究结果表明，玻璃体腔注射膦甲酸钠者较非治疗组患者发生视网膜脱离的几率降低了约40%[27]。
2.2 进行性外层视网膜坏死(PORN)
PORN与ARNS类似，是一种破坏性、迅速进展的疱疹病毒性视网膜病变，可对视力造成严重影响。常发生于免疫功能低下患者[28]。全身治疗方法与ARNS类似，故预后多不良。约2/3的患者视力无光感、视神经萎缩和视网膜脱离[29, 30]。治疗时抗病毒药物维持治疗需持续至免疫系统的重建。
玻璃体腔注射更昔洛韦0.4 mg，每周2次，协同全身抗病毒药物联合早期激光光凝治疗可以有效减缓PORN的发病速度，并预防视网膜脱离的发生[31]。Sittivarakul和Aui-aree[32]报道，相对于单独使用静脉注射阿昔洛韦的治疗效果，玻璃体腔注射更昔洛韦(2.0 mg/0.1 ml)联合全身阿昔洛韦治疗7例获得性免疫缺陷综合征(HIV)伴PORN患者，经过17个月的随访观察，发现联合治疗的效果较好。然而，Vichitvejpaisal等[33]采用玻璃体腔注射更昔洛韦对1例29岁泰国女性HIV伴PORN患者进行治疗，其预后差，最终视力无光感。玻璃体腔注射更昔洛韦或膦甲酸钠联合静脉注射抗病毒药物可用于PORN的诱导和维持治疗[34-36]。Kim等[34]报道，通过玻璃体腔注射膦甲酸钠(2.4 mg)联合更昔洛韦植入、全身阿昔洛韦及高效抗逆转录病毒疗法(HAART)治疗，可以有效缓解病情并保持视力近1年。玻璃体腔注射膦甲酸钠(0.12 mg/0.1 ml)结合全身抗病毒药物治疗及更昔洛韦眼内植入的综合治疗可以在3周内有效维持PORN患者的视力[37]。
2.3 CMVR
CMVR是HIV中最常见的机会感染性视网膜炎，约1%的HIV阳性患者以CMVR为首发症状，常发生于CD4+T淋巴细胞计数小于50×106个/L的患者。该病以慢性进展性全层视网膜坏死为主要特征，若没有进行早期治疗，则功能性预后较差。临床常采用抗CMV和HAART对其进行治疗。
玻璃体腔注射更昔洛韦治疗CMV在眼局部表征上比口服治疗要好[38-40]。文献记载的治疗方法为诱导期剂量每次2 mg/0.1 ml，每周2次，共3周或至视网膜活动性病变完全消失[41]；维持治疗剂量每次2 mg/0.1 ml，每周1次[42]。Arevalo等[40]采用玻璃体腔注射高剂量更昔洛韦(5 mg)配合HAART治疗13例活动性HIV伴CMVR患者，其CD4细胞数增加，视网膜病变消退，视力改善。通过该方式治疗后，患者8周内的复发率为53%；其中，对侧健康眼发病率为11.0%，视网膜脱离发病率仅为7.8%，已经可以安全替代全身治疗[43]。新近研究结果显示，CMVR患者接受更昔洛韦眼内注射后，房水IL-8的水平会持续性下降，伴随着眼底活动性病灶的消退[44, 45]。玻璃体腔注射膦甲酸钠治疗HIV伴CMVR患者的诱导治疗剂量为每次2.4 mg/0.1 ml，每周2次；维持治疗剂量每次2.4 mg/0.1 ml，每周1次[46]。玻璃体腔注射福米韦生只在对常规治疗不敏感的CMVR患者使用，其诱导期剂量为0.165 mg，每周1次，持续3周，而后每2周注射1次进行维持治疗[47, 48]。病情较重时，诱导期剂量为0.33 mg，每周1次，持续3周，而后每2周注射1次进行维持治疗；或连续每日注射0.33 mg，持续15 d，而后每一个月注射1次[49]。
3 玻璃体腔注射抗病毒药物的耐药性
在玻璃体腔注射抗病毒药物治疗病毒性视网膜疾病的过程中，为保持药物的有效治疗浓度，需长期多次注射治疗，因而会促进病毒株产生耐药性，诱发感染性眼内炎，对疾病的预后产生极大影响[50]。在CMV的治疗中，治疗后3个月内对更昔洛韦的耐药发生率为8.0%，治疗后6个月内为11.0%，治疗后9个月内增长为27.5%[51]。这可能是由于毒株的磷酸转移酶的UL97或UL54区域发生突变引起的。在病毒株的DNA聚合酶Ⅱ、Ⅲ及Ⅵ区域的突变，会产生对膦甲酸的耐药毒株[52]。Yin等[53]通过对178例患者的治疗试验，得出玻璃体腔注射治疗后常规使用抗病毒药物效果不佳的结论。提示研制可玻璃体腔注射的具有新作用机制的抗病毒药物已经成为主要研究方向。
目前，有许多药物处于研发及临床试验阶段，如缬更昔洛韦，一种更昔洛韦的前体药物，却具有更好的生物利用度；另有单克隆抗体MSL-109，但目前还没有在治疗中显示其巨大的优势。针对CMV和其他疱疹病毒的西多福韦、洛布卡韦、阿德福韦、GW275175X、CMX001、BAY 38-4766及马立巴韦等抗病毒药物都处于药物研发阶段，相信随着这些药物生物利用度的提升及玻璃体内循环周期的延长(通过蛋白纳米颗粒吸附或脂质体包裹实现)，会为玻璃体腔注射抗病毒药物这一治疗方法提供更多更好的选择[53-57]。
玻璃体腔注射抗病毒药物是治疗病毒性视网膜疾病的一个重要治疗手段[58]，使用较少的药物剂量就能更快、更好地控制病情发展并获得满意疗效。但由于其具有导致双眼染病可能或非视觉器官感染的风险[59, 60]，建议治疗时应与口服抗病毒药物或静脉注射等方式联合给药[61]。该技术虽然经过近40年的发展，仍具有推广应用的临床价值和减少注射频率、降低并发症发生率的改进空间。
病毒性视网膜疾病既往多采用静脉注射或口服抗病毒药物治疗，但疗效不佳并且存在对全身其他脏器的非特异性损伤[1]。玻璃体腔注射药物能够使药物迅速到达视网膜组织，有效减少眼组织以外药物的非特异性损伤，已广泛用于黄斑水肿、眼内炎等疾病的治疗；在巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎(CMVR)等病毒感染性疾病的治疗中显示出较好疗效[2-4]。现就玻璃体腔注射抗病毒药物治疗病毒性视网膜疾病的研究现状及进展综述如下。
1 用于玻璃体腔注射的抗病毒药物
1.1 更昔洛韦
更昔洛韦可在被感染的细胞线粒体中先被脱氧鸟苷激酶转化成单磷酸盐，然后经鸟苷酸激酶及磷酸甘油激酶代谢成三磷酸鸟苷(GTP)。GTP竞争性抑制脱氧鸟苷与DNA聚合酶结合，从而抑制DNA合成，阻止DNA链延长。GTP对细胞DNA聚合酶的作用极弱，因而对CMV有高度特异性抑制作用。适用于免疫缺陷患者并发CMVR的诱导期和维持期治疗[5]。药代动力学研究结果显示，玻璃体腔注射更昔洛韦后药物的半衰期为18.3 h。但也有个别文献报道，眼内注射更昔洛韦会在玻璃体内产生结晶，导致视力减退，眼内压增高，甚至损害视网膜及视神经，从而导致视觉的永久性损伤[6]。
1.2 膦甲酸钠
膦甲酸钠是一种焦磷酸盐类似物的广谱抗病毒药物，其抑制CMV复制的机制与更昔洛韦相同，但不需经磷酸化而活化，可通过结合和阻断病毒聚合酶的焦磷酸结合位点，直接抑制病毒聚合酶和反转录酶活性，从而抑制了病毒DNA的合成，但其抑制作用是可逆的[7, 8]。膦甲酸钠最早用于治疗更昔洛韦耐药疾病。由于膦甲酸钠在体内被水解为更昔洛韦的前体物质，所以其对CMVR的治疗效果与更昔洛韦静脉给药相当[9]。膦甲酸钠在玻璃体内的药物半衰期约为34 h，使得玻璃体内药物浓度可以在相当长时间内高于所需的治疗剂量[10]。通过脂质体包裹，能够将半衰期延长至72 h[11]。Martínez-Castillo等[12]研究认为，玻璃体腔注射膦甲酸钠所造成的副作用与药物本身没有太大关系，但其可能会引起视网膜脱离、玻璃体积血、眼内炎以及白内障等并发症发生。
1.3 福米韦生
福米韦生是第4代抗病毒药物，是一种反义硫代寡核苷酸，可以与CMV mRNA上的转录基团结合，参与并影响转录过程[13, 14]。由于此阶段是编码负责病毒基因表达的2个主要多肽，因此可以抑制CMV复制的关键步骤[15, 16]，达到治疗目的。在体外实验中，福米韦生抗病毒复制效果比更昔洛韦强30~40倍[14]。在玻璃体内，福米韦生的半衰期长达55 h[16]。福米韦生的毒副作用较大，可引起轻到中度的玻璃体炎性反应及眼内压增高，也可引起视网膜色素上皮病变、白内障和黄斑囊样水肿等并发症[17-20]。为避免增加眼内炎的发病率，其禁用于2~4周内使用过西多福韦治疗的患者[21]。
2 采用玻璃体腔注射抗病毒药物治疗的相关眼部疾病及疗效
2.1 急性视网膜坏死综合征(ARNS)
ARNS是摧毁视功能的一种隐性病毒感染性综合征。以重度全葡萄膜炎伴视网膜动脉炎、周边大量渗出、视网膜坏死、玻璃体高度混浊为主要特征，病变后期会出现视网膜裂孔及视网膜脱离。ARNS预后差，容易伴随视神经萎缩、黄斑皱褶及黄斑水肿。伴视网膜脱离的ARNS患者，即使经玻璃体视网膜手术治疗后，其视力预后也仍不理想[22]。提示应在ARNS患者视网膜脱离前及时进行治疗，同时预防其并发视网膜脱离。
郭立斌等[23]报道，对于全身用药但病情不能控制的ARNS患者，应及早给予更昔洛韦玻璃体腔注射，每次注射0.4 mg，可以显著改善患者视力预后。但还有研究报道，经治疗后ARNS患者的视网膜脱离仍可高达75%[24]。若采用全身静脉注射抗病毒药物联合玻璃体腔注射更昔洛韦的方法来治疗，就可以取得良好的疗效[25]。玻璃体腔注射膦甲酸钠多在更昔洛韦治疗效果不明显或全身使用膦甲酸钠造成严重并发症时应用，且其治疗效果较好[26]。临床研究结果表明，玻璃体腔注射膦甲酸钠者较非治疗组患者发生视网膜脱离的几率降低了约40%[27]。
2.2 进行性外层视网膜坏死(PORN)
PORN与ARNS类似，是一种破坏性、迅速进展的疱疹病毒性视网膜病变，可对视力造成严重影响。常发生于免疫功能低下患者[28]。全身治疗方法与ARNS类似，故预后多不良。约2/3的患者视力无光感、视神经萎缩和视网膜脱离[29, 30]。治疗时抗病毒药物维持治疗需持续至免疫系统的重建。
玻璃体腔注射更昔洛韦0.4 mg，每周2次，协同全身抗病毒药物联合早期激光光凝治疗可以有效减缓PORN的发病速度，并预防视网膜脱离的发生[31]。Sittivarakul和Aui-aree[32]报道，相对于单独使用静脉注射阿昔洛韦的治疗效果，玻璃体腔注射更昔洛韦(2.0 mg/0.1 ml)联合全身阿昔洛韦治疗7例获得性免疫缺陷综合征(HIV)伴PORN患者，经过17个月的随访观察，发现联合治疗的效果较好。然而，Vichitvejpaisal等[33]采用玻璃体腔注射更昔洛韦对1例29岁泰国女性HIV伴PORN患者进行治疗，其预后差，最终视力无光感。玻璃体腔注射更昔洛韦或膦甲酸钠联合静脉注射抗病毒药物可用于PORN的诱导和维持治疗[34-36]。Kim等[34]报道，通过玻璃体腔注射膦甲酸钠(2.4 mg)联合更昔洛韦植入、全身阿昔洛韦及高效抗逆转录病毒疗法(HAART)治疗，可以有效缓解病情并保持视力近1年。玻璃体腔注射膦甲酸钠(0.12 mg/0.1 ml)结合全身抗病毒药物治疗及更昔洛韦眼内植入的综合治疗可以在3周内有效维持PORN患者的视力[37]。
2.3 CMVR
CMVR是HIV中最常见的机会感染性视网膜炎，约1%的HIV阳性患者以CMVR为首发症状，常发生于CD4+T淋巴细胞计数小于50×106个/L的患者。该病以慢性进展性全层视网膜坏死为主要特征，若没有进行早期治疗，则功能性预后较差。临床常采用抗CMV和HAART对其进行治疗。
玻璃体腔注射更昔洛韦治疗CMV在眼局部表征上比口服治疗要好[38-40]。文献记载的治疗方法为诱导期剂量每次2 mg/0.1 ml，每周2次，共3周或至视网膜活动性病变完全消失[41]；维持治疗剂量每次2 mg/0.1 ml，每周1次[42]。Arevalo等[40]采用玻璃体腔注射高剂量更昔洛韦(5 mg)配合HAART治疗13例活动性HIV伴CMVR患者，其CD4细胞数增加，视网膜病变消退，视力改善。通过该方式治疗后，患者8周内的复发率为53%；其中，对侧健康眼发病率为11.0%，视网膜脱离发病率仅为7.8%，已经可以安全替代全身治疗[43]。新近研究结果显示，CMVR患者接受更昔洛韦眼内注射后，房水IL-8的水平会持续性下降，伴随着眼底活动性病灶的消退[44, 45]。玻璃体腔注射膦甲酸钠治疗HIV伴CMVR患者的诱导治疗剂量为每次2.4 mg/0.1 ml，每周2次；维持治疗剂量每次2.4 mg/0.1 ml，每周1次[46]。玻璃体腔注射福米韦生只在对常规治疗不敏感的CMVR患者使用，其诱导期剂量为0.165 mg，每周1次，持续3周，而后每2周注射1次进行维持治疗[47, 48]。病情较重时，诱导期剂量为0.33 mg，每周1次，持续3周，而后每2周注射1次进行维持治疗；或连续每日注射0.33 mg，持续15 d，而后每一个月注射1次[49]。
3 玻璃体腔注射抗病毒药物的耐药性
在玻璃体腔注射抗病毒药物治疗病毒性视网膜疾病的过程中，为保持药物的有效治疗浓度，需长期多次注射治疗，因而会促进病毒株产生耐药性，诱发感染性眼内炎，对疾病的预后产生极大影响[50]。在CMV的治疗中，治疗后3个月内对更昔洛韦的耐药发生率为8.0%，治疗后6个月内为11.0%，治疗后9个月内增长为27.5%[51]。这可能是由于毒株的磷酸转移酶的UL97或UL54区域发生突变引起的。在病毒株的DNA聚合酶Ⅱ、Ⅲ及Ⅵ区域的突变，会产生对膦甲酸的耐药毒株[52]。Yin等[53]通过对178例患者的治疗试验，得出玻璃体腔注射治疗后常规使用抗病毒药物效果不佳的结论。提示研制可玻璃体腔注射的具有新作用机制的抗病毒药物已经成为主要研究方向。
目前，有许多药物处于研发及临床试验阶段，如缬更昔洛韦，一种更昔洛韦的前体药物，却具有更好的生物利用度；另有单克隆抗体MSL-109，但目前还没有在治疗中显示其巨大的优势。针对CMV和其他疱疹病毒的西多福韦、洛布卡韦、阿德福韦、GW275175X、CMX001、BAY 38-4766及马立巴韦等抗病毒药物都处于药物研发阶段，相信随着这些药物生物利用度的提升及玻璃体内循环周期的延长(通过蛋白纳米颗粒吸附或脂质体包裹实现)，会为玻璃体腔注射抗病毒药物这一治疗方法提供更多更好的选择[53-57]。
玻璃体腔注射抗病毒药物是治疗病毒性视网膜疾病的一个重要治疗手段[58]，使用较少的药物剂量就能更快、更好地控制病情发展并获得满意疗效。但由于其具有导致双眼染病可能或非视觉器官感染的风险[59, 60]，建议治疗时应与口服抗病毒药物或静脉注射等方式联合给药[61]。该技术虽然经过近40年的发展，仍具有推广应用的临床价值和减少注射频率、降低并发症发生率的改进空间。