引用本文： 连海燕, 宋艳萍, 丁琴, 陈中山. 康柏西普与雷珠单抗玻璃体腔注射治疗视网膜中央静脉阻塞黄斑水肿短期疗效对比观察. 中华眼底病杂志, 2016, 32(4): 367-371. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.006 复制
玻璃体腔注射雷珠单抗等抗血管内皮生长因子(VEGF)药物治疗老年性黄斑变性(AMD)等新生血管性眼病具有较好疗效[1]。视网膜中央静脉阻塞(CRVO)等视网膜血管疾病眼内VEGF因子水平增高且与黄斑水肿程度相关[2, 3]，抗VEGF药物能减轻血管渗漏引起的渗出水肿及炎性反应[4]。因而抗VEGF药物也被用于视网膜血管疾病黄斑水肿的治疗[5, 6]。与雷珠单抗、贝伐单抗、哌加他尼、阿柏西普等目前抗VEGF药物比较，国产抗VEGF药物康柏西普为重组融合蛋白，具有多靶点、亲和力强、作用时间长等特点[7]，在AMD治疗中表现出相应的疗效和优势[8]。但用于CRVO黄斑水肿治疗，尤其是与雷珠单抗治疗CRVO黄斑水肿疗效比较的研究尚不多。我们对比观察了一组CRVO黄斑水肿患者分别进行玻璃体腔注射康柏西普和雷珠单抗治疗后的视力、黄斑中心凹视网膜厚度(CMT)变化，并初步探讨椭圆体带与视力的关系。现将结果报道如下。
1 对象和方法
2014年5月至2015年8月在本院检查确诊的CRVO黄斑水肿患者44例44只眼纳入研究。研究获本院单位伦理委员会批准并取得患者知情同意。患者中，男性15例，女性29例；均为单眼患病。年龄49～61岁，平均年龄(54.65±3.10)岁。均行最佳矫正视力(BCVA)、眼压、裂隙灯显微镜、眼底彩色照相、荧光素眼底血管造影(FFA)、光相干断层扫描(OCT)检查明确诊断。排除白内障、青光眼、糖尿病视网膜病变、AMD、玻璃体视网膜病变牵拉所致黄斑水肿、病理性近视等及其他影响视力的疾病以及曾行玻璃体腔注射糖皮质激素、抗VEGF药物治疗、视网膜激光光凝或玻璃体切割手术治疗者。
采用国际标准视力表行BCVA检查，记录时换算为最小分辨角对数(logMAR)视力；采用日本拓普康公司非接触眼压计进行眼压测量；采用日本拓普康OCT-2000对黄斑区进行扫描，测量CMT，即中心凹视网膜内界膜至视网膜色素上皮层表面之间的垂直距离。每次随访由同一位医师进行3次测量，取平均值作为该次检查的CMT值。观察黄斑区椭圆体带的完整性。椭圆体光带连续光滑为完全可见；光带信号中断为部分可见；光带信号不可见则为完全不可见。根据OCT形态将黄斑水肿分为弥漫性水肿、囊样水肿和混合性水肿[9]。
根据接受治疗情况，将患者分为康柏西普治疗组(A组)、雷珠单抗治疗组(B组)，分别为23例23只 眼，21例21只眼。A组患者中，男性9例，女性14例； 平均年龄(54.04±3.30)岁；合并高血压患者18例。黄斑区椭圆体带完全可见、部分可见、完全不可见分别为5、16、2只眼；logMRA BCVA分别为0.45±0.06、0.63±0.07、0.87±0.35。弥漫性水肿、囊样水肿、混合性水肿分别为4、5、14只眼，其中伴浆液性视网膜脱离10只眼。B组患者中，男性6例，女性15例； 平均年龄(55.33±2.67)岁；合并高血压患者15例。黄斑区椭圆体带完全可见、部分可见、完全不可见分别为4、13、4只眼；logMRA BCVA 分别为0.50±0.11、0.71±0.04、0.84±0.04。弥漫性水肿、囊样水肿、混合性水肿分别为6、5、10只眼，其中伴浆液性视网膜脱离8只眼。两组患者年龄(t=-1.41)、 性别(χ2= 0.55)、合并高血压患者数(χ2=0.27)比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；logMRA BCVA、 眼压、CMT比较，差异无统计学意义(P＞0.05)(表 1)；黄斑区椭圆体带不同完整性(χ2=1.00)、不同类型黄斑水肿(χ2=1.03)眼数比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。
表1
两组患眼logMRA BCVA、眼压、CMT检查结果比较
所有患者均为首次治疗。患眼玻璃体腔注射均在无菌手术室内按内眼手术常规操作进行。A组患眼玻璃体腔注射10.0 mg/ml的康柏西普0.05 ml(含康柏西普0.5 mg)；B组患眼玻璃体腔注射10.0 mg/ml的雷珠单抗0.05 ml(含雷珠单抗0.5 mg)。注射完毕后湿棉签按压30 s，观察注射后半小时眼压，正常后涂抗生素眼膏，包眼。注射后第二天行视力、眼压及裂隙灯显微镜检查，若无特殊予以左氧氟沙星眼液滴眼，4次/d，连续3 d。 每一个月注射1次，连续注射3个月。 其后每一个月复诊，根据复诊情况决定是否重复治疗。若视力低于Snellen视力表20/40或平均CMT＞250 μm 则予以相同抗VEGF药物治疗[10]。
治疗后每一个月随访1次，随访6～15个月，平均随访时间9个月。采用与治疗前相同的检查设备和方法行BCVA、OCT检查。观察两组患眼治疗后3、6个月BCVA、CMT变化；黄斑区椭圆体带不同完整性者BCVA变化。两组患眼治疗后6个月BCVA与治疗前BCVA、CMT的相关性；黄斑区椭圆体带不同完整性者BCVA与治疗前BCVA的相关性。比较两组患眼初始治疗后至第6个月玻璃体腔注射次数。同时观察与药物和治疗方式相关的眼部和全身不良反应发生情况。以BCVA提高＞2行为视力提高；BCVA下降＞2行为视力下降；BCVA变化在两者之间为视力稳定。
应用SPSS 19.0统计学软件行统计学分析处理。数据以均数±标准差(
2 结果
治疗后3、6个月，A组患眼平均logMRA BCVA分别为0.46±0.16、0.39±0.14；B组患眼平均 BCVA分别为0.50±0.18、0.41±0.13。与治疗前平均logMRA BCVA比较，均较治疗前提高(图 1)，差异均有统计学意义(tA组=5.13、7.39，tB组=6.60、11.52；P＜0.05)。两组患眼间平均logMRA BCVA比较，差异无统计学意义(t=-0.99、-0.40，P＞0.05)。A、 B组患眼黄斑区椭圆体带不同完整性者logMAR BCVA比较，差异有统计学意义(FA组=15.94、5.30，FB组=15.12、22.90；P＜0.05)(表 2)。治疗后6个月，A组患眼视力提高、稳定、下降眼数分别为10、10、3只眼；B组患眼视力提高、稳定、下降眼数分别为10、9、2只眼。 两组患眼视力变化无统计学意义(χ2=0.38,P＞0.05)。
图1
两组患眼治疗前，治疗后3、6个月logMAR BCVA变化
表2
两组患眼治疗后3,6个月黄斑区椭圆体带不同完整性者logMAR BCVA比较
A、B组患眼治疗后CMT均较治疗前下降。 治疗后3、6个月，A组患眼平均CMT分别为(346.43± 34.04)、(311.48±27.81) μm；B组患眼平均CMT分别为(360.29±25.38)、(326.00±31.03) μm。与治疗前CMT比较，均较治疗前下降(图 2)，差异有统计学意义(tA组=11.58、15.96，tB组=18.77、35.16；P＜0.05)。两组患眼间平均CMT比较，差异无统计学意义(t=-1.52、-1.63，P＞0.05)。
图2
两组患眼治疗前，治疗后3、6个月CMT变化
相关性分析结果显示，A、B组患眼治疗后6个月BCVA与治疗前BCVA具有相关性(r=0.44、0.62，P＜0.05)；与治疗前CMT无相关性(r=0.19、0.01，P＞0.05)。治疗前BCVA与黄斑区椭圆体带完整性具有相关性(r=0.97、0.70，P＜0.05)。
初始治疗后至第6个月，A、B组患眼平均注射次数分别为(3.56±0.79)、(4.38±0.97)次；两组患眼平均注射次数比较，差异有统计学意义(t=-6.88，P＜0.05)。
所有患眼随访中及末次随访时，均未出现高眼压、眼内炎、玻璃体积血、视网膜脱离及心血管疾病等眼部并发症和全身不良反应。出现轻度结膜下出血3只眼，注射后1周吸收。
3 讨论
本研究结果显示，抗VEGF药物融合蛋白康柏西普和单抗蛋白雷珠单抗均对CRVO黄斑水肿治疗有效。视网膜静脉阻塞(RVO)患者与新生血管性黄斑变性患者一样，对雷珠单抗有良好的耐受性[11, 12]。雷珠单抗治疗视网膜分支静脉阻塞(BRVO)黄斑水肿的药物Ⅲ期临床研究[13]、雷珠单抗治疗CRVO黄斑水肿的药物Ⅲ期临床研究(CRUISE研究)[10]结果也显示雷珠单抗治疗BRVO和CRVO有效。本研究结果显示，治疗后6个月，A、B组患眼BCVA、CMT均较治疗前提高和降低，两组间BCVA、CMT比较，差异无统计学意义。说明康柏西普和雷珠单抗对改善患者视力、降低CMT疗效一致。在CRUISE研究中，CRVO患者接受雷珠单抗空白治疗(6个月后按需予以0.5 mg雷珠单抗治疗) 、0.3 mg与0.5 mg治疗，12个月后视力分别提高9.4、14.9、16.2个字母。随后患者进入雷珠单抗治疗RVO黄斑水肿有效性和安全性试验(HORIZON)研究，按需予以0.5 mg雷珠单抗治 疗，12个月后3组患眼视力分别提高7.6、8.2、12.0个 字母。HORIZON研究患眼字母数较CRUISE研究患眼字母数提高幅度下降，差异有统计学意义。表明CRVO患者需连续行雷珠单抗治疗以控制、减轻黄斑水肿[14]。本研究结果也发现，A、B组治疗后3个月logMAR BCVA分别为0.46±0.16和0.50±0.18，治疗后6个月logMAR BCVA为0.39±0.14、0.41±0.13，视力提高幅度下降。其原因可能与后3个月注射频次减少有关。此外，RVO引起黄斑水肿除VEGF因子外，其他炎性因子如白细胞介素(IL)-6、IL-8等均参与了新生血管形成和炎性反应[15]，单独行抗VEGF治疗对视力提高有限。可联合其他药物、激光光凝等全面综合治疗，控制疾病、提高视力。
本研究对影响A、B组患者视力的相关因素进行了分析，发现治疗后6个月BCVA均与治疗前BCVA直接相关，而与治疗前CMT无明显关系，这与Matsumoto等[16]的研究结果一致。Yamashiro等[17]研究中渗出型AMD患眼黄斑中心凹神经上皮层厚度与BCVA 的相关性不显著或仅有轻微关系,说明黄斑水肿高度不是影响视力的主要因素。研究发现，椭圆体带完整性与各种视网膜疾病视力密切相关[18, 19]。椭圆体带为光感受器内节，在OCT上表现为强反射信号，一旦椭圆体带不完整提示光感受器细胞受损。本研究A、B组患眼中黄斑区椭圆体带完全不可见者BCVA均最差。治疗后3、6个月，黄斑区椭圆体带不同完整性者BCVA差异也存在统计学意义，黄斑区椭圆体带完全不可见者平均BCVA低于黄斑区椭圆体带存在者。Shin 等[20]采用OCT对一组渗出型AMD进行了检查，发现抗VEGF药物治疗后椭圆体带缺损长度与治疗后BCVA 呈负相关。由于本研究A、B组中部分患眼黄斑水肿干扰光线穿透，测量黄斑区椭圆体长度存在较大误差，因此未进一步进行黄斑区椭圆体带长度与视力的量化分析。椭圆体带完整性实际上反应光感受器细胞的状态，椭圆体带完整性一定程度上可提示疾病严重程度并为视力恢复提供依据。
本研究两组患眼在6个月随访时间内，A组患眼注射次数较B组少，差异有统计学意义。说明康柏西普作用时间更长，可能与其有更强的VEGF亲和力和更好的药代动力学特征[7]相关。本研究为回顾性研究，病例数偏少，随访时间短，结果的可靠性还需进一步研究。
玻璃体腔注射雷珠单抗等抗血管内皮生长因子(VEGF)药物治疗老年性黄斑变性(AMD)等新生血管性眼病具有较好疗效[1]。视网膜中央静脉阻塞(CRVO)等视网膜血管疾病眼内VEGF因子水平增高且与黄斑水肿程度相关[2, 3]，抗VEGF药物能减轻血管渗漏引起的渗出水肿及炎性反应[4]。因而抗VEGF药物也被用于视网膜血管疾病黄斑水肿的治疗[5, 6]。与雷珠单抗、贝伐单抗、哌加他尼、阿柏西普等目前抗VEGF药物比较，国产抗VEGF药物康柏西普为重组融合蛋白，具有多靶点、亲和力强、作用时间长等特点[7]，在AMD治疗中表现出相应的疗效和优势[8]。但用于CRVO黄斑水肿治疗，尤其是与雷珠单抗治疗CRVO黄斑水肿疗效比较的研究尚不多。我们对比观察了一组CRVO黄斑水肿患者分别进行玻璃体腔注射康柏西普和雷珠单抗治疗后的视力、黄斑中心凹视网膜厚度(CMT)变化，并初步探讨椭圆体带与视力的关系。现将结果报道如下。
1 对象和方法
2014年5月至2015年8月在本院检查确诊的CRVO黄斑水肿患者44例44只眼纳入研究。研究获本院单位伦理委员会批准并取得患者知情同意。患者中，男性15例，女性29例；均为单眼患病。年龄49～61岁，平均年龄(54.65±3.10)岁。均行最佳矫正视力(BCVA)、眼压、裂隙灯显微镜、眼底彩色照相、荧光素眼底血管造影(FFA)、光相干断层扫描(OCT)检查明确诊断。排除白内障、青光眼、糖尿病视网膜病变、AMD、玻璃体视网膜病变牵拉所致黄斑水肿、病理性近视等及其他影响视力的疾病以及曾行玻璃体腔注射糖皮质激素、抗VEGF药物治疗、视网膜激光光凝或玻璃体切割手术治疗者。
采用国际标准视力表行BCVA检查，记录时换算为最小分辨角对数(logMAR)视力；采用日本拓普康公司非接触眼压计进行眼压测量；采用日本拓普康OCT-2000对黄斑区进行扫描，测量CMT，即中心凹视网膜内界膜至视网膜色素上皮层表面之间的垂直距离。每次随访由同一位医师进行3次测量，取平均值作为该次检查的CMT值。观察黄斑区椭圆体带的完整性。椭圆体光带连续光滑为完全可见；光带信号中断为部分可见；光带信号不可见则为完全不可见。根据OCT形态将黄斑水肿分为弥漫性水肿、囊样水肿和混合性水肿[9]。
根据接受治疗情况，将患者分为康柏西普治疗组(A组)、雷珠单抗治疗组(B组)，分别为23例23只 眼，21例21只眼。A组患者中，男性9例，女性14例； 平均年龄(54.04±3.30)岁；合并高血压患者18例。黄斑区椭圆体带完全可见、部分可见、完全不可见分别为5、16、2只眼；logMRA BCVA分别为0.45±0.06、0.63±0.07、0.87±0.35。弥漫性水肿、囊样水肿、混合性水肿分别为4、5、14只眼，其中伴浆液性视网膜脱离10只眼。B组患者中，男性6例，女性15例； 平均年龄(55.33±2.67)岁；合并高血压患者15例。黄斑区椭圆体带完全可见、部分可见、完全不可见分别为4、13、4只眼；logMRA BCVA 分别为0.50±0.11、0.71±0.04、0.84±0.04。弥漫性水肿、囊样水肿、混合性水肿分别为6、5、10只眼，其中伴浆液性视网膜脱离8只眼。两组患者年龄(t=-1.41)、 性别(χ2= 0.55)、合并高血压患者数(χ2=0.27)比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；logMRA BCVA、 眼压、CMT比较，差异无统计学意义(P＞0.05)(表 1)；黄斑区椭圆体带不同完整性(χ2=1.00)、不同类型黄斑水肿(χ2=1.03)眼数比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。
表1
两组患眼logMRA BCVA、眼压、CMT检查结果比较
所有患者均为首次治疗。患眼玻璃体腔注射均在无菌手术室内按内眼手术常规操作进行。A组患眼玻璃体腔注射10.0 mg/ml的康柏西普0.05 ml(含康柏西普0.5 mg)；B组患眼玻璃体腔注射10.0 mg/ml的雷珠单抗0.05 ml(含雷珠单抗0.5 mg)。注射完毕后湿棉签按压30 s，观察注射后半小时眼压，正常后涂抗生素眼膏，包眼。注射后第二天行视力、眼压及裂隙灯显微镜检查，若无特殊予以左氧氟沙星眼液滴眼，4次/d，连续3 d。 每一个月注射1次，连续注射3个月。 其后每一个月复诊，根据复诊情况决定是否重复治疗。若视力低于Snellen视力表20/40或平均CMT＞250 μm 则予以相同抗VEGF药物治疗[10]。
治疗后每一个月随访1次，随访6～15个月，平均随访时间9个月。采用与治疗前相同的检查设备和方法行BCVA、OCT检查。观察两组患眼治疗后3、6个月BCVA、CMT变化；黄斑区椭圆体带不同完整性者BCVA变化。两组患眼治疗后6个月BCVA与治疗前BCVA、CMT的相关性；黄斑区椭圆体带不同完整性者BCVA与治疗前BCVA的相关性。比较两组患眼初始治疗后至第6个月玻璃体腔注射次数。同时观察与药物和治疗方式相关的眼部和全身不良反应发生情况。以BCVA提高＞2行为视力提高；BCVA下降＞2行为视力下降；BCVA变化在两者之间为视力稳定。
应用SPSS 19.0统计学软件行统计学分析处理。数据以均数±标准差(
2 结果
治疗后3、6个月，A组患眼平均logMRA BCVA分别为0.46±0.16、0.39±0.14；B组患眼平均 BCVA分别为0.50±0.18、0.41±0.13。与治疗前平均logMRA BCVA比较，均较治疗前提高(图 1)，差异均有统计学意义(tA组=5.13、7.39，tB组=6.60、11.52；P＜0.05)。两组患眼间平均logMRA BCVA比较，差异无统计学意义(t=-0.99、-0.40，P＞0.05)。A、 B组患眼黄斑区椭圆体带不同完整性者logMAR BCVA比较，差异有统计学意义(FA组=15.94、5.30，FB组=15.12、22.90；P＜0.05)(表 2)。治疗后6个月，A组患眼视力提高、稳定、下降眼数分别为10、10、3只眼；B组患眼视力提高、稳定、下降眼数分别为10、9、2只眼。 两组患眼视力变化无统计学意义(χ2=0.38,P＞0.05)。
图1
两组患眼治疗前，治疗后3、6个月logMAR BCVA变化
表2
两组患眼治疗后3,6个月黄斑区椭圆体带不同完整性者logMAR BCVA比较
A、B组患眼治疗后CMT均较治疗前下降。 治疗后3、6个月，A组患眼平均CMT分别为(346.43± 34.04)、(311.48±27.81) μm；B组患眼平均CMT分别为(360.29±25.38)、(326.00±31.03) μm。与治疗前CMT比较，均较治疗前下降(图 2)，差异有统计学意义(tA组=11.58、15.96，tB组=18.77、35.16；P＜0.05)。两组患眼间平均CMT比较，差异无统计学意义(t=-1.52、-1.63，P＞0.05)。
图2
两组患眼治疗前，治疗后3、6个月CMT变化
相关性分析结果显示，A、B组患眼治疗后6个月BCVA与治疗前BCVA具有相关性(r=0.44、0.62，P＜0.05)；与治疗前CMT无相关性(r=0.19、0.01，P＞0.05)。治疗前BCVA与黄斑区椭圆体带完整性具有相关性(r=0.97、0.70，P＜0.05)。
初始治疗后至第6个月，A、B组患眼平均注射次数分别为(3.56±0.79)、(4.38±0.97)次；两组患眼平均注射次数比较，差异有统计学意义(t=-6.88，P＜0.05)。
所有患眼随访中及末次随访时，均未出现高眼压、眼内炎、玻璃体积血、视网膜脱离及心血管疾病等眼部并发症和全身不良反应。出现轻度结膜下出血3只眼，注射后1周吸收。
3 讨论
本研究结果显示，抗VEGF药物融合蛋白康柏西普和单抗蛋白雷珠单抗均对CRVO黄斑水肿治疗有效。视网膜静脉阻塞(RVO)患者与新生血管性黄斑变性患者一样，对雷珠单抗有良好的耐受性[11, 12]。雷珠单抗治疗视网膜分支静脉阻塞(BRVO)黄斑水肿的药物Ⅲ期临床研究[13]、雷珠单抗治疗CRVO黄斑水肿的药物Ⅲ期临床研究(CRUISE研究)[10]结果也显示雷珠单抗治疗BRVO和CRVO有效。本研究结果显示，治疗后6个月，A、B组患眼BCVA、CMT均较治疗前提高和降低，两组间BCVA、CMT比较，差异无统计学意义。说明康柏西普和雷珠单抗对改善患者视力、降低CMT疗效一致。在CRUISE研究中，CRVO患者接受雷珠单抗空白治疗(6个月后按需予以0.5 mg雷珠单抗治疗) 、0.3 mg与0.5 mg治疗，12个月后视力分别提高9.4、14.9、16.2个字母。随后患者进入雷珠单抗治疗RVO黄斑水肿有效性和安全性试验(HORIZON)研究，按需予以0.5 mg雷珠单抗治 疗，12个月后3组患眼视力分别提高7.6、8.2、12.0个 字母。HORIZON研究患眼字母数较CRUISE研究患眼字母数提高幅度下降，差异有统计学意义。表明CRVO患者需连续行雷珠单抗治疗以控制、减轻黄斑水肿[14]。本研究结果也发现，A、B组治疗后3个月logMAR BCVA分别为0.46±0.16和0.50±0.18，治疗后6个月logMAR BCVA为0.39±0.14、0.41±0.13，视力提高幅度下降。其原因可能与后3个月注射频次减少有关。此外，RVO引起黄斑水肿除VEGF因子外，其他炎性因子如白细胞介素(IL)-6、IL-8等均参与了新生血管形成和炎性反应[15]，单独行抗VEGF治疗对视力提高有限。可联合其他药物、激光光凝等全面综合治疗，控制疾病、提高视力。
本研究对影响A、B组患者视力的相关因素进行了分析，发现治疗后6个月BCVA均与治疗前BCVA直接相关，而与治疗前CMT无明显关系，这与Matsumoto等[16]的研究结果一致。Yamashiro等[17]研究中渗出型AMD患眼黄斑中心凹神经上皮层厚度与BCVA 的相关性不显著或仅有轻微关系,说明黄斑水肿高度不是影响视力的主要因素。研究发现，椭圆体带完整性与各种视网膜疾病视力密切相关[18, 19]。椭圆体带为光感受器内节，在OCT上表现为强反射信号，一旦椭圆体带不完整提示光感受器细胞受损。本研究A、B组患眼中黄斑区椭圆体带完全不可见者BCVA均最差。治疗后3、6个月，黄斑区椭圆体带不同完整性者BCVA差异也存在统计学意义，黄斑区椭圆体带完全不可见者平均BCVA低于黄斑区椭圆体带存在者。Shin 等[20]采用OCT对一组渗出型AMD进行了检查，发现抗VEGF药物治疗后椭圆体带缺损长度与治疗后BCVA 呈负相关。由于本研究A、B组中部分患眼黄斑水肿干扰光线穿透，测量黄斑区椭圆体长度存在较大误差，因此未进一步进行黄斑区椭圆体带长度与视力的量化分析。椭圆体带完整性实际上反应光感受器细胞的状态，椭圆体带完整性一定程度上可提示疾病严重程度并为视力恢复提供依据。
本研究两组患眼在6个月随访时间内，A组患眼注射次数较B组少，差异有统计学意义。说明康柏西普作用时间更长，可能与其有更强的VEGF亲和力和更好的药代动力学特征[7]相关。本研究为回顾性研究，病例数偏少，随访时间短，结果的可靠性还需进一步研究。
