引用本文： 朱丽, 陈晓, 宋艳萍, 晏颖, 洪玲, 黄志坚, 曾苗. 玻璃体腔注射雷珠单抗联合25G玻璃体视网膜手术治疗增生型糖尿病视网膜病变的临床观察. 中华眼底病杂志, 2016, 32(1): 22-25. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.01.006 复制
玻璃体视网膜手术(VRS)是治疗增生型糖尿病视网膜病变(PDR)的主要治疗方法。手术中因菲薄、缺血的视网膜附着大量新生血管膜，致使手术操作困难，易出现手术中以及手术后出血、医源性损伤、视网膜再脱离等并发症[1]。研究结果表明，玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物能够减少眼内和全身VEGF浓度，抑制新生血管形成并显著改善新生血管渗漏，促使新生血管膜收缩，降低手术中以及手术后早期出血的发生率[2-4]；在VRS前辅助应用抗VEGF药物对病变的视网膜进行预处理，手术中膜剥离能更彻底，从而降低手术难度，缩短手术时间以及减少剥膜导致的医源性视网膜裂孔的发生率[5, 6]。因此，我们对一组25G微创VRS前是否接受玻璃体腔注射雷珠单抗(IVR)治疗的PDR患者手术操作时间、手术中出血及医源性视网膜裂孔和硅油填充情况以及手术后3个月内玻璃体再积血发生率、手术后6个月时的最佳矫正视力(BCVA)等进行了回顾性对比分析。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性非随机临床对照研究。2011年11月至2014年8月在我院检查确诊并接受VRS治疗的PDR患者62例70只眼纳入研究。所有患者内分泌科确诊为2型糖尿病。其中，男性22例24只眼，女性40例46只眼。年龄26～71岁，平均年龄(51.23±9.46)岁；糖尿病病程3～22年，平均糖尿病病程(11.36±6.82)年。所有患者均行BCVA、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、B型超声、眼压等检查。BCVA采用国际标准Snellen视力表进行，为方便统计将结果转换为最小分辨角对数(logMAR)视力记录。纳入标准：(1)糖尿病视网膜病变分期为Ⅴ～Ⅵ期[7]；(2)玻璃体积血持续不吸收＞3周；(3)黄斑区有牵拉性视网膜脱离(TRD)或TRD累及黄斑；(4)严重纤维血管膜增生合并TRD。排除标准：(1)虹膜有新生血管；(2)既往曾行全视网膜激光光凝(PRP)或VRS，以及有除白内障以外的其他眼科手术史；(3)既往有高度近视等影响研究结果的眼底疾病；(4)有玻璃体腔药物注射史；(5)血糖、血压控制不佳者，严重心功能、肝肾功能不全者，凝血功能异常者，有心肌梗死或脑梗死等病史及其他手术禁忌症者。
告知所有患者IVR治疗的目的及风险，由其自愿决定是否在VRS前行IVR治疗并签署知情同意书。根据治疗方法将患者分为VRS联合IVR组(VRS+IVR组)和单纯VRS组(VRS组)。分别为30例34只眼和32例36只眼。两组患者间性别(χ2=0.068))、年龄(t=0.369)、糖尿病病程(t=-0.767)、logMAR BCVA(t=0.485)、眼压(t=-0.739)比较，差异无统计学意义(P＞0.05)(表 1)；两组患者中玻璃体积血(χ2=0.239)、纤维血管膜(χ2=0.015)、TRD(χ2=0.174)发生率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)(表 2)。
表1
两组患者基本临床资料比较
表2
两组患眼伴玻璃体积血、纤维血管膜、TRD眼数[眼数(只), %]
所有患者VRS前血压、血糖等控制在正常范围。IVR组患眼于VRS前3～5 d按常规方法玻璃体腔注射10 mg/ml的雷珠单抗0.05 ml(含雷珠单抗0.5 mg)。两组患眼均由同一医生完成手术，采用Constellation玻璃体切割仪(美国Alcon公司)按常规方法施行睫状体平坦部三切口闭合式25G微创VRS。晶状体混浊影响手术视野者同时行白内障超声乳化手术，手术中保留晶状体后囊膜。切除前后混浊玻璃体，清除玻璃体后皮质，剥离、切除或切断视网膜前纤维血管膜，解除对视网膜的牵拉，使视网膜充分展开复位。电凝视网膜活动性出血处，充分止血。有视网膜裂孔和视网膜脱离者应用重水或气液交换复位视网膜；视网膜严重增生皱褶僵硬者行局部视网膜切开，手术中发生医源性视网膜裂孔者，在裂孔缘行2～3排激光光凝封闭裂孔；根据视网膜情况玻璃体腔填充灌注液、气体或者硅油；手术中所有患眼均行眼内PRP，能量180～300 mW，光凝点数1500～1800点。视网膜复位良好者于手术后3～6个月行硅油取出，伴有晶状体混浊者同时行超声乳化联合人工晶状体植入手术。手术中观察记录VRS开始至结束的时间；手术中发生医源性视网膜裂孔眼数、电凝止血次数、玻璃体腔使用的填充物等。
手术后随访6～18个月，平均随访时间(11.76±3.81)个月。随访期间采用手术前相同设备和方法行相应检查，对比分析两组患者手术时间，手术中医源性视网膜裂孔发生率、电凝止血次数、玻璃体腔硅油填充率、手术后3个月玻璃体再积血发生率、手术后6个月BCVA情况。
采用SPSS 16.0统计软件行统计学分析。计数资料比较行χ2检验，计量资料行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
VRS+IVR组手术时间较VRS组明显缩短，差异有统计学意义(t=6.136，P＜0.05)。VRS+IVR组眼内电凝止血次数(t=6.128)、医源性视网膜裂孔发生率(χ2=4.154)、玻璃体腔硅油填充率(χ2=5.171)均低于VRS组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。两组玻璃体腔C3F8填充率(χ2=0.172)、灌注液填充率(χ2=2.782)比较，差异均无统计学意义(P=0.095)(表 3，4)。
表3
两组患眼手术时间、电凝次数比较
表4
两组患眼医源性裂孔、眼内填充物比较[眼数(只), %]
VRS+IVR组34只眼中，手术后3个月内出现玻璃体再积血4只眼，占11.8%；玻璃体再积血未吸收再行VRS 1只眼，占2.1%。IVR组手术后3个月内玻璃体再积血11只眼，占30.6%；玻璃体再积血未吸收再行VRS 2只眼，占5.6%。两组患眼手术后3个月内玻璃体再积血发生率比较，差异有统计学意义(χ2=3.932，P=0.047)。
手术后6个月，VRS+IVR组、VRS组患眼平均logMAR BCVA分别为0.99±0.47、1.17±0.68，二者比较，差异无统计学意义(t=0.111，P=0.190)。但均较手术前平均logMAR BCVA明显提高且差异均有统计学意义(t=4.414、8.234，P=0.000)。
VRS+IVR组患者均未发生与注射及药物相关的局部及全身不良反应。随访期间患者血糖及血压均控制良好。
3 讨论
PDR的VRS关键是彻底剥除纤维血管增生膜，解除视网膜牵拉，但剥膜过程中由于新生血管出血影响手术视野，止血的过程延长了手术时间，同时也增加手术中器械进出玻璃体腔频数，手术操作难度大，易造成手术后出血、医源性损伤、视网膜再脱离等并发症[1]。IVR能使手术中出血减少，降低纤维增生膜与视网膜的粘连度，膜剥离更彻底，缩短手术时间，减少手术后出血等并发症，手术预后良好[6]。Ishikawa等[8]研究结果表明，在玻璃体腔注射抗VEGF药物后7 d行VRS，患者纤维化加重，纤维血管膜与视网膜粘连更紧密，导致手术并发症发生，手术前2～4 d玻璃体腔注射贝伐单抗(IVB)能够促进新生血管消退，同时避免了时间过长增加TRD的风险。因此，本研究选择手术前3～5 d行IVR。
本研究手术中观察到剥除纤维血管增生膜时，VRS+IVR组出血较VRS组少，多可以自行止血，减少了电凝的使用。VRS+IVR组手术中电凝止血次数明显少于VRS组，进一步证实手术前行IVR能促进纤维血管增生膜中新生血管萎缩消退，减少新生血管的渗漏，减少手术中出血。因手术中出血少，易化了手术操作，减少了手术中视网膜损伤，降低了医源性视网膜裂孔的发生率及硅油的使用率，缩短了手术时间。本研究中VRS+IVR组手术中3只眼医源性视网膜裂孔，明显少于VRS组的10只眼。VRS+IVR组5只眼填充硅油，明显低于VRS组的14只眼。VRS+IVR组平均手术时间也较VRS组短。本研究结果与Guthrie等[9]研究结果均显示手术前IVR的使用，可减少手术中出血，手术操作视野更好，能更彻底的清除玻璃体积血及切断和分离增生膜，减少视网膜损伤并降低硅油使用。但Guthrie等[9]的研究中，手术中出现医源性视网膜裂孔、填充硅油的眼数均明显高于本研究，其原因可能是与不同VRS系统有关。Guthrie等[9]采用的是20GVRS系统，手术中对增生膜的处理使用剪子和镊子进行分割和切除。本研究采用的是25G微创VRS系统，玻璃体切割头贴近视网膜切除或者插入膜下缝隙分离切割增生膜，手术中未使用剪刀、镊子，对视网膜牵拉和损伤较小。
本研究IVR+VRS组、VRS组患眼手术后3个月内玻璃体再积血发生率分别为11.8%、30.6%，两组患眼手术后3个月内玻璃体再积血发生率比较，差异有统计学意义，与既往文献报道结果一致[2, 3]。刘鹤南等[10]关于手术前IVB预防PDR VRS后玻璃体再积血的meta分析研究结果表明，手术前IVB能够有效预防PDR VRS后玻璃体积血，并且相对较为安全。其原因可能是IVR能够使新生血管回退并减轻纤维血管增生，手术中充分切割和剥离纤维增生，减少手术中视网膜医源性损伤和手术后纤维血管增生残留，而VRS后剩余雷珠单抗可能有利于抑制巩膜切口和玻璃体基底部的纤维血管增生，从而降低手术后玻璃体积血的发生率。在本研究中，两组患眼手术后均未出现进一步纤维血管增生及新生血管性青光眼，可能与手术中剥膜彻底及手术中完善PRP有关。
本研究IVR+VRS组、VRS组患眼手术后平均logMAR BCVA均较手术前明显提高，差异有统计学意义；但两组患眼间手术后平均logMAR BCVA差异无统计学意义。与Ahn等[3]、Lo等[11]研究结果一致。Zhang等[12]关于PDR手术前IVB随机对照试验的meta分析结果显示，两组患眼BCVA差异无统计学意义；而Ahn等[3]研究结果显示手术后1、3个月时两组患眼BCVA差异有统计学意义，6个月时差异无统计学意义，分析其原因认为手术后视力可能与黄斑水肿及糖尿病视神经病变等多种因素有关。虽然雷珠单抗可以降低患者黄斑中心凹视网膜厚度(CRT)和提高BCVA[2]，但手术清除了玻璃体腔中的雷珠单抗, 即便残存的部分雷珠单抗在手术后3～6个月的作用也是微乎其微的。王德功等[13]的研究结果显示，IVR组患眼手术后平均logMAR BCVA较对照组提高，两组患眼手术后平均logMAR BCVA差异有统计学意义。其结果与本研究结果不一致。王德功等[13]研究中，所有患者均行眼内硅油填充，手术后平均随访时间(4.5±1.8)个月，结果的差异可能与患者本身的病情、研究纳入的样本量、试验偏倚以及随访时间等因素有关。
本研究结果显示，IVR联合VRS治疗PDR可以减少手术中出血及视网膜损伤以及硅油的使用，降低手术后玻璃体再积血的发生率，缩短手术时间。但对于BCVA的改善并不优于单纯VRS。由于本研究为回顾性非随机临床对照研究，虽然手术前两组的基线比较无差异，但由于样本数量、随访时间和评价标准等方面还存在不足，其结果仍有待多中心、大样本的进一步研究证实。
玻璃体视网膜手术(VRS)是治疗增生型糖尿病视网膜病变(PDR)的主要治疗方法。手术中因菲薄、缺血的视网膜附着大量新生血管膜，致使手术操作困难，易出现手术中以及手术后出血、医源性损伤、视网膜再脱离等并发症[1]。研究结果表明，玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物能够减少眼内和全身VEGF浓度，抑制新生血管形成并显著改善新生血管渗漏，促使新生血管膜收缩，降低手术中以及手术后早期出血的发生率[2-4]；在VRS前辅助应用抗VEGF药物对病变的视网膜进行预处理，手术中膜剥离能更彻底，从而降低手术难度，缩短手术时间以及减少剥膜导致的医源性视网膜裂孔的发生率[5, 6]。因此，我们对一组25G微创VRS前是否接受玻璃体腔注射雷珠单抗(IVR)治疗的PDR患者手术操作时间、手术中出血及医源性视网膜裂孔和硅油填充情况以及手术后3个月内玻璃体再积血发生率、手术后6个月时的最佳矫正视力(BCVA)等进行了回顾性对比分析。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性非随机临床对照研究。2011年11月至2014年8月在我院检查确诊并接受VRS治疗的PDR患者62例70只眼纳入研究。所有患者内分泌科确诊为2型糖尿病。其中，男性22例24只眼，女性40例46只眼。年龄26～71岁，平均年龄(51.23±9.46)岁；糖尿病病程3～22年，平均糖尿病病程(11.36±6.82)年。所有患者均行BCVA、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、B型超声、眼压等检查。BCVA采用国际标准Snellen视力表进行，为方便统计将结果转换为最小分辨角对数(logMAR)视力记录。纳入标准：(1)糖尿病视网膜病变分期为Ⅴ～Ⅵ期[7]；(2)玻璃体积血持续不吸收＞3周；(3)黄斑区有牵拉性视网膜脱离(TRD)或TRD累及黄斑；(4)严重纤维血管膜增生合并TRD。排除标准：(1)虹膜有新生血管；(2)既往曾行全视网膜激光光凝(PRP)或VRS，以及有除白内障以外的其他眼科手术史；(3)既往有高度近视等影响研究结果的眼底疾病；(4)有玻璃体腔药物注射史；(5)血糖、血压控制不佳者，严重心功能、肝肾功能不全者，凝血功能异常者，有心肌梗死或脑梗死等病史及其他手术禁忌症者。
告知所有患者IVR治疗的目的及风险，由其自愿决定是否在VRS前行IVR治疗并签署知情同意书。根据治疗方法将患者分为VRS联合IVR组(VRS+IVR组)和单纯VRS组(VRS组)。分别为30例34只眼和32例36只眼。两组患者间性别(χ2=0.068))、年龄(t=0.369)、糖尿病病程(t=-0.767)、logMAR BCVA(t=0.485)、眼压(t=-0.739)比较，差异无统计学意义(P＞0.05)(表 1)；两组患者中玻璃体积血(χ2=0.239)、纤维血管膜(χ2=0.015)、TRD(χ2=0.174)发生率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)(表 2)。
表1
两组患者基本临床资料比较
表2
两组患眼伴玻璃体积血、纤维血管膜、TRD眼数[眼数(只), %]
所有患者VRS前血压、血糖等控制在正常范围。IVR组患眼于VRS前3～5 d按常规方法玻璃体腔注射10 mg/ml的雷珠单抗0.05 ml(含雷珠单抗0.5 mg)。两组患眼均由同一医生完成手术，采用Constellation玻璃体切割仪(美国Alcon公司)按常规方法施行睫状体平坦部三切口闭合式25G微创VRS。晶状体混浊影响手术视野者同时行白内障超声乳化手术，手术中保留晶状体后囊膜。切除前后混浊玻璃体，清除玻璃体后皮质，剥离、切除或切断视网膜前纤维血管膜，解除对视网膜的牵拉，使视网膜充分展开复位。电凝视网膜活动性出血处，充分止血。有视网膜裂孔和视网膜脱离者应用重水或气液交换复位视网膜；视网膜严重增生皱褶僵硬者行局部视网膜切开，手术中发生医源性视网膜裂孔者，在裂孔缘行2～3排激光光凝封闭裂孔；根据视网膜情况玻璃体腔填充灌注液、气体或者硅油；手术中所有患眼均行眼内PRP，能量180～300 mW，光凝点数1500～1800点。视网膜复位良好者于手术后3～6个月行硅油取出，伴有晶状体混浊者同时行超声乳化联合人工晶状体植入手术。手术中观察记录VRS开始至结束的时间；手术中发生医源性视网膜裂孔眼数、电凝止血次数、玻璃体腔使用的填充物等。
手术后随访6～18个月，平均随访时间(11.76±3.81)个月。随访期间采用手术前相同设备和方法行相应检查，对比分析两组患者手术时间，手术中医源性视网膜裂孔发生率、电凝止血次数、玻璃体腔硅油填充率、手术后3个月玻璃体再积血发生率、手术后6个月BCVA情况。
采用SPSS 16.0统计软件行统计学分析。计数资料比较行χ2检验，计量资料行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
VRS+IVR组手术时间较VRS组明显缩短，差异有统计学意义(t=6.136，P＜0.05)。VRS+IVR组眼内电凝止血次数(t=6.128)、医源性视网膜裂孔发生率(χ2=4.154)、玻璃体腔硅油填充率(χ2=5.171)均低于VRS组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。两组玻璃体腔C3F8填充率(χ2=0.172)、灌注液填充率(χ2=2.782)比较，差异均无统计学意义(P=0.095)(表 3，4)。
表3
两组患眼手术时间、电凝次数比较
表4
两组患眼医源性裂孔、眼内填充物比较[眼数(只), %]
VRS+IVR组34只眼中，手术后3个月内出现玻璃体再积血4只眼，占11.8%；玻璃体再积血未吸收再行VRS 1只眼，占2.1%。IVR组手术后3个月内玻璃体再积血11只眼，占30.6%；玻璃体再积血未吸收再行VRS 2只眼，占5.6%。两组患眼手术后3个月内玻璃体再积血发生率比较，差异有统计学意义(χ2=3.932，P=0.047)。
手术后6个月，VRS+IVR组、VRS组患眼平均logMAR BCVA分别为0.99±0.47、1.17±0.68，二者比较，差异无统计学意义(t=0.111，P=0.190)。但均较手术前平均logMAR BCVA明显提高且差异均有统计学意义(t=4.414、8.234，P=0.000)。
VRS+IVR组患者均未发生与注射及药物相关的局部及全身不良反应。随访期间患者血糖及血压均控制良好。
3 讨论
PDR的VRS关键是彻底剥除纤维血管增生膜，解除视网膜牵拉，但剥膜过程中由于新生血管出血影响手术视野，止血的过程延长了手术时间，同时也增加手术中器械进出玻璃体腔频数，手术操作难度大，易造成手术后出血、医源性损伤、视网膜再脱离等并发症[1]。IVR能使手术中出血减少，降低纤维增生膜与视网膜的粘连度，膜剥离更彻底，缩短手术时间，减少手术后出血等并发症，手术预后良好[6]。Ishikawa等[8]研究结果表明，在玻璃体腔注射抗VEGF药物后7 d行VRS，患者纤维化加重，纤维血管膜与视网膜粘连更紧密，导致手术并发症发生，手术前2～4 d玻璃体腔注射贝伐单抗(IVB)能够促进新生血管消退，同时避免了时间过长增加TRD的风险。因此，本研究选择手术前3～5 d行IVR。
本研究手术中观察到剥除纤维血管增生膜时，VRS+IVR组出血较VRS组少，多可以自行止血，减少了电凝的使用。VRS+IVR组手术中电凝止血次数明显少于VRS组，进一步证实手术前行IVR能促进纤维血管增生膜中新生血管萎缩消退，减少新生血管的渗漏，减少手术中出血。因手术中出血少，易化了手术操作，减少了手术中视网膜损伤，降低了医源性视网膜裂孔的发生率及硅油的使用率，缩短了手术时间。本研究中VRS+IVR组手术中3只眼医源性视网膜裂孔，明显少于VRS组的10只眼。VRS+IVR组5只眼填充硅油，明显低于VRS组的14只眼。VRS+IVR组平均手术时间也较VRS组短。本研究结果与Guthrie等[9]研究结果均显示手术前IVR的使用，可减少手术中出血，手术操作视野更好，能更彻底的清除玻璃体积血及切断和分离增生膜，减少视网膜损伤并降低硅油使用。但Guthrie等[9]的研究中，手术中出现医源性视网膜裂孔、填充硅油的眼数均明显高于本研究，其原因可能是与不同VRS系统有关。Guthrie等[9]采用的是20GVRS系统，手术中对增生膜的处理使用剪子和镊子进行分割和切除。本研究采用的是25G微创VRS系统，玻璃体切割头贴近视网膜切除或者插入膜下缝隙分离切割增生膜，手术中未使用剪刀、镊子，对视网膜牵拉和损伤较小。
本研究IVR+VRS组、VRS组患眼手术后3个月内玻璃体再积血发生率分别为11.8%、30.6%，两组患眼手术后3个月内玻璃体再积血发生率比较，差异有统计学意义，与既往文献报道结果一致[2, 3]。刘鹤南等[10]关于手术前IVB预防PDR VRS后玻璃体再积血的meta分析研究结果表明，手术前IVB能够有效预防PDR VRS后玻璃体积血，并且相对较为安全。其原因可能是IVR能够使新生血管回退并减轻纤维血管增生，手术中充分切割和剥离纤维增生，减少手术中视网膜医源性损伤和手术后纤维血管增生残留，而VRS后剩余雷珠单抗可能有利于抑制巩膜切口和玻璃体基底部的纤维血管增生，从而降低手术后玻璃体积血的发生率。在本研究中，两组患眼手术后均未出现进一步纤维血管增生及新生血管性青光眼，可能与手术中剥膜彻底及手术中完善PRP有关。
本研究IVR+VRS组、VRS组患眼手术后平均logMAR BCVA均较手术前明显提高，差异有统计学意义；但两组患眼间手术后平均logMAR BCVA差异无统计学意义。与Ahn等[3]、Lo等[11]研究结果一致。Zhang等[12]关于PDR手术前IVB随机对照试验的meta分析结果显示，两组患眼BCVA差异无统计学意义；而Ahn等[3]研究结果显示手术后1、3个月时两组患眼BCVA差异有统计学意义，6个月时差异无统计学意义，分析其原因认为手术后视力可能与黄斑水肿及糖尿病视神经病变等多种因素有关。虽然雷珠单抗可以降低患者黄斑中心凹视网膜厚度(CRT)和提高BCVA[2]，但手术清除了玻璃体腔中的雷珠单抗, 即便残存的部分雷珠单抗在手术后3～6个月的作用也是微乎其微的。王德功等[13]的研究结果显示，IVR组患眼手术后平均logMAR BCVA较对照组提高，两组患眼手术后平均logMAR BCVA差异有统计学意义。其结果与本研究结果不一致。王德功等[13]研究中，所有患者均行眼内硅油填充，手术后平均随访时间(4.5±1.8)个月，结果的差异可能与患者本身的病情、研究纳入的样本量、试验偏倚以及随访时间等因素有关。
本研究结果显示，IVR联合VRS治疗PDR可以减少手术中出血及视网膜损伤以及硅油的使用，降低手术后玻璃体再积血的发生率，缩短手术时间。但对于BCVA的改善并不优于单纯VRS。由于本研究为回顾性非随机临床对照研究，虽然手术前两组的基线比较无差异，但由于样本数量、随访时间和评价标准等方面还存在不足，其结果仍有待多中心、大样本的进一步研究证实。
