引用本文： 连海燕, 宋艳萍, 丁琴. 玻璃体腔注射雷珠单抗治疗渗出型老年性黄斑变性患眼随访 2 年终末视力与基线特征相关性观察. 中华眼底病杂志, 2017, 33(1): 40-43. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.01.011 复制
玻璃体腔注射雷珠单抗可减少渗出型老年性黄斑变性（AMD）患眼的脉络膜新生血管（CNV）生成，稳定或改善视力[1,2]。但并非所有渗出型AMD患眼对玻璃体腔注射雷珠单抗均表现出良好的视力预后。基线视力以及荧光素眼底血管造影（FFA）、吲哚青绿血管造影（ICGA）、光相干断层扫描检查结果不同者，其视力预后可能也存在较大差异。充分了解影响渗出型AMD患眼雷珠单抗治疗后视力的相关因素，增强玻璃体腔注射雷珠单抗治疗的针对性，提高其临床应用效果具有重要意义。为此，我们观察探讨了玻璃体腔注射雷珠单抗治疗渗出型AMD患眼随访 2 年终末视力与基线视力、黄斑中心凹视网膜厚度（CFT）及CNV荧光素渗漏面积等基线特征的相关性。现将结果报道如下。
1 对象和方法
本研究为回顾性研究；经医院伦理委员会批准，并获得患者知情同意。2012年 8 月至2014年 3 月在广州军区武汉总医院眼科中心初诊为渗出型AMD的44例患者44只眼纳入本研究。双眼发病患者仅选取先治疗的患眼纳入研究。患者中，男性19例19只眼，女性25例25只眼。年龄64～92岁，平均年龄78岁。所有患者均行最佳矫正视力（BCVA）、眼底彩色照相、FFA、ICGA和OCT检查。BCVA检查采用早期治疗糖尿病视网膜病变研究视力表进行。FFA及ICGA检查采用海德堡眼底血管造影仪进行。FFA及ICGA检查完成后，采用计算机图像分析系统计算同一时间ICGA检查静脉晚期（30～35 min）CNV的荧光素渗漏面积[3]。OCT检查采用拓普康OCT-1000仪进行。OCT检查以黄斑为中心，扫描深度2 mm，扫描范围6 mm×6 mm，图像像素512×128。测量的CFT为视网膜色素上皮（RPE）层内表面到黄斑中心凹视网膜神经上皮层内表面垂直距离。所有测量均由两位眼底病医师完成，取平均值。患者临床表现及检查结果符合渗出型AMD诊断标准[4]。排除标准：（1）AMD继发CNV伴有萎缩性瘢痕或视网膜下纤维化；（2）白内障、青光眼、糖尿病视网膜病变、萎缩型AMD、牵拉所致黄斑水肿、病理性近视等其他影响视力的视网膜疾病；（3）曾行视网膜激光光凝、光动力疗法、抗血管内皮生长因子（VEGF）药物治疗及其他内眼手术。
患眼平均BCVA为（50.36±14.43）个字母数。参照文献[5]的方法，将患眼BCVA字母数分为≤35、36～55、≥56个共 3 个等级。44只眼中，BCVA字母数≤35、36～55、≥56个分别为9、22、13只眼，平均BCVA分别为（28.00±5.66）、（44.23±4.95）、（60.92±14.83）个字母数。患眼平均CFT为（291.95±96.19）μm；平均CNV荧光素渗漏面积为（7.61±5.84）mm2。参照文献[5]的方法将CNV分为 1、2 型，分别为28、14只眼，其平均BCVA分别为（48.51±12.98）、（51.13±13.32）个字母数。1、2 型CNV患眼BCVA比较，差异无统计学差异（t=−0.36，P＞0.05）。
所有患眼均采用每一个月注射 1 次、连续注射 3 个月后按需治疗（3+PRN）的方案行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗。注射前 3 d左氧氟沙星滴眼液滴眼，4 次/d。手术室内按照内眼手术要求常规消毒铺巾。盐酸奥布卡因滴眼液表面麻醉，以 1 ml注射器于患眼颞下或鼻下方距角巩缘3.5～4.0 mm处垂直于巩膜面刺入眼内，向玻璃体腔缓慢注入10 mg/ml的雷珠单抗注射液0.05 ml（含雷珠单抗0.5 mg）。参照文献[6]的标准，满足以下情况的任意一种均给予重复治疗：（1）CFT增加≥100 μm；（2）出现新的或持续性视网膜囊样改变、视网膜下积液或RPE脱离；（3）与前一次视力检查结果比较，BCVA下降≥5个字母数；（4）有新的CNV形成或黄斑出血；（5）FFA及ICGA检查发现荧光素渗漏增加或有新病灶出现。患眼随访第 1 年平均注射次数为（5.52±1.78）次，第 2 年平均注射次数为（4.61±2.18）次。
治疗后随访时间24～29个月，平均随访时间25.6个月。治疗后 1、2、3、6、12、18、24个月重复行BCVA及OCT检查；治疗后 3、 6、12、18、24个月重复行FFA及ICGA检查。对比观察治疗前后BCVA、CFT及CNV荧光素渗漏面积的变化。以治疗后24个月为视力预后判定时间点，以BCVA提高或降低＞15个字母数为视力提高或降低，提高或降低在15个字母数以内为视力稳定。分析患眼随访终末BCVA与基线BCVA、CFT及CNV荧光素渗漏面积的相关性。
采用SPSS19.0统计软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（ ）表示。治疗前后BCVA、CFT、CNV荧光素渗漏面积及比较采用配对t 检验。采用Pearson相关性分析法分析随访终末BCVA与基线BCVA、CFT、CNV荧光素渗漏面积的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
治疗后 1、2、3、6、12、18、24个月患眼平均BCVA均较治疗前有不同程度提高，差异有统计学意义（t=−1.89、−3.51、−4.61、−4.04、−5.77、−4.69，P＜0.05）。治疗后 3 个月，视力提高 8 只眼，占18.18%；视力稳定36只眼，占81.82%。字母数平均增加（6.67±9.06）个。治疗后12个月，视力提高15只眼，占34.09%；视力稳定29只眼，占65.91%。字母数平均增加（11.40±13.23）个。治疗后24个月，视力提高12只眼，占27.27%；视力稳定28只眼，占63.64%；视力下降 4 只眼，占9.09%。字母数平均增加（14.27±14.15）个。治疗前BCVA字母数≤35、36～55、≥56个的患眼，治疗后24个月平均BCVA分别为（45.50±4.95）、（60.92±14.83）、（71.85±10.1）个字母数，较治疗前平均提高16.50、11.32、3.17个字母数（图 1）。治疗后24个月，1、2 型CNV患眼平均BCVA分别为（60.15±9.71）、（65.43±12.61）个字母数；两者比较，差异无统计学意义（t=−1.25，P＞0.05）。
图1
治疗前BCVA字母数≤35、36～55、≥56个的患眼治疗后BCVA变化曲线
治疗后 1、2、3、6、12、18、24个月患眼平均CFT较治疗前有不同程度下降，差异均有统计学意义（t=1.51、2.30、3.40、3.28、3.54、3.88、3.73，P＜0.05）（图 2）。
图2
患眼治疗后CFT变化曲线
治疗后 3、6、12、18、24个月患眼CNV平均荧光素渗漏面积较治疗前均有不同程度减小，差异均有统计学意义（t=2.12、2.90、3.51、4.12、4.06，P＜0.05）（图 3）。
图3
患眼治疗后CNV荧光素渗漏面积变化曲线
相关性分析结果显示，治疗前BCVA越差，治疗后BCVA提高越多。随访终末BCVA的提高程度与治疗前BCVA、CNV荧光素渗漏面积均呈负相关（r=0.505、−0.550，P＜0.05）（图 4，5）；与治疗前CFT无相关性（r=0.210，P＞0.05）。
图4
随访终末BCVA与治疗前BCVA相关分析散点图
图5
随访终末BCVA与治疗前CNV荧光素渗漏面积相关分析散点图
治疗后有 3 只眼出现轻度结膜下出血，于治疗后 1 周消失。整个随访期间，所有患眼均未发生眼内炎、玻璃体积血、视网膜脱离、白内障及心血管疾病等并发症。眼压为10～12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。
3 讨论
本研究结果显示，治疗后 2 年27.27%的患眼视力提高，63.64%的患眼视力稳定。说明3+PRN治疗方案在较长随访时间内对控制疾病、提高视力有一定疗效。有研究结果显示，治疗前BCVA越差，治疗后视力提高越明显，两者呈负相关[7]。本研究依据治疗前BCVA字母数将患眼分为≤35、36～55、≥56个字母数 3 类，结果显示患眼治疗前BCVA越差，治疗后BCVA提高越多；治疗后BCVA的提高程度与治疗前视力呈负相关。说明基线视力较好者视力提高可能性较小，基线视力较差者视力下降可能性更小。但视力增加更多不表示最终视力好，尽管基线视力较差者视力提高相对多，但基线视力较好者最终视力仍高于基线视力较差者。这提示临床应明确治疗的反应性与有效性，在评估视力增加的同时也要评估最终视力。
本研究结果显示，治疗后 6、12、18、24个月患眼CFT均较治疗前明显下降。这说明玻璃体腔注射雷珠单抗治疗渗出型AMD可有效减轻视网膜水肿。
我们还发现，治疗后 3、6、12、18、24个月患眼CNV荧光素渗漏面积较治疗前明显减小；治疗后BCVA与治疗前CNV荧光素渗漏面积呈负相关。这说明基线时CNV荧光素渗漏面积越小，其治疗后视力预后更好。Shah和Priore[8]发现，CNV病变类型对于BCVA没有影响；相对于 1 型CNV存在于RPE下，2 型CNV在视网膜下紧邻光感受器，对于视网膜感觉层损伤更严重。本研究结果显示，1、2 型CNV患眼治疗前后BCVA之间的差异均无统计学意义。我们分析可能原因是视网膜下液、RPE撕裂等因素对BCVA影响更大[8,9]。但这一观点尚需更多临床试验证实。
Rosenfeld等[10]和Brown等[2]随访 2 年观察发现，渗出型AMD患眼经抗VEGF药物治疗后BCVA平均提高7.2、10.7个字母数。与之比较，本研究患眼随访 2 年的BCVA平均提高字母数更高，为14.27个字母数。我们分析认为这可能与本组患眼注射次数较多有关；除此之外，本研究排除了伴有萎缩性瘢痕或视网膜下纤维化AMD患者也可能是其原因之一。
本研究结果表明，在 2 年的随访期内，玻璃体腔注射雷珠单抗3+PRN方案治疗渗出型AMD患眼可不同程度稳定或提高患眼视力，降低CFT，减小CNV面积；随访终末视力与治疗前基线视力及CNV荧光素渗漏面积有相关性，与治疗前CFT无相关性。但由于本研究为回顾性研究，样本量较小且缺乏对照，同时也未能进一步探讨分析部分患眼视力未提高的原因，其结果的可靠性还有待大样本的前瞻性对照研究加以验证。
玻璃体腔注射雷珠单抗可减少渗出型老年性黄斑变性（AMD）患眼的脉络膜新生血管（CNV）生成，稳定或改善视力[1,2]。但并非所有渗出型AMD患眼对玻璃体腔注射雷珠单抗均表现出良好的视力预后。基线视力以及荧光素眼底血管造影（FFA）、吲哚青绿血管造影（ICGA）、光相干断层扫描检查结果不同者，其视力预后可能也存在较大差异。充分了解影响渗出型AMD患眼雷珠单抗治疗后视力的相关因素，增强玻璃体腔注射雷珠单抗治疗的针对性，提高其临床应用效果具有重要意义。为此，我们观察探讨了玻璃体腔注射雷珠单抗治疗渗出型AMD患眼随访 2 年终末视力与基线视力、黄斑中心凹视网膜厚度（CFT）及CNV荧光素渗漏面积等基线特征的相关性。现将结果报道如下。
1 对象和方法
本研究为回顾性研究；经医院伦理委员会批准，并获得患者知情同意。2012年 8 月至2014年 3 月在广州军区武汉总医院眼科中心初诊为渗出型AMD的44例患者44只眼纳入本研究。双眼发病患者仅选取先治疗的患眼纳入研究。患者中，男性19例19只眼，女性25例25只眼。年龄64～92岁，平均年龄78岁。所有患者均行最佳矫正视力（BCVA）、眼底彩色照相、FFA、ICGA和OCT检查。BCVA检查采用早期治疗糖尿病视网膜病变研究视力表进行。FFA及ICGA检查采用海德堡眼底血管造影仪进行。FFA及ICGA检查完成后，采用计算机图像分析系统计算同一时间ICGA检查静脉晚期（30～35 min）CNV的荧光素渗漏面积[3]。OCT检查采用拓普康OCT-1000仪进行。OCT检查以黄斑为中心，扫描深度2 mm，扫描范围6 mm×6 mm，图像像素512×128。测量的CFT为视网膜色素上皮（RPE）层内表面到黄斑中心凹视网膜神经上皮层内表面垂直距离。所有测量均由两位眼底病医师完成，取平均值。患者临床表现及检查结果符合渗出型AMD诊断标准[4]。排除标准：（1）AMD继发CNV伴有萎缩性瘢痕或视网膜下纤维化；（2）白内障、青光眼、糖尿病视网膜病变、萎缩型AMD、牵拉所致黄斑水肿、病理性近视等其他影响视力的视网膜疾病；（3）曾行视网膜激光光凝、光动力疗法、抗血管内皮生长因子（VEGF）药物治疗及其他内眼手术。
患眼平均BCVA为（50.36±14.43）个字母数。参照文献[5]的方法，将患眼BCVA字母数分为≤35、36～55、≥56个共 3 个等级。44只眼中，BCVA字母数≤35、36～55、≥56个分别为9、22、13只眼，平均BCVA分别为（28.00±5.66）、（44.23±4.95）、（60.92±14.83）个字母数。患眼平均CFT为（291.95±96.19）μm；平均CNV荧光素渗漏面积为（7.61±5.84）mm2。参照文献[5]的方法将CNV分为 1、2 型，分别为28、14只眼，其平均BCVA分别为（48.51±12.98）、（51.13±13.32）个字母数。1、2 型CNV患眼BCVA比较，差异无统计学差异（t=−0.36，P＞0.05）。
所有患眼均采用每一个月注射 1 次、连续注射 3 个月后按需治疗（3+PRN）的方案行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗。注射前 3 d左氧氟沙星滴眼液滴眼，4 次/d。手术室内按照内眼手术要求常规消毒铺巾。盐酸奥布卡因滴眼液表面麻醉，以 1 ml注射器于患眼颞下或鼻下方距角巩缘3.5～4.0 mm处垂直于巩膜面刺入眼内，向玻璃体腔缓慢注入10 mg/ml的雷珠单抗注射液0.05 ml（含雷珠单抗0.5 mg）。参照文献[6]的标准，满足以下情况的任意一种均给予重复治疗：（1）CFT增加≥100 μm；（2）出现新的或持续性视网膜囊样改变、视网膜下积液或RPE脱离；（3）与前一次视力检查结果比较，BCVA下降≥5个字母数；（4）有新的CNV形成或黄斑出血；（5）FFA及ICGA检查发现荧光素渗漏增加或有新病灶出现。患眼随访第 1 年平均注射次数为（5.52±1.78）次，第 2 年平均注射次数为（4.61±2.18）次。
治疗后随访时间24～29个月，平均随访时间25.6个月。治疗后 1、2、3、6、12、18、24个月重复行BCVA及OCT检查；治疗后 3、 6、12、18、24个月重复行FFA及ICGA检查。对比观察治疗前后BCVA、CFT及CNV荧光素渗漏面积的变化。以治疗后24个月为视力预后判定时间点，以BCVA提高或降低＞15个字母数为视力提高或降低，提高或降低在15个字母数以内为视力稳定。分析患眼随访终末BCVA与基线BCVA、CFT及CNV荧光素渗漏面积的相关性。
采用SPSS19.0统计软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（ ）表示。治疗前后BCVA、CFT、CNV荧光素渗漏面积及比较采用配对t 检验。采用Pearson相关性分析法分析随访终末BCVA与基线BCVA、CFT、CNV荧光素渗漏面积的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
治疗后 1、2、3、6、12、18、24个月患眼平均BCVA均较治疗前有不同程度提高，差异有统计学意义（t=−1.89、−3.51、−4.61、−4.04、−5.77、−4.69，P＜0.05）。治疗后 3 个月，视力提高 8 只眼，占18.18%；视力稳定36只眼，占81.82%。字母数平均增加（6.67±9.06）个。治疗后12个月，视力提高15只眼，占34.09%；视力稳定29只眼，占65.91%。字母数平均增加（11.40±13.23）个。治疗后24个月，视力提高12只眼，占27.27%；视力稳定28只眼，占63.64%；视力下降 4 只眼，占9.09%。字母数平均增加（14.27±14.15）个。治疗前BCVA字母数≤35、36～55、≥56个的患眼，治疗后24个月平均BCVA分别为（45.50±4.95）、（60.92±14.83）、（71.85±10.1）个字母数，较治疗前平均提高16.50、11.32、3.17个字母数（图 1）。治疗后24个月，1、2 型CNV患眼平均BCVA分别为（60.15±9.71）、（65.43±12.61）个字母数；两者比较，差异无统计学意义（t=−1.25，P＞0.05）。
图1
治疗前BCVA字母数≤35、36～55、≥56个的患眼治疗后BCVA变化曲线
治疗后 1、2、3、6、12、18、24个月患眼平均CFT较治疗前有不同程度下降，差异均有统计学意义（t=1.51、2.30、3.40、3.28、3.54、3.88、3.73，P＜0.05）（图 2）。
图2
患眼治疗后CFT变化曲线
治疗后 3、6、12、18、24个月患眼CNV平均荧光素渗漏面积较治疗前均有不同程度减小，差异均有统计学意义（t=2.12、2.90、3.51、4.12、4.06，P＜0.05）（图 3）。
图3
患眼治疗后CNV荧光素渗漏面积变化曲线
相关性分析结果显示，治疗前BCVA越差，治疗后BCVA提高越多。随访终末BCVA的提高程度与治疗前BCVA、CNV荧光素渗漏面积均呈负相关（r=0.505、−0.550，P＜0.05）（图 4，5）；与治疗前CFT无相关性（r=0.210，P＞0.05）。
图4
随访终末BCVA与治疗前BCVA相关分析散点图
图5
随访终末BCVA与治疗前CNV荧光素渗漏面积相关分析散点图
治疗后有 3 只眼出现轻度结膜下出血，于治疗后 1 周消失。整个随访期间，所有患眼均未发生眼内炎、玻璃体积血、视网膜脱离、白内障及心血管疾病等并发症。眼压为10～12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。
3 讨论
本研究结果显示，治疗后 2 年27.27%的患眼视力提高，63.64%的患眼视力稳定。说明3+PRN治疗方案在较长随访时间内对控制疾病、提高视力有一定疗效。有研究结果显示，治疗前BCVA越差，治疗后视力提高越明显，两者呈负相关[7]。本研究依据治疗前BCVA字母数将患眼分为≤35、36～55、≥56个字母数 3 类，结果显示患眼治疗前BCVA越差，治疗后BCVA提高越多；治疗后BCVA的提高程度与治疗前视力呈负相关。说明基线视力较好者视力提高可能性较小，基线视力较差者视力下降可能性更小。但视力增加更多不表示最终视力好，尽管基线视力较差者视力提高相对多，但基线视力较好者最终视力仍高于基线视力较差者。这提示临床应明确治疗的反应性与有效性，在评估视力增加的同时也要评估最终视力。
本研究结果显示，治疗后 6、12、18、24个月患眼CFT均较治疗前明显下降。这说明玻璃体腔注射雷珠单抗治疗渗出型AMD可有效减轻视网膜水肿。
我们还发现，治疗后 3、6、12、18、24个月患眼CNV荧光素渗漏面积较治疗前明显减小；治疗后BCVA与治疗前CNV荧光素渗漏面积呈负相关。这说明基线时CNV荧光素渗漏面积越小，其治疗后视力预后更好。Shah和Priore[8]发现，CNV病变类型对于BCVA没有影响；相对于 1 型CNV存在于RPE下，2 型CNV在视网膜下紧邻光感受器，对于视网膜感觉层损伤更严重。本研究结果显示，1、2 型CNV患眼治疗前后BCVA之间的差异均无统计学意义。我们分析可能原因是视网膜下液、RPE撕裂等因素对BCVA影响更大[8,9]。但这一观点尚需更多临床试验证实。
Rosenfeld等[10]和Brown等[2]随访 2 年观察发现，渗出型AMD患眼经抗VEGF药物治疗后BCVA平均提高7.2、10.7个字母数。与之比较，本研究患眼随访 2 年的BCVA平均提高字母数更高，为14.27个字母数。我们分析认为这可能与本组患眼注射次数较多有关；除此之外，本研究排除了伴有萎缩性瘢痕或视网膜下纤维化AMD患者也可能是其原因之一。
本研究结果表明，在 2 年的随访期内，玻璃体腔注射雷珠单抗3+PRN方案治疗渗出型AMD患眼可不同程度稳定或提高患眼视力，降低CFT，减小CNV面积；随访终末视力与治疗前基线视力及CNV荧光素渗漏面积有相关性，与治疗前CFT无相关性。但由于本研究为回顾性研究，样本量较小且缺乏对照，同时也未能进一步探讨分析部分患眼视力未提高的原因，其结果的可靠性还有待大样本的前瞻性对照研究加以验证。
