人眼巩膜面积占眼球表面的95%，为经巩膜向眼内给药提供了较大的接触面积和靶向给药的条件。目前经巩膜缓释的装置包括巩膜层间给药，巩膜表面缓释载药盒给药，巩膜表面微药膜给药，巩膜表面离子电渗给药等方法。不同装置和方法各有利弊，巩膜层间给药对巩膜有创伤，缓释药盒需要做得很薄以防止侵蚀结膜，离子电渗给药需要频繁进行等，均是目前需要解决的问题。随着材料生物工程技术的发展，巩膜表面微药膜有广阔的发展前景，有望成为治疗眼后节疾病的理想途径。
引用本文： 李晓丽, 程凌云. 治疗眼后节疾病的经巩膜给药装置的研究现状. 中华眼底病杂志, 2017, 33(2): 213-217. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.02.028 复制
由于眼部特殊生理解剖结构，眼后节疾病治疗一直是眼科领域的难题。眼表局部给药持续时间短，不能在眼后节达到有效治疗浓度；全身口服或静脉给药由于血眼屏障的存在，难以在眼内达到持久有效的药物浓度，同时会带来严重全身副作用。玻璃体腔给药虽然能使眼后节达到有效药物浓度，但一些大分子物质不能通过内界膜这一药物从玻璃体进入视网膜的屏障；且其是一种侵袭性较大的给药方式，存在发生玻璃体积血、视网膜脱离甚至眼内感染等并发症的风险[1,2]。人眼巩膜面积占眼球表面的95%，为经巩膜给药提供了较大的接触面积和靶向给药的条件。然而，经巩膜给药不仅受到巩膜、脉络膜和视网膜色素上皮（RPE）解剖屏障的影响，而且受脉络膜血流、眼内色素、眼压、RPE转运蛋白、代谢酶系统等代谢化学屏障的影响。因此，为达到理想的经巩膜给药治疗眼后节疾病，巩膜表面缓释装置成为研究的热点。
1 巩膜层间给药
巩膜层间给药是在巩膜层间制备出一个巩膜腔隙，然后将药物缓释装置（多为药物缓释薄膜或药片）放置在两层巩膜之间的给药方式。
如前所述，巩膜壁是药物进入眼内的解剖屏障，如将缓释药物放置巩膜层间会减少药物弥散至眼内的阻力，同时又避开结膜和表层巩膜血液和淋巴代谢的清除作用。Kim等[3]、Robinson等[4]认为来自结膜的淋巴和巩膜表面的血流是影响经巩膜给药不可忽视的影响因素，将药物置于巩膜层间可避免结膜淋巴和巩膜血流的清除，同时可减少药物弥散进入全身血循环。Okabe等[5]将倍他美松缓释药片置于兔眼前、后节巩膜表面和前节巩膜层间，1个月后用高效液相测定3组兔眼组织内药物浓度，发现巩膜层间组的玻璃体、视网膜和脉络膜药物浓度明显高于巩膜表面组。由此可见巩膜层间给药比经巩膜表面给药更有效。 Kim等[6]将制备的聚乳酸（PLA）-曲安奈德（TA）植片放置在葡萄膜炎兔眼模型的巩膜层间，结果发现治疗组兔眼葡萄膜炎症状明显轻于对照组。以上实验研究结果表明，巩膜层间给药治疗眼后节疾病是有可行且有效的。
由于将药物缓释薄膜或药片放置眼后节的巩膜层间的手术难度大，巩膜层间给药方式主要在眼前节进行。将药膜放置眼前节时，房水内会有一定浓度的药物，糖皮质激素类药物长时间与前房、晶状体接触时会促发青光眼、白内障。Kim等[6]设计了一种含6.4 mg TA的PLA-TA药片，将其放置于兔眼距角巩膜缘3 mm处的巩膜层间，结果发现放置后8周房水中可检测到TA。由于兔眼对糖皮质激素的敏感较人眼低，实验中未见有高眼压和白内障的发生。但本实验结果说明前部放置药物装置对眼后节疾病效果可能较差，并存在发生青光眼、白内障的潜在副作用。另外，将移植物放置巩膜层间，需要在巩膜上制作出一个巩膜瓣，人眼赤道部巩膜厚度约为（0.39±0.17）mm[7]，在制作巩膜瓣的过程中极易将巩膜穿透，造成视网膜损伤，玻璃体漏出、积血等手术并发症，而且药物装置可能侵蚀表层巩膜，脱出巩膜层间，游离到结膜下。巩膜层间的腔隙较小，不能放置较大的装置也是巩膜层间给药的弊端。
2 巩膜表面给药
2.1 缓释载药盒
缓释载药盒采用生物材料制成，与巩膜接触的面上加有一层很薄的药物渗透膜，药盒内的药物经渗透膜渗透至巩膜表面，并通过渗透膜对药物的通透率和药物剂型加以调整以达到缓释给药的目的。
载药盒达到缓释给药的关键在于与巩膜直接接触的药物滤过薄膜，药物弥散到巩膜表面然后进入眼内的速度依靠该层薄膜控制[8]。此外，渗透膜可以保护药盒内的生物制剂的活性，避免结膜血液循环带走大量药物，延长药物在巩膜表面的接触时间和药物利用度。Kawashima等[9]采用光聚合的聚乙二醇二甲基丙烯酸酯做成药物渗透膜，膜中含有互联胶原微粒（COLs），其对蛋白类药物弥散具有调节作用。研究结果表明，通过调整COLs的含量可以控制药物的释放，将此装置放置于兔眼巩膜上，相对分子质量为40×103的异硫氰酸荧光素（FITC）-右旋糖酐可弥散到RPE层。而后Onami等[10]将血管抑制蛋白-1放入药盒并将药盒缝合到小鼠眼的巩膜表面。激光诱导脉络膜新生血管后2周，将小鼠分为两组，一组使用巩膜表面药盒（药盒组），另一组使用裸药（裸药对照组），药盒组小鼠眼的血管增生明显低于裸药对照组。本项研究结果证明蛋白质类的大分子药物有望通过经巩膜给药装置治疗眼底疾病。另外，如何将药盒做的非常薄也存在技术上的挑战。
上述研究目前仍处于实验室阶段，主要为临床前研究。量化的药代动力学研究，特别是长期的缓释眼内药代和药效动力学研究仍是空白。如何达到使药盒内药物尤其是具有生物活性的制剂长时间稳定并缓慢释放，仍然需要生物工程技术的突破。
2.2 缓释载药膜片
缓释载药膜片是将各种高分子材料作为药物载体，应用生物材料技术将药物和载体融为一体制成膜片装置。相比于其他生物材料载药装置，药膜可做的很薄，在结膜和筋膜下使用更安全，缓释可通过材料工程和药物的整合来实现。此外，将缓释药膜缝合在巩膜表面也可作为治疗眼外伤的辅助治疗，并能起到保护伤口和预防眼外伤引起的增生性玻璃体视网膜病变。
药物分子从药膜中释放的机制与制备药膜的材料类型有关。制备经巩膜缓释载药膜片的材料可分为可降解型生物材料和非降解型生物材料，可降解型材料制备的缓释药膜可免去再次手术摘除药膜，常用制备缓释药膜的可降解型生物材料有聚乳酸-羟基乙酸共聚物、PLA、聚己内酯（PCL）等。可降解型生物材料制备的缓释药膜的药物体外释放过程大体分为三个阶段[11]：第一阶段为药物突释，其来源于装置表面的药物弥散。第二阶段药物释放较为缓慢，是由于材料载体的逐渐分解使与材料混合的药物不断释放。材料的降解又分为表面溶蚀和基体溶蚀[12]。表面溶蚀产生的药物释放可以被认为是零级释放，也就是线性释放，是最为理想的药物释放状态。基体溶蚀则被认为是非线性释放，所以基体溶蚀成为药物良好释放的制约因素。第三个阶段多是材料完全崩解从而产生药物的二次突释，二次突释的药量大时可能会产生药物毒性。影响材料降解的因素很多，从改进材料的降解特点来优化缓释药膜的药物释放，如可通过改变材料构成比、分子量等。相比之下，非降解型药膜的释药机制较为简单，主要是依靠药膜内部药物分子的自由扩散，其释放曲线更接近于零级释放，但其不可降解性限制了其在眼部的使用。
目前专门用于巩膜表面的缓释载药膜片均还处于实验室研究阶段。Meng等[13]制备的PCL-TA膜片载药量可达到52%，并在兔眼巩膜表面有较好的相容性。Sun等[14]对PCL-TA缓释膜片进行了改良，并在兔子眼球表面进行了长达2个月的药代动力学研究，结果发现缝合在巩膜表面的PCL-TA缓释药膜可成功使药物进入视网膜并能达到治疗浓度。此外，本研究提出将药膜缝合在疾病的发生处如黄斑部可具有较好的靶向治疗作用。Shin等[15]将PLA与TA混合制备的缓释药膜缝于实验性葡萄膜炎的巩膜表面，结果显示该药膜抑制炎症的时间在4周以上。
总之，经巩膜缓释药膜具有可观的发展前景，但其选材、制备、药物释放、临床应用均有很多问题需要解决。因此制备出生物相容性好、生物力学性能适中、药物释放可控、手术使用方便的缓释药膜需要进一步的研究。
2.3 水凝胶
水凝胶因其较高的含水量和较为简单的制作工艺已被广泛用于药物载体，尤其在治疗眼前节疾病的药物应用中，水凝胶可以增加药物在眼表的滞留时间，从而增加其生物利用度。水凝胶三维网状结构可以将一些不稳定的药物（如蛋白、多肽和核酸等）包裹其中[16]，使其免受生物体内酶和免疫系统的破坏。目前水凝胶在治疗眼后节疾病的研究中多采用玻璃体腔内注射的方式，因较差的巩膜穿透力和相对较短的巩膜表面滞留时间将水凝胶用于经巩膜表面治疗眼后节疾病的报道相对较少。与角膜表面的泪膜相比，巩膜表面的致密的纤维蛋白层不利于亲水性物质的贴附，从而不利于水凝胶内药物的传递。
水凝胶内药物的释放同样是由于水凝胶材料的降解引起，但水凝胶的降解多是不可控的，因此很难达到缓释的目的。Li等[17]制备的TA水凝胶在体外实验中表现出较好的穿透巩膜的能力，将其注射至大鼠的葡萄膜炎模型眼的球后，与商品用醋酸TA组相比，葡萄膜炎的临床评分稍好，但治疗时间均在17 d，远不能满足临床上治疗眼后节疾病的时间要求。所以将水凝胶用于经巩膜给药的方式治疗眼后节疾病有待进一步的研究。
3 离子电渗给药
离子电渗透给药是在电场的作用下，药物离子在同性相吸异性相斥的原理下定向在眼内运动。由于离子电渗透给药侵害性小，每次给药只需15～20 min，眼科临床应用广泛。但目前绝大多数用于经角膜给药治疗眼前节疾病，应用于治疗眼后节疾病的研究较少。
离子电渗透给药按照电极放置的部位可分为经角膜法、经角膜缘法和经巩膜法。常规的做法是将一个电极通过装有电解质和药物的眼杯放置于角膜、角膜缘或是巩膜上，另一个电极放置身体的其他部位。经角膜法和经角膜缘法通常用于治疗眼前节疾病，而经巩膜法主要用于治疗眼后节疾病。研究的药物包括各种抗生素、糖皮质激素类药物、抗肿瘤药物、生物制剂、基因、核酸等[18,19]。其中，随着抗血管内皮生长因子（VEGF）药物在临床上的广泛使用，抗VEGF药物对治疗眼后节新生血管增生性疾病给药方式的尝试也日趋广泛，如何用离子电渗透给药的方式使大分子物质克服眼球壁的各种屏障进入眼内成为研究的关键。Pescina等[18]研究结果证实，离子电渗透给药方法可将相对分子质量为149×103的贝伐单抗透过离体的人眼巩膜。研究者由此提出经巩膜电离子给药有可能成为贝伐单抗治疗眼后节疾病的给药方式。目前离子电渗透给药研究主要是用粒径较小、带有一定电荷、相对分子质量小于15×103的药物，将药物制备成脂质体、凝胶[20]、微球或纳米粒[21]可以通过设计让颗粒表面带电，是更多药物可通过离子电渗透给药。离子电渗透给药虽然侵袭性小，但需反复进行，Chopra等[22,23]报道将胶束载体与离子电渗透给药相结合可延长给药间隔时间。离子电渗透给药并不是完全无创伤性，其对眼球最大的威胁在于电流对眼组织的热效应甚至灼伤。电流密度和给药时间是影响眼内组织药物浓度的主要因素，同时也是引起眼部灼伤的主要原因[24]。文献报道，在人眼上实施电离子渗透给药时，电流为7.4 mA/cm2，给药5 min出现灼烧感[25]；当电流为8.5 mA/cm2时，给药10 min便出现了巩膜灼伤和角膜新生血管[19]，当使用100～700 mA/cm2的高密度电流时，出现明显的脉络膜和视网膜灼伤、出血性坏死、水肿和渗出[26]。因此合适的电流密度和治疗时间是此种给药方式治疗眼部疾病的关键。
4 超声微泡介导
超声微泡介导的药物传递技术是将超声微泡造影剂作为一种药物载体，经外周静脉或局部注射后，用超声影像定位，增加声压使微泡破裂产生空化效应，进而使细胞间隙增宽，微血管通透性增强，还可使细胞膜的完整性破坏，产生暂时性、可逆的小孔，增加细胞膜通透性，达到靶向给药和增强药物利用度的目的。在眼科该技术多用于经角膜给药和经巩膜给药两种给药途径[27]。
利用微泡在超声介导下的空化效应，可以增加眼球壁的穿透性，增加药物透过巩膜的效率，组织通透性的增加仅是在超声作用时产生，超声作用后眼球壁的通透性恢复，限制了该项技术的使用。此外，超声中产生的热效应并不能使眼球壁通透性增加，还对眼球组织会产生损伤，因此需要降低超声的热效应，而高聚焦超声技术可降低其热效应[28]。文献报道，超声微泡技术可造成巩膜壁组织学改变，尽管视网膜和脉络膜结构和功能无异常改变[29,30]，但长期的随访观察也很少报道，该技术在经巩膜给药应用的安全性和可行性需要进一步的研究。
单纯将超声微泡剂与药物结合后只能增加给药的靶向性和药物的生物利用度，并不能达到缓释给药的目的，不利于眼后节疾病的治疗，如果将该技术与生物材料相结合制备出具有缓释效应的脂质体、纳米粒等可达到上述的双重效果。Huang等[31]将FITC标记的牛血清蛋白（BSA）与丝素纳米粒（SFNs）结合在一起制备出FITC-BSA-SFNs，用超声微泡介导在兔眼巩膜表面给药，荧光素标记显示相比于非纳米颗粒组，FITC-BSA-SFNs组药物可在较快并较持久的贴附于巩膜表面。虽然药物与具有缓释作用的纳米粒结合后会产生一定的缓释作用，但眼后节疾病慢性的特点要求频繁进行超声操作才能达到治疗效果，会给患者带来不便。此外，超声操作产生的热效应对药物和生物材料的稳定性均有一定的要求。
由于眼部特殊生理解剖结构，眼后节疾病治疗一直是眼科领域的难题。眼表局部给药持续时间短，不能在眼后节达到有效治疗浓度；全身口服或静脉给药由于血眼屏障的存在，难以在眼内达到持久有效的药物浓度，同时会带来严重全身副作用。玻璃体腔给药虽然能使眼后节达到有效药物浓度，但一些大分子物质不能通过内界膜这一药物从玻璃体进入视网膜的屏障；且其是一种侵袭性较大的给药方式，存在发生玻璃体积血、视网膜脱离甚至眼内感染等并发症的风险[1,2]。人眼巩膜面积占眼球表面的95%，为经巩膜给药提供了较大的接触面积和靶向给药的条件。然而，经巩膜给药不仅受到巩膜、脉络膜和视网膜色素上皮（RPE）解剖屏障的影响，而且受脉络膜血流、眼内色素、眼压、RPE转运蛋白、代谢酶系统等代谢化学屏障的影响。因此，为达到理想的经巩膜给药治疗眼后节疾病，巩膜表面缓释装置成为研究的热点。
1 巩膜层间给药
巩膜层间给药是在巩膜层间制备出一个巩膜腔隙，然后将药物缓释装置（多为药物缓释薄膜或药片）放置在两层巩膜之间的给药方式。
如前所述，巩膜壁是药物进入眼内的解剖屏障，如将缓释药物放置巩膜层间会减少药物弥散至眼内的阻力，同时又避开结膜和表层巩膜血液和淋巴代谢的清除作用。Kim等[3]、Robinson等[4]认为来自结膜的淋巴和巩膜表面的血流是影响经巩膜给药不可忽视的影响因素，将药物置于巩膜层间可避免结膜淋巴和巩膜血流的清除，同时可减少药物弥散进入全身血循环。Okabe等[5]将倍他美松缓释药片置于兔眼前、后节巩膜表面和前节巩膜层间，1个月后用高效液相测定3组兔眼组织内药物浓度，发现巩膜层间组的玻璃体、视网膜和脉络膜药物浓度明显高于巩膜表面组。由此可见巩膜层间给药比经巩膜表面给药更有效。 Kim等[6]将制备的聚乳酸（PLA）-曲安奈德（TA）植片放置在葡萄膜炎兔眼模型的巩膜层间，结果发现治疗组兔眼葡萄膜炎症状明显轻于对照组。以上实验研究结果表明，巩膜层间给药治疗眼后节疾病是有可行且有效的。
由于将药物缓释薄膜或药片放置眼后节的巩膜层间的手术难度大，巩膜层间给药方式主要在眼前节进行。将药膜放置眼前节时，房水内会有一定浓度的药物，糖皮质激素类药物长时间与前房、晶状体接触时会促发青光眼、白内障。Kim等[6]设计了一种含6.4 mg TA的PLA-TA药片，将其放置于兔眼距角巩膜缘3 mm处的巩膜层间，结果发现放置后8周房水中可检测到TA。由于兔眼对糖皮质激素的敏感较人眼低，实验中未见有高眼压和白内障的发生。但本实验结果说明前部放置药物装置对眼后节疾病效果可能较差，并存在发生青光眼、白内障的潜在副作用。另外，将移植物放置巩膜层间，需要在巩膜上制作出一个巩膜瓣，人眼赤道部巩膜厚度约为（0.39±0.17）mm[7]，在制作巩膜瓣的过程中极易将巩膜穿透，造成视网膜损伤，玻璃体漏出、积血等手术并发症，而且药物装置可能侵蚀表层巩膜，脱出巩膜层间，游离到结膜下。巩膜层间的腔隙较小，不能放置较大的装置也是巩膜层间给药的弊端。
2 巩膜表面给药
2.1 缓释载药盒
缓释载药盒采用生物材料制成，与巩膜接触的面上加有一层很薄的药物渗透膜，药盒内的药物经渗透膜渗透至巩膜表面，并通过渗透膜对药物的通透率和药物剂型加以调整以达到缓释给药的目的。
载药盒达到缓释给药的关键在于与巩膜直接接触的药物滤过薄膜，药物弥散到巩膜表面然后进入眼内的速度依靠该层薄膜控制[8]。此外，渗透膜可以保护药盒内的生物制剂的活性，避免结膜血液循环带走大量药物，延长药物在巩膜表面的接触时间和药物利用度。Kawashima等[9]采用光聚合的聚乙二醇二甲基丙烯酸酯做成药物渗透膜，膜中含有互联胶原微粒（COLs），其对蛋白类药物弥散具有调节作用。研究结果表明，通过调整COLs的含量可以控制药物的释放，将此装置放置于兔眼巩膜上，相对分子质量为40×103的异硫氰酸荧光素（FITC）-右旋糖酐可弥散到RPE层。而后Onami等[10]将血管抑制蛋白-1放入药盒并将药盒缝合到小鼠眼的巩膜表面。激光诱导脉络膜新生血管后2周，将小鼠分为两组，一组使用巩膜表面药盒（药盒组），另一组使用裸药（裸药对照组），药盒组小鼠眼的血管增生明显低于裸药对照组。本项研究结果证明蛋白质类的大分子药物有望通过经巩膜给药装置治疗眼底疾病。另外，如何将药盒做的非常薄也存在技术上的挑战。
上述研究目前仍处于实验室阶段，主要为临床前研究。量化的药代动力学研究，特别是长期的缓释眼内药代和药效动力学研究仍是空白。如何达到使药盒内药物尤其是具有生物活性的制剂长时间稳定并缓慢释放，仍然需要生物工程技术的突破。
2.2 缓释载药膜片
缓释载药膜片是将各种高分子材料作为药物载体，应用生物材料技术将药物和载体融为一体制成膜片装置。相比于其他生物材料载药装置，药膜可做的很薄，在结膜和筋膜下使用更安全，缓释可通过材料工程和药物的整合来实现。此外，将缓释药膜缝合在巩膜表面也可作为治疗眼外伤的辅助治疗，并能起到保护伤口和预防眼外伤引起的增生性玻璃体视网膜病变。
药物分子从药膜中释放的机制与制备药膜的材料类型有关。制备经巩膜缓释载药膜片的材料可分为可降解型生物材料和非降解型生物材料，可降解型材料制备的缓释药膜可免去再次手术摘除药膜，常用制备缓释药膜的可降解型生物材料有聚乳酸-羟基乙酸共聚物、PLA、聚己内酯（PCL）等。可降解型生物材料制备的缓释药膜的药物体外释放过程大体分为三个阶段[11]：第一阶段为药物突释，其来源于装置表面的药物弥散。第二阶段药物释放较为缓慢，是由于材料载体的逐渐分解使与材料混合的药物不断释放。材料的降解又分为表面溶蚀和基体溶蚀[12]。表面溶蚀产生的药物释放可以被认为是零级释放，也就是线性释放，是最为理想的药物释放状态。基体溶蚀则被认为是非线性释放，所以基体溶蚀成为药物良好释放的制约因素。第三个阶段多是材料完全崩解从而产生药物的二次突释，二次突释的药量大时可能会产生药物毒性。影响材料降解的因素很多，从改进材料的降解特点来优化缓释药膜的药物释放，如可通过改变材料构成比、分子量等。相比之下，非降解型药膜的释药机制较为简单，主要是依靠药膜内部药物分子的自由扩散，其释放曲线更接近于零级释放，但其不可降解性限制了其在眼部的使用。
目前专门用于巩膜表面的缓释载药膜片均还处于实验室研究阶段。Meng等[13]制备的PCL-TA膜片载药量可达到52%，并在兔眼巩膜表面有较好的相容性。Sun等[14]对PCL-TA缓释膜片进行了改良，并在兔子眼球表面进行了长达2个月的药代动力学研究，结果发现缝合在巩膜表面的PCL-TA缓释药膜可成功使药物进入视网膜并能达到治疗浓度。此外，本研究提出将药膜缝合在疾病的发生处如黄斑部可具有较好的靶向治疗作用。Shin等[15]将PLA与TA混合制备的缓释药膜缝于实验性葡萄膜炎的巩膜表面，结果显示该药膜抑制炎症的时间在4周以上。
总之，经巩膜缓释药膜具有可观的发展前景，但其选材、制备、药物释放、临床应用均有很多问题需要解决。因此制备出生物相容性好、生物力学性能适中、药物释放可控、手术使用方便的缓释药膜需要进一步的研究。
2.3 水凝胶
水凝胶因其较高的含水量和较为简单的制作工艺已被广泛用于药物载体，尤其在治疗眼前节疾病的药物应用中，水凝胶可以增加药物在眼表的滞留时间，从而增加其生物利用度。水凝胶三维网状结构可以将一些不稳定的药物（如蛋白、多肽和核酸等）包裹其中[16]，使其免受生物体内酶和免疫系统的破坏。目前水凝胶在治疗眼后节疾病的研究中多采用玻璃体腔内注射的方式，因较差的巩膜穿透力和相对较短的巩膜表面滞留时间将水凝胶用于经巩膜表面治疗眼后节疾病的报道相对较少。与角膜表面的泪膜相比，巩膜表面的致密的纤维蛋白层不利于亲水性物质的贴附，从而不利于水凝胶内药物的传递。
水凝胶内药物的释放同样是由于水凝胶材料的降解引起，但水凝胶的降解多是不可控的，因此很难达到缓释的目的。Li等[17]制备的TA水凝胶在体外实验中表现出较好的穿透巩膜的能力，将其注射至大鼠的葡萄膜炎模型眼的球后，与商品用醋酸TA组相比，葡萄膜炎的临床评分稍好，但治疗时间均在17 d，远不能满足临床上治疗眼后节疾病的时间要求。所以将水凝胶用于经巩膜给药的方式治疗眼后节疾病有待进一步的研究。
3 离子电渗给药
离子电渗透给药是在电场的作用下，药物离子在同性相吸异性相斥的原理下定向在眼内运动。由于离子电渗透给药侵害性小，每次给药只需15～20 min，眼科临床应用广泛。但目前绝大多数用于经角膜给药治疗眼前节疾病，应用于治疗眼后节疾病的研究较少。
离子电渗透给药按照电极放置的部位可分为经角膜法、经角膜缘法和经巩膜法。常规的做法是将一个电极通过装有电解质和药物的眼杯放置于角膜、角膜缘或是巩膜上，另一个电极放置身体的其他部位。经角膜法和经角膜缘法通常用于治疗眼前节疾病，而经巩膜法主要用于治疗眼后节疾病。研究的药物包括各种抗生素、糖皮质激素类药物、抗肿瘤药物、生物制剂、基因、核酸等[18,19]。其中，随着抗血管内皮生长因子（VEGF）药物在临床上的广泛使用，抗VEGF药物对治疗眼后节新生血管增生性疾病给药方式的尝试也日趋广泛，如何用离子电渗透给药的方式使大分子物质克服眼球壁的各种屏障进入眼内成为研究的关键。Pescina等[18]研究结果证实，离子电渗透给药方法可将相对分子质量为149×103的贝伐单抗透过离体的人眼巩膜。研究者由此提出经巩膜电离子给药有可能成为贝伐单抗治疗眼后节疾病的给药方式。目前离子电渗透给药研究主要是用粒径较小、带有一定电荷、相对分子质量小于15×103的药物，将药物制备成脂质体、凝胶[20]、微球或纳米粒[21]可以通过设计让颗粒表面带电，是更多药物可通过离子电渗透给药。离子电渗透给药虽然侵袭性小，但需反复进行，Chopra等[22,23]报道将胶束载体与离子电渗透给药相结合可延长给药间隔时间。离子电渗透给药并不是完全无创伤性，其对眼球最大的威胁在于电流对眼组织的热效应甚至灼伤。电流密度和给药时间是影响眼内组织药物浓度的主要因素，同时也是引起眼部灼伤的主要原因[24]。文献报道，在人眼上实施电离子渗透给药时，电流为7.4 mA/cm2，给药5 min出现灼烧感[25]；当电流为8.5 mA/cm2时，给药10 min便出现了巩膜灼伤和角膜新生血管[19]，当使用100～700 mA/cm2的高密度电流时，出现明显的脉络膜和视网膜灼伤、出血性坏死、水肿和渗出[26]。因此合适的电流密度和治疗时间是此种给药方式治疗眼部疾病的关键。
4 超声微泡介导
超声微泡介导的药物传递技术是将超声微泡造影剂作为一种药物载体，经外周静脉或局部注射后，用超声影像定位，增加声压使微泡破裂产生空化效应，进而使细胞间隙增宽，微血管通透性增强，还可使细胞膜的完整性破坏，产生暂时性、可逆的小孔，增加细胞膜通透性，达到靶向给药和增强药物利用度的目的。在眼科该技术多用于经角膜给药和经巩膜给药两种给药途径[27]。
利用微泡在超声介导下的空化效应，可以增加眼球壁的穿透性，增加药物透过巩膜的效率，组织通透性的增加仅是在超声作用时产生，超声作用后眼球壁的通透性恢复，限制了该项技术的使用。此外，超声中产生的热效应并不能使眼球壁通透性增加，还对眼球组织会产生损伤，因此需要降低超声的热效应，而高聚焦超声技术可降低其热效应[28]。文献报道，超声微泡技术可造成巩膜壁组织学改变，尽管视网膜和脉络膜结构和功能无异常改变[29,30]，但长期的随访观察也很少报道，该技术在经巩膜给药应用的安全性和可行性需要进一步的研究。
单纯将超声微泡剂与药物结合后只能增加给药的靶向性和药物的生物利用度，并不能达到缓释给药的目的，不利于眼后节疾病的治疗，如果将该技术与生物材料相结合制备出具有缓释效应的脂质体、纳米粒等可达到上述的双重效果。Huang等[31]将FITC标记的牛血清蛋白（BSA）与丝素纳米粒（SFNs）结合在一起制备出FITC-BSA-SFNs，用超声微泡介导在兔眼巩膜表面给药，荧光素标记显示相比于非纳米颗粒组，FITC-BSA-SFNs组药物可在较快并较持久的贴附于巩膜表面。虽然药物与具有缓释作用的纳米粒结合后会产生一定的缓释作用，但眼后节疾病慢性的特点要求频繁进行超声操作才能达到治疗效果，会给患者带来不便。此外，超声操作产生的热效应对药物和生物材料的稳定性均有一定的要求。