缺血性视网膜病变会导致微血管损伤、炎症进展和新生血管出现，是造成视力损伤的重要原因。在这些病理过程中，视网膜胶质细胞的作用不容忽视，它们用途广泛，与各类细胞相互作用，共同维持视网膜内环境稳定并限制疾病进展。因此，胶质细胞的活化和增生几乎是所有视网膜疾病中普遍存在的反应。其中，小胶质细胞和Müller细胞作为两种主要的内源性视网膜胶质细胞，彼此影响、共同作用甚至相互依存，能够通过不同反应发生形态及功能转换，决定视网膜的损伤程度。这些反应不仅关乎疾病进展程度，也对维持神经元及光感受器存活至关重要。了解缺血性视网膜病变中小胶质细胞与Müller细胞间可能存在的交互作用，有望为寻找更具有针对性的早期治疗靶点提供思路。
引用本文： 高爽, 沈玺. 小胶质细胞与Müller细胞间的交互作用机制在缺血性视网膜病变中的研究进展. 中华眼底病杂志, 2020, 36(1): 74-77. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2020.01.018 复制
缺血性视网膜病变是造成视力严重损伤的主要原因，其特点是持续缺氧导致的病理性新生血管出现，以及疾病进展过程中伴随出现的氧化应激及炎症反应[1]。许多研究表明，青光眼、糖尿病或心血管疾病等患者正面临着视网膜缺血缺氧的风险[2]。目前治疗视网膜缺血缺氧主要是降低血糖、血压、眼内压等控制原发致病因素，但这些方法在缺血进展阶段疗效甚微且不能阻止视网膜神经元及光感受器的损失损伤。视网膜胶质细胞对维持视网膜稳态至关重要。在生理状态下，Müller细胞具有维持视网膜神经元自我平衡与正常代谢、保持神经突起可塑性、防止光感受器和神经元氧化等功能[3]。小胶质细胞则是定居在中枢神经系统的巨噬细胞样免疫活性细胞，具有独特的形态学及生理学特征。几乎所有视网膜疾病都伴有小胶质细胞活化，其活化程度是多因素视网膜病变的主要标志[4]。研究发现，在视网膜缺血缺氧状态下，Müller细胞会释放促血管生成因子，引发慢性炎症及神经元功能障碍等[5]；而小胶质细胞则会在活化后出现明显增生、迁徙及形态学改变。这两种胶质细胞都是视网膜炎症的起始点[1,6-7]。Wang等[8]发现，将Müller细胞与活化小胶质细胞共同培养会明显增加促炎症因子mRNA及蛋白表达。此外，Müller细胞还具有放大视网膜初始炎症反应的作用，能够指导迁移性小胶质细胞利用趋化信号和黏附细胞间的交流进行视网膜内活动，最终导致炎症加剧。随着炎症反应的进展，活化的小胶质细胞不仅会释放出大量具有损伤性的生长因子和ROS，也会诱发Müller细胞胶质增生及形态、分子甚至功能的变化[9]。因此，以调节神经胶质细胞活性来保护视网膜神经元为目标的新疗法极具潜力[10]。近年来，针对小胶质细胞与Müller细胞间交互作用的机制研究越来越多[11]，使得改善早期视网膜缺血、预防疾病进展成为可能。这些发现更新了对缺血性视网膜病变发病机制的认识，开启了对治疗靶点的再思考。现就小胶质细胞与Müller细胞在缺血性视网膜病变中的交互作用机制作一综述。
1 转运蛋白（TSPO）-配体地西泮结合抑制因子（DBI）
TSPO（相对分子质量18×103）是一种表达在反应型胶质细胞上的线粒体蛋白，同时也是脑内胶质增生的标志蛋白。它与胆固醇、卟啉类化合物等内源性配体结合后能够促进类固醇的合成，从而达到抗炎和保护神经的效果[12]。为此，Karlstetter等[13]分析了营养不良状态下小鼠和人类视网膜小胶质细胞内TSPO的表达及其配体XBD173的功能，发现在这些反应型视网膜胶质细胞中TSPO mRNA和蛋白表达均呈明显上调，在与其配体XBD173结合后，能够有效阻断促炎症标志物的基因转录，促进小胶质细胞丝状伪足的形成并提高其吞噬能力。这表明TSPO不仅高表达于反应型视网膜小胶质细胞中，也是控制其活性的重要靶点，提示TSPO可以作为视网膜胶质细胞活化的潜在标志。同年，Wang等[14]研究发现，警戒状态下的Müller细胞可以分泌DBI。这类配体一般由中枢神经系统中的大胶质细胞分泌，对TSPO有高亲和力，其信号可以在正常视网膜中影响γ-氨基丁酸A受体介导的视觉相关过程或促进类固醇的生存。DBI也是小胶质细胞活化后所表达TSPO的配体。在脂多糖诱导的视网膜慢性炎症中，Müller细胞分泌出的DBI可以限制小胶质细胞反应性，并且逐渐将已活化小胶质细胞转换为监督状态，减轻炎症反应。最新研究显示，在小鼠视网膜缺血模型中，TSPO主要表达于Müller细胞和小胶质细胞，其配体XBD173能够通过维持胶质细胞的神经支持功能，从而显著减少神经元细胞的损失，由此认为TSPO激动剂有望应用于临床治疗缺血性视网膜病变[15]。TSPO-配体DBI信号可能在小胶质细胞和Müller细胞间发挥一定的桥梁作用，有望限制炎症反应的严重程度，成为调节缺血性视网膜疾病早期慢性神经炎症的重要靶点。
2 CD40/CD40配体系统与嘌呤能受体
CD40是TNF受体超家族的一员，它广泛表达于上皮细胞、免疫细胞和平滑肌细胞表面。CD40可以通过与其配体（CD40L）结合进入细胞内，刺激一系列促炎症及促血栓形成因子的生成[16]。嘌呤能信号通路在调节受损的视网膜变性、诱导胶质增生和保护视网膜组织中均起到了关键作用[17]。嘌呤能受体超家族的P2X7受体多表达于中枢神经系统的小胶质细胞和星形胶质细胞中，是一个配体门控、非选择性的阳离子通道[18]。缺血缺氧状态下，嘌呤能受体的过度活化会损伤神经元、微血管系统和光感受器细胞。Portillo等[19]先是发现CD40在糖尿病小鼠模型的Müller细胞、上皮细胞和小胶质细胞中表达增加，而CD40的缺失会降低细胞内黏附分子表达，改善白细胞淤滞并减少无细胞毛细血管的出现，从而达到早期预防糖尿病小鼠缺血性视网膜病变的目的。之后Portillo等[20]进一步探究后认为，Müller细胞上CD40受体的表达决定了糖尿病小鼠视网膜炎症的发生。高血糖可以直接通过刺激Müller细胞上的CD40活化，激活Müller细胞磷脂酶C，使细胞内Ca2+离子大量增加，引发腺苷三磷酸（ATP）释放，进而激活视网膜小胶质细胞上的P2X7嘌呤能受体并上调其下游炎症细胞因子TNF-α和IL-1β的表达，最终诱发视网膜神经炎症[18]。这提示CD40活化后的Müller细胞与小胶质细胞间的级联反应与缺血性视网膜病变的炎症发展密切相关，应用CD40拮抗剂阻断Müller细胞CD40/CD40L和小胶质细胞ATP-P2X7之间的关联有望成为预防其进展的新靶点。
3 神经营养系统
神经营养系统对视网膜神经元的存活不可或缺。随着缺血性视网膜病变进展，RGC逐渐丧失，最终会导致视神经的不可逆损伤[21]。因此，针对早期神经保护的治疗方案对于缺血状态下的视网膜至关重要。已知小胶质细胞可以直接诱导Müller细胞释放胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）、睫状节神经细胞营养因子（CNTF）及脑源性神经营养因子（BDNF）等神经营养性因子[4]。上述因子不仅有助于应激状态下光感受器的存活，还可以促进其损伤后恢复[5]。Harade等[22-23]发现，小胶质细胞在光损伤导致的变性视网膜中会出现早期活化，退化的光感受器能够让活化的小胶质细胞由内层向外层视网膜迁徙，同时产生更多神经生长因子（NGF），NGF通过激活其受体p75NTR，减少了Müller细胞产生的碱性纤维细胞生长因子，从而增加了病态光感受器的凋亡。另一方面，活化的小胶质细胞还可以通过释放GDNF和CNTF，直接刺激Müller细胞生成GDNF、BDNF等，提高有效光感受器的存活率。这说明小胶质细胞-Müller细胞间经不同信号通路双向调控，共同起到了控制NGF、保护光感受器的作用。Guo等[24]发现，大鼠缺血性视网膜病变模型慢性缺血会诱发视网膜环磷酸腺苷反应元件结合蛋白信号长期异常，造成与缺血时间相对应的神经营养和炎症系统失调。这说明小胶质细胞活化后主要释放炎症因子，而活化的Müller细胞则与NGF的产生密切相关，提示缺血性视网膜病变中两种胶质细胞的分工协作值得深入探讨。
4 糖皮质激素受体（GCR）信号
GCR是一种多任务转录因子，其信号能够根据机体或细胞需要发挥抗炎或促炎作用[25]。Gallina等[26]发现，脊椎动物视网膜GCR几乎全部表达于Müller细胞核。GCR活化后能通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路阻止Müller胶质源性前体细胞（MGPCs）增生。同年，他们又发现了在鸡胚视网膜中，反应型小胶质细胞能够刺激MGPCs的生成[27]。为了确定Müller细胞与小胶质细胞是否存在关联，Gallina等[28]先向鸡胚视网膜中注射GCR激动剂或拮抗剂，之后评估不同损伤程度下小胶质细胞的反应活性及视网膜神经元的存活状况。结果发现，小胶质细胞反应活性在注射GCR激动剂地塞米松后降低，并在使用GCR拮抗剂RU486后升高。这说明Müller细胞中GCR信号的激活能够抑制小胶质细胞反应活性，并阻止兴奋性中毒造成的视网膜缺血缺氧及神经元损失，挽救视网膜脱落时的光感受器。即GCR信号是由Müller细胞间接调控，起到抑制小胶质细胞活性和改善神经元存活的功能。GCR激动剂对减轻不同类型的视网膜损伤，尤其是以胶质细胞显著活化、炎症反应不断加重为特点的缺血性视网膜病变，可能是一种潜在有效的方法。
5 炎症介质
许多研究运用不同的干预手段，间接提示了炎症介质在小胶质细胞和Müller细胞间可能发挥了桥梁作用。Talia等[29]利用共聚焦显微镜、流式细胞仪和原代培养等技术，发现了氧诱导视网膜病变（OIR）模型中小胶质细胞是IL-17的主要来源。Müller细胞和RGC则是OIR中VEGF的关键来源，它们在缺血缺氧状态或IL-1β刺激下表达IL-17受体，因此可以与小胶质细胞来源的IL-17A反应后分泌VEGF。所以，小胶质细胞与Müller细胞的交互作用在视网膜微血管损伤过程中效果明显。Roche等[30]在色素性视网膜炎小鼠模型中探究甲基炔诺酮起到神经保护作用的机制时认为，若抑制小胶质细胞释放干扰素-γ这类炎症因子，能够刺激磷酸化的信号转导子和转录激活子信号，达到减少Müller细胞胶质增生的目的。已知胰岛素增长因子1（IGF-1）是许多“生命通路”的有力激活物。Arroba等[31]以rd10小鼠视网膜外植体研究IGF-1介导的神经保护作用时得出结论，小胶质细胞会分泌神经营养物质，减少营养不良带来的神经毒性作用，从而改善Müller细胞胶质增生。
趋化因子在动员或运送小胶质细胞过程中的作用也同样不可忽视。其中，CC类趋化因子配体2（CCL2）/趋化因子受体信号轴能够特异性地帮助小胶质细胞聚集在损伤或炎症部位周围。Wang等[8]将活化的小胶质细胞与Müller细胞共培养后，CCL2与CCL3的表达均有所增加。另有研究表明，视网膜CCL2是应激状态下由Müller细胞和RPE释放，用来吸引表达CCL2受体的小胶质细胞到达视网膜受损处，从而达到保护神经的目的[32]。Rutar等[33]运用Sprague-Dawley大鼠光损伤模型研究进一步表明，Müller细胞表达CCL2能够促进小胶质细胞浸润，造成神经炎症反应、光感受器死亡及视网膜损伤。因此，玻璃体内注射siRNA靶向抑制CCL2表达能够阻止单核/小胶质细胞聚集，并有可能通过调控内源性趋化因子过度反应减少缺血性视网膜疾病中炎症介导的细胞凋亡。
6 问题与展望
小胶质细胞和Müller细胞之间的关系密切，它们共同作用、彼此影响甚至相互依存。两者间的互动属于双向交流，能够反映出视网膜整体急性损伤状况，其主要特点包括：（1）活化信号放大作用；（2）适应性神经保护作用；（3）动员视网膜内迁徙性小胶质细胞等[9,34]。这两种细胞类型通过TSPO-配体DBI、CD40/CD40配体系统与嘌呤能受体、神经营养系统、GCR信号以及炎症介质这些联系共同影响着缺血性视网膜病变中的炎症反应、胶质增生及细胞凋亡等病理过程。由此可见，阻断小胶质细胞-Müller细胞信号有望实现急性、适应性及慢性病理过程之间的转变，控制胶质增生及炎症进展，成为直接逆转早期视网膜病变的治疗新靶点。
已有研究显示，早期Müller细胞胶质增生有助于RGC损伤后的修复，但进入慢性期后，这种胶质增生会诱发氧化应激，释放大量炎症因子，不利于RGC的存活[35]。作为具有高度可调控性的过程，小胶质细胞活化主要取决于受损部位及功能损伤的程度。正常情况下，小胶质细胞活化是起保护作用，但是其活化失调也会造成诸如血管损伤、胶质细胞功能障碍及神经元死亡等不良后果[36]。因此，Müller细胞胶质增生和小胶质细胞的活化过程中涉及的具体分子机制，包括这两种胶质细胞活化后的关联，都值得深入探究[37-38]。另外，Müller细胞和小胶质细胞之间已发现的交互作用值得继续深入探究，而未来研究的重点也应该更多地放在小胶质细胞-Müller细胞信号在缺血性视网膜病变的长期病程和慢性炎症中所扮演的角色，并从中探索出更多针对疾病初期或慢性期的潜在治疗策略。
缺血性视网膜病变是造成视力严重损伤的主要原因，其特点是持续缺氧导致的病理性新生血管出现，以及疾病进展过程中伴随出现的氧化应激及炎症反应[1]。许多研究表明，青光眼、糖尿病或心血管疾病等患者正面临着视网膜缺血缺氧的风险[2]。目前治疗视网膜缺血缺氧主要是降低血糖、血压、眼内压等控制原发致病因素，但这些方法在缺血进展阶段疗效甚微且不能阻止视网膜神经元及光感受器的损失损伤。视网膜胶质细胞对维持视网膜稳态至关重要。在生理状态下，Müller细胞具有维持视网膜神经元自我平衡与正常代谢、保持神经突起可塑性、防止光感受器和神经元氧化等功能[3]。小胶质细胞则是定居在中枢神经系统的巨噬细胞样免疫活性细胞，具有独特的形态学及生理学特征。几乎所有视网膜疾病都伴有小胶质细胞活化，其活化程度是多因素视网膜病变的主要标志[4]。研究发现，在视网膜缺血缺氧状态下，Müller细胞会释放促血管生成因子，引发慢性炎症及神经元功能障碍等[5]；而小胶质细胞则会在活化后出现明显增生、迁徙及形态学改变。这两种胶质细胞都是视网膜炎症的起始点[1,6-7]。Wang等[8]发现，将Müller细胞与活化小胶质细胞共同培养会明显增加促炎症因子mRNA及蛋白表达。此外，Müller细胞还具有放大视网膜初始炎症反应的作用，能够指导迁移性小胶质细胞利用趋化信号和黏附细胞间的交流进行视网膜内活动，最终导致炎症加剧。随着炎症反应的进展，活化的小胶质细胞不仅会释放出大量具有损伤性的生长因子和ROS，也会诱发Müller细胞胶质增生及形态、分子甚至功能的变化[9]。因此，以调节神经胶质细胞活性来保护视网膜神经元为目标的新疗法极具潜力[10]。近年来，针对小胶质细胞与Müller细胞间交互作用的机制研究越来越多[11]，使得改善早期视网膜缺血、预防疾病进展成为可能。这些发现更新了对缺血性视网膜病变发病机制的认识，开启了对治疗靶点的再思考。现就小胶质细胞与Müller细胞在缺血性视网膜病变中的交互作用机制作一综述。
1 转运蛋白（TSPO）-配体地西泮结合抑制因子（DBI）
TSPO（相对分子质量18×103）是一种表达在反应型胶质细胞上的线粒体蛋白，同时也是脑内胶质增生的标志蛋白。它与胆固醇、卟啉类化合物等内源性配体结合后能够促进类固醇的合成，从而达到抗炎和保护神经的效果[12]。为此，Karlstetter等[13]分析了营养不良状态下小鼠和人类视网膜小胶质细胞内TSPO的表达及其配体XBD173的功能，发现在这些反应型视网膜胶质细胞中TSPO mRNA和蛋白表达均呈明显上调，在与其配体XBD173结合后，能够有效阻断促炎症标志物的基因转录，促进小胶质细胞丝状伪足的形成并提高其吞噬能力。这表明TSPO不仅高表达于反应型视网膜小胶质细胞中，也是控制其活性的重要靶点，提示TSPO可以作为视网膜胶质细胞活化的潜在标志。同年，Wang等[14]研究发现，警戒状态下的Müller细胞可以分泌DBI。这类配体一般由中枢神经系统中的大胶质细胞分泌，对TSPO有高亲和力，其信号可以在正常视网膜中影响γ-氨基丁酸A受体介导的视觉相关过程或促进类固醇的生存。DBI也是小胶质细胞活化后所表达TSPO的配体。在脂多糖诱导的视网膜慢性炎症中，Müller细胞分泌出的DBI可以限制小胶质细胞反应性，并且逐渐将已活化小胶质细胞转换为监督状态，减轻炎症反应。最新研究显示，在小鼠视网膜缺血模型中，TSPO主要表达于Müller细胞和小胶质细胞，其配体XBD173能够通过维持胶质细胞的神经支持功能，从而显著减少神经元细胞的损失，由此认为TSPO激动剂有望应用于临床治疗缺血性视网膜病变[15]。TSPO-配体DBI信号可能在小胶质细胞和Müller细胞间发挥一定的桥梁作用，有望限制炎症反应的严重程度，成为调节缺血性视网膜疾病早期慢性神经炎症的重要靶点。
2 CD40/CD40配体系统与嘌呤能受体
CD40是TNF受体超家族的一员，它广泛表达于上皮细胞、免疫细胞和平滑肌细胞表面。CD40可以通过与其配体（CD40L）结合进入细胞内，刺激一系列促炎症及促血栓形成因子的生成[16]。嘌呤能信号通路在调节受损的视网膜变性、诱导胶质增生和保护视网膜组织中均起到了关键作用[17]。嘌呤能受体超家族的P2X7受体多表达于中枢神经系统的小胶质细胞和星形胶质细胞中，是一个配体门控、非选择性的阳离子通道[18]。缺血缺氧状态下，嘌呤能受体的过度活化会损伤神经元、微血管系统和光感受器细胞。Portillo等[19]先是发现CD40在糖尿病小鼠模型的Müller细胞、上皮细胞和小胶质细胞中表达增加，而CD40的缺失会降低细胞内黏附分子表达，改善白细胞淤滞并减少无细胞毛细血管的出现，从而达到早期预防糖尿病小鼠缺血性视网膜病变的目的。之后Portillo等[20]进一步探究后认为，Müller细胞上CD40受体的表达决定了糖尿病小鼠视网膜炎症的发生。高血糖可以直接通过刺激Müller细胞上的CD40活化，激活Müller细胞磷脂酶C，使细胞内Ca2+离子大量增加，引发腺苷三磷酸（ATP）释放，进而激活视网膜小胶质细胞上的P2X7嘌呤能受体并上调其下游炎症细胞因子TNF-α和IL-1β的表达，最终诱发视网膜神经炎症[18]。这提示CD40活化后的Müller细胞与小胶质细胞间的级联反应与缺血性视网膜病变的炎症发展密切相关，应用CD40拮抗剂阻断Müller细胞CD40/CD40L和小胶质细胞ATP-P2X7之间的关联有望成为预防其进展的新靶点。
3 神经营养系统
神经营养系统对视网膜神经元的存活不可或缺。随着缺血性视网膜病变进展，RGC逐渐丧失，最终会导致视神经的不可逆损伤[21]。因此，针对早期神经保护的治疗方案对于缺血状态下的视网膜至关重要。已知小胶质细胞可以直接诱导Müller细胞释放胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）、睫状节神经细胞营养因子（CNTF）及脑源性神经营养因子（BDNF）等神经营养性因子[4]。上述因子不仅有助于应激状态下光感受器的存活，还可以促进其损伤后恢复[5]。Harade等[22-23]发现，小胶质细胞在光损伤导致的变性视网膜中会出现早期活化，退化的光感受器能够让活化的小胶质细胞由内层向外层视网膜迁徙，同时产生更多神经生长因子（NGF），NGF通过激活其受体p75NTR，减少了Müller细胞产生的碱性纤维细胞生长因子，从而增加了病态光感受器的凋亡。另一方面，活化的小胶质细胞还可以通过释放GDNF和CNTF，直接刺激Müller细胞生成GDNF、BDNF等，提高有效光感受器的存活率。这说明小胶质细胞-Müller细胞间经不同信号通路双向调控，共同起到了控制NGF、保护光感受器的作用。Guo等[24]发现，大鼠缺血性视网膜病变模型慢性缺血会诱发视网膜环磷酸腺苷反应元件结合蛋白信号长期异常，造成与缺血时间相对应的神经营养和炎症系统失调。这说明小胶质细胞活化后主要释放炎症因子，而活化的Müller细胞则与NGF的产生密切相关，提示缺血性视网膜病变中两种胶质细胞的分工协作值得深入探讨。
4 糖皮质激素受体（GCR）信号
GCR是一种多任务转录因子，其信号能够根据机体或细胞需要发挥抗炎或促炎作用[25]。Gallina等[26]发现，脊椎动物视网膜GCR几乎全部表达于Müller细胞核。GCR活化后能通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路阻止Müller胶质源性前体细胞（MGPCs）增生。同年，他们又发现了在鸡胚视网膜中，反应型小胶质细胞能够刺激MGPCs的生成[27]。为了确定Müller细胞与小胶质细胞是否存在关联，Gallina等[28]先向鸡胚视网膜中注射GCR激动剂或拮抗剂，之后评估不同损伤程度下小胶质细胞的反应活性及视网膜神经元的存活状况。结果发现，小胶质细胞反应活性在注射GCR激动剂地塞米松后降低，并在使用GCR拮抗剂RU486后升高。这说明Müller细胞中GCR信号的激活能够抑制小胶质细胞反应活性，并阻止兴奋性中毒造成的视网膜缺血缺氧及神经元损失，挽救视网膜脱落时的光感受器。即GCR信号是由Müller细胞间接调控，起到抑制小胶质细胞活性和改善神经元存活的功能。GCR激动剂对减轻不同类型的视网膜损伤，尤其是以胶质细胞显著活化、炎症反应不断加重为特点的缺血性视网膜病变，可能是一种潜在有效的方法。
5 炎症介质
许多研究运用不同的干预手段，间接提示了炎症介质在小胶质细胞和Müller细胞间可能发挥了桥梁作用。Talia等[29]利用共聚焦显微镜、流式细胞仪和原代培养等技术，发现了氧诱导视网膜病变（OIR）模型中小胶质细胞是IL-17的主要来源。Müller细胞和RGC则是OIR中VEGF的关键来源，它们在缺血缺氧状态或IL-1β刺激下表达IL-17受体，因此可以与小胶质细胞来源的IL-17A反应后分泌VEGF。所以，小胶质细胞与Müller细胞的交互作用在视网膜微血管损伤过程中效果明显。Roche等[30]在色素性视网膜炎小鼠模型中探究甲基炔诺酮起到神经保护作用的机制时认为，若抑制小胶质细胞释放干扰素-γ这类炎症因子，能够刺激磷酸化的信号转导子和转录激活子信号，达到减少Müller细胞胶质增生的目的。已知胰岛素增长因子1（IGF-1）是许多“生命通路”的有力激活物。Arroba等[31]以rd10小鼠视网膜外植体研究IGF-1介导的神经保护作用时得出结论，小胶质细胞会分泌神经营养物质，减少营养不良带来的神经毒性作用，从而改善Müller细胞胶质增生。
趋化因子在动员或运送小胶质细胞过程中的作用也同样不可忽视。其中，CC类趋化因子配体2（CCL2）/趋化因子受体信号轴能够特异性地帮助小胶质细胞聚集在损伤或炎症部位周围。Wang等[8]将活化的小胶质细胞与Müller细胞共培养后，CCL2与CCL3的表达均有所增加。另有研究表明，视网膜CCL2是应激状态下由Müller细胞和RPE释放，用来吸引表达CCL2受体的小胶质细胞到达视网膜受损处，从而达到保护神经的目的[32]。Rutar等[33]运用Sprague-Dawley大鼠光损伤模型研究进一步表明，Müller细胞表达CCL2能够促进小胶质细胞浸润，造成神经炎症反应、光感受器死亡及视网膜损伤。因此，玻璃体内注射siRNA靶向抑制CCL2表达能够阻止单核/小胶质细胞聚集，并有可能通过调控内源性趋化因子过度反应减少缺血性视网膜疾病中炎症介导的细胞凋亡。
6 问题与展望
小胶质细胞和Müller细胞之间的关系密切，它们共同作用、彼此影响甚至相互依存。两者间的互动属于双向交流，能够反映出视网膜整体急性损伤状况，其主要特点包括：（1）活化信号放大作用；（2）适应性神经保护作用；（3）动员视网膜内迁徙性小胶质细胞等[9,34]。这两种细胞类型通过TSPO-配体DBI、CD40/CD40配体系统与嘌呤能受体、神经营养系统、GCR信号以及炎症介质这些联系共同影响着缺血性视网膜病变中的炎症反应、胶质增生及细胞凋亡等病理过程。由此可见，阻断小胶质细胞-Müller细胞信号有望实现急性、适应性及慢性病理过程之间的转变，控制胶质增生及炎症进展，成为直接逆转早期视网膜病变的治疗新靶点。
已有研究显示，早期Müller细胞胶质增生有助于RGC损伤后的修复，但进入慢性期后，这种胶质增生会诱发氧化应激，释放大量炎症因子，不利于RGC的存活[35]。作为具有高度可调控性的过程，小胶质细胞活化主要取决于受损部位及功能损伤的程度。正常情况下，小胶质细胞活化是起保护作用，但是其活化失调也会造成诸如血管损伤、胶质细胞功能障碍及神经元死亡等不良后果[36]。因此，Müller细胞胶质增生和小胶质细胞的活化过程中涉及的具体分子机制，包括这两种胶质细胞活化后的关联，都值得深入探究[37-38]。另外，Müller细胞和小胶质细胞之间已发现的交互作用值得继续深入探究，而未来研究的重点也应该更多地放在小胶质细胞-Müller细胞信号在缺血性视网膜病变的长期病程和慢性炎症中所扮演的角色，并从中探索出更多针对疾病初期或慢性期的潜在治疗策略。