引用本文： 陈伏香, 龚亚男, 张海飞. 白细胞介素-12对结核性胸膜炎诊断价值的Meta分析. 华西医学, 2014, 29(9): 1653-1657. doi: 10.7507/1002-0179.20140507 复制
结核性胸膜炎是临床上常见的肺外结核病，是指结核分枝杆菌及其代谢产物进入处于高敏状态的胸膜腔引起的胸膜炎症[1]。结核性胸膜炎常表现为结核性胸腔积液，早期明确结核性胸腔积液的性质有助于早期制定治疗方案，对于改善结核性胸膜炎患者的临床预后具有非常重要的临床意义[1]。当前结核性胸膜炎的诊断仍是临床工作中的难点，胸腔积液涂片抗酸染色、结核杆菌培养的阳性率低，并且其培养条件较高、培养周期较长；胸膜活体组织检查（活检）术虽然阳性率相对较高，但是为侵入性操作，且技术难度大，难以在各级医院普及，并且其操作容易增加临床并发症的发生率和患者病死率[2, 3]。因此，临床上急需寻找一种对结核性胸膜炎诊断效能更高的诊断方法。
关于结核性胸膜炎的发病机制尚未完全明确，目前已经认识到结核性胸膜炎与机体免疫活动异常有关。白细胞介素-12（IL-12）是已知对细胞免疫活性诱导和调节作用最强的多功能细胞因子，具有广泛的免疫效应。研究发现检测结核性胸腔积液患者胸腔积液中的IL-12的表达明显升高，有望成为结核性胸膜炎重要诊断标志物[4]。目前已有不少研究探索了IL-12对结核性胸膜炎的诊断价值，但是其得出的结论尚不尽一致，为临床客观评价IL-12对结核性胸膜炎的诊断价值带来了困惑，本研究拟利用Meta分析综合评价IL-12对结核性胸膜炎的诊断价值。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究类型为探索IL-12对结核性胸膜炎诊断价值的诊断性研究；② 能从全文或摘要中获得完整的四格表数据以计算灵敏度和特异度；③ 以人为研究对象，检测样本为胸腔积液。
1.1.2 排除标准
① 非诊断性研究；② 会议摘要，病案报道及综述。数据重叠的文献讨论后选用较优者。
1.2 文献检索
检索国内外发表的通过IL-12检测来诊断结核胸膜炎的文献，检索期限截止到2014年2月。英文检索词为“ IL-12或interleukin-12 ”和“ Tuberculosis，pleural effusions或tuberculous pleural effusions或tuberculous pleurisy或tuberculous pleuritis ”，检索数据库包括PubMed、Embase、Web of Science。中文检索词为“ IL-12或白细胞介素12 ”和“结核性胸膜炎或结核性胸腔积液”，检索数据库包括中国知网、维普及万方，并辅以手工检索。检索语言限定为中、英文。Pubmed数据库检索策略如下：
#1 “ IL-12 ” or “ interleukin-12 ”
#2 “ Tuberculosis，pleural effusions ”or“ tuberculous pleural effusions ” or “ tuberculous pleurisy”or “ tuberculous pleuritis ”
#3 #1 and #2
1.3 质量评价及数据提取
由2名作者独立进行质量评价、数据提取并交叉核对。采用诊断性试验准确性质量评价工具（QUADAS）评价文献质量，分别对14个条目按“是”、“否”、“不清楚”3个判断标准进行评价[5]。纳入研究信息包括：研究文献发表时间、研究国家；患者数量等临床背景资料；并直接获取或计算四格表数据。如遇重复发表的文献，则采用信息最完整的文献。若有不一致则通过协商解决或向专家咨询解决。
1.4 统计学方法
使用Metadisc 1.4软件进行数据分析。提取各独立研究的灵敏度与特异度，绘制综合受试者工作特征曲线（SROC）以估计试验的总准确精度。异质性是评价统计合并不同诊断性研究的精确估计是否合适的重要步骤，本研究采用P值和I2值以评估异质性。P值＞0.1，无统计学异质性，采用固定效应模型合并数据；P值＜0.1，存在异质性；则采用随机效应模型合并数据。计算纳入研究的平均灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断优势比及SROC曲线下面积等指标，以评估试验的总诊断精度[6]。
2 结果
2.1 文献检索结果
按照设定的纳入标准，排除重复发表的文献，经2名研究者分别独立评价，共有8篇文献[7-14]共计648例患者纳入本次Meta分析，其中结核性胸膜炎352例，非结核性胸腔积液296例，发表时间为2002年－2012年，具体文献选择流程见图 1。
图1
文献筛选流程图
2.2 纳入文献特点及质量评价
文献评价根据QUADAS评价标准，本次纳入的文献，研究中包含了易混淆的病例，均给出了明确的诊断“金标准”，包括结核分枝杆菌培养、涂片等病原学检查，病理活检证实，其他辅助检查及临床表现等，纳入研究对象均经诊断标准实验判断是否为结核性胸膜炎。非结核性胸腔积液对照组包括肿瘤性胸腔积液255例、肺炎旁胸腔积液26例，漏出液10例，其他5例。纳入文献中有6篇文献QUADAS评分≥9分，提示本次Meta分析得出的结果比较可靠。纳入文献基本特征及QUADAS评分征见表 1。
表1
纳入研究的基础资料
2.3 Meta分析的异质性检验
首先对阈值效应导致的异质性进行检验，计算灵敏度对数与（1-特异度）对数的Spearman相关系数=0.24，P=0.568，提示无阈值效应。灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断优势比的χ2检验值为22.89（P=0.002），23.32（P=0.002），15.87（P=0.026），22.97（P=0.002），18.48（P=0.010），表明各个研究之间存在统计学异质性。
2.4 Meta分析
将纳入的8个研究的诊断四格表数据进行合并，根据上述计算的异质性检验结果，选用随机效应模型，合并灵敏度为0.80 [95%CI（0.76，0.84）]，合并特异度为0.76 [95%CI（0.71，0.81）]，合并阳性似然比为3.23 [95%CI（2.26，4.60）]，合并阴性似然比为0.30 [95%CI（0.20，0.45）]，合并诊断优势比为13.57 [95%CI （6.66，27.64）]。SROC曲线下面积（AUC）为0.86，Q=0.79。见图 2～7。
图2
合并灵敏度的森林图
图3
合并特异度的森林图
图4
合并阳性似然比的森林图
图5
合并阴性似然比的森林图
图6
合并诊断优势比的森林图
图7
SROC曲线
3 讨论
结核性胸膜炎、结核性胸腔积液的鉴别诊断仍然是临床工作中的难题[15]，本次Meta分析通过全面检索文献，对多项利用IL-12诊断结核性胸膜炎的研究作了综合评价。Meta分析结果显示合并灵敏度为0.80，特异度为0.76，SROC曲线的AUC为0.86，提示IL-12对于诊断结核性胸膜炎具有一定的临床应用价值，可以作为一种辅助诊断方法。
图 4的SROC曲线中每个点表示纳入的每个研究，显示了灵敏度与特异度之间的关系[16]，在SROC曲线中从左上角到右下角作一对角线，其与曲线相交之点即为Q值，灵敏度与特异度在该点具有同一最大值，Q值代表Meta分析对所有研究诊断指标的判别能力，本次Meta分析显示Q值为0.79，表示IL-12诊断结核性胸膜炎的最大联合灵敏度和特异度为0.79。SROC曲线AUC是衡量某一诊断方法整体准确性的指标，其值越接近1，说明诊断效果越佳，本研究SROC曲线AUC为0.86，提示IL-12具有较好的诊断效率。诊断优势比为反映诊断性试验精度的可靠指标，表示病例组中检测结果阳性率与对照组中检测结果阳性率之比，其取值范围为0到∞，其值越大表明诊断辨别能力越强[17]，本研究的诊断优势比为13.57，表明IL-12的整体诊断效率相对较高。阳性似然比、阴性似然比也是诊断效率的测量指标，其中阳性似然比为3.23，提示结核性胸膜炎IL-12检查的阳性率为非结核性胸膜炎患者的3.23倍，对于IL-12阳性发现的胸腔积液患者应进一步积极检查以明确诊断；阴性似然比为0.30，提示IL-12检查结果若为阴性，其罹患结核性胸膜炎的概率为30%，尚没有低到排除结核性胸膜炎诊断的程度。总体而言，IL-12可作为诊断结核性胸膜炎的有效指标，在充分考虑患者临床症状的基础上，联合检测IL-12和其他实验室指标有助于早期明确结核性胸膜炎的诊断，进而早期治疗[18]。
本研究纳入文献具有较大的异质性，其可能的因素包括：① 结核性胸膜炎的诊断“金标准”不同，致使纳入的患者存在偏倚；② IL-12的检测阈值相差较大，其对检验结果的灵敏度和特异度均存在较大影响；③ 由于阳性结果的研究更容易发表的原因，不能排除潜在的发表偏倚，在应用研究结果时应当加以考虑；④ 检索文献的语种限于中文和英文，可能会造成语种偏倚。目前关于结核性胸膜炎的发病率各个国家还无权威的流行病学数据，不同的发病率对诊断效率亦有一定的影响。此外，我们还注意到，各研究的IL-12的诊断阈值相差较大，可能与不同人种，采用的试剂盒不一致，研究年度不同相关。今后还需要进一步开展大规模高质量的临床研究验证IL-12对结核性胸膜炎的诊断价值。
综上所述，本次Meta分析结果显示IL-12的检测对于结核性胸膜炎具有一定的诊断价值，其检测结果的解读应综合分析患者的临床症状并参考其他检测指标。
结核性胸膜炎是临床上常见的肺外结核病，是指结核分枝杆菌及其代谢产物进入处于高敏状态的胸膜腔引起的胸膜炎症[1]。结核性胸膜炎常表现为结核性胸腔积液，早期明确结核性胸腔积液的性质有助于早期制定治疗方案，对于改善结核性胸膜炎患者的临床预后具有非常重要的临床意义[1]。当前结核性胸膜炎的诊断仍是临床工作中的难点，胸腔积液涂片抗酸染色、结核杆菌培养的阳性率低，并且其培养条件较高、培养周期较长；胸膜活体组织检查（活检）术虽然阳性率相对较高，但是为侵入性操作，且技术难度大，难以在各级医院普及，并且其操作容易增加临床并发症的发生率和患者病死率[2, 3]。因此，临床上急需寻找一种对结核性胸膜炎诊断效能更高的诊断方法。
关于结核性胸膜炎的发病机制尚未完全明确，目前已经认识到结核性胸膜炎与机体免疫活动异常有关。白细胞介素-12（IL-12）是已知对细胞免疫活性诱导和调节作用最强的多功能细胞因子，具有广泛的免疫效应。研究发现检测结核性胸腔积液患者胸腔积液中的IL-12的表达明显升高，有望成为结核性胸膜炎重要诊断标志物[4]。目前已有不少研究探索了IL-12对结核性胸膜炎的诊断价值，但是其得出的结论尚不尽一致，为临床客观评价IL-12对结核性胸膜炎的诊断价值带来了困惑，本研究拟利用Meta分析综合评价IL-12对结核性胸膜炎的诊断价值。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究类型为探索IL-12对结核性胸膜炎诊断价值的诊断性研究；② 能从全文或摘要中获得完整的四格表数据以计算灵敏度和特异度；③ 以人为研究对象，检测样本为胸腔积液。
1.1.2 排除标准
① 非诊断性研究；② 会议摘要，病案报道及综述。数据重叠的文献讨论后选用较优者。
1.2 文献检索
检索国内外发表的通过IL-12检测来诊断结核胸膜炎的文献，检索期限截止到2014年2月。英文检索词为“ IL-12或interleukin-12 ”和“ Tuberculosis，pleural effusions或tuberculous pleural effusions或tuberculous pleurisy或tuberculous pleuritis ”，检索数据库包括PubMed、Embase、Web of Science。中文检索词为“ IL-12或白细胞介素12 ”和“结核性胸膜炎或结核性胸腔积液”，检索数据库包括中国知网、维普及万方，并辅以手工检索。检索语言限定为中、英文。Pubmed数据库检索策略如下：
#1 “ IL-12 ” or “ interleukin-12 ”
#2 “ Tuberculosis，pleural effusions ”or“ tuberculous pleural effusions ” or “ tuberculous pleurisy”or “ tuberculous pleuritis ”
#3 #1 and #2
1.3 质量评价及数据提取
由2名作者独立进行质量评价、数据提取并交叉核对。采用诊断性试验准确性质量评价工具（QUADAS）评价文献质量，分别对14个条目按“是”、“否”、“不清楚”3个判断标准进行评价[5]。纳入研究信息包括：研究文献发表时间、研究国家；患者数量等临床背景资料；并直接获取或计算四格表数据。如遇重复发表的文献，则采用信息最完整的文献。若有不一致则通过协商解决或向专家咨询解决。
1.4 统计学方法
使用Metadisc 1.4软件进行数据分析。提取各独立研究的灵敏度与特异度，绘制综合受试者工作特征曲线（SROC）以估计试验的总准确精度。异质性是评价统计合并不同诊断性研究的精确估计是否合适的重要步骤，本研究采用P值和I2值以评估异质性。P值＞0.1，无统计学异质性，采用固定效应模型合并数据；P值＜0.1，存在异质性；则采用随机效应模型合并数据。计算纳入研究的平均灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断优势比及SROC曲线下面积等指标，以评估试验的总诊断精度[6]。
2 结果
2.1 文献检索结果
按照设定的纳入标准，排除重复发表的文献，经2名研究者分别独立评价，共有8篇文献[7-14]共计648例患者纳入本次Meta分析，其中结核性胸膜炎352例，非结核性胸腔积液296例，发表时间为2002年－2012年，具体文献选择流程见图 1。
图1
文献筛选流程图
2.2 纳入文献特点及质量评价
文献评价根据QUADAS评价标准，本次纳入的文献，研究中包含了易混淆的病例，均给出了明确的诊断“金标准”，包括结核分枝杆菌培养、涂片等病原学检查，病理活检证实，其他辅助检查及临床表现等，纳入研究对象均经诊断标准实验判断是否为结核性胸膜炎。非结核性胸腔积液对照组包括肿瘤性胸腔积液255例、肺炎旁胸腔积液26例，漏出液10例，其他5例。纳入文献中有6篇文献QUADAS评分≥9分，提示本次Meta分析得出的结果比较可靠。纳入文献基本特征及QUADAS评分征见表 1。
表1
纳入研究的基础资料
2.3 Meta分析的异质性检验
首先对阈值效应导致的异质性进行检验，计算灵敏度对数与（1-特异度）对数的Spearman相关系数=0.24，P=0.568，提示无阈值效应。灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断优势比的χ2检验值为22.89（P=0.002），23.32（P=0.002），15.87（P=0.026），22.97（P=0.002），18.48（P=0.010），表明各个研究之间存在统计学异质性。
2.4 Meta分析
将纳入的8个研究的诊断四格表数据进行合并，根据上述计算的异质性检验结果，选用随机效应模型，合并灵敏度为0.80 [95%CI（0.76，0.84）]，合并特异度为0.76 [95%CI（0.71，0.81）]，合并阳性似然比为3.23 [95%CI（2.26，4.60）]，合并阴性似然比为0.30 [95%CI（0.20，0.45）]，合并诊断优势比为13.57 [95%CI （6.66，27.64）]。SROC曲线下面积（AUC）为0.86，Q=0.79。见图 2～7。
图2
合并灵敏度的森林图
图3
合并特异度的森林图
图4
合并阳性似然比的森林图
图5
合并阴性似然比的森林图
图6
合并诊断优势比的森林图
图7
SROC曲线
3 讨论
结核性胸膜炎、结核性胸腔积液的鉴别诊断仍然是临床工作中的难题[15]，本次Meta分析通过全面检索文献，对多项利用IL-12诊断结核性胸膜炎的研究作了综合评价。Meta分析结果显示合并灵敏度为0.80，特异度为0.76，SROC曲线的AUC为0.86，提示IL-12对于诊断结核性胸膜炎具有一定的临床应用价值，可以作为一种辅助诊断方法。
图 4的SROC曲线中每个点表示纳入的每个研究，显示了灵敏度与特异度之间的关系[16]，在SROC曲线中从左上角到右下角作一对角线，其与曲线相交之点即为Q值，灵敏度与特异度在该点具有同一最大值，Q值代表Meta分析对所有研究诊断指标的判别能力，本次Meta分析显示Q值为0.79，表示IL-12诊断结核性胸膜炎的最大联合灵敏度和特异度为0.79。SROC曲线AUC是衡量某一诊断方法整体准确性的指标，其值越接近1，说明诊断效果越佳，本研究SROC曲线AUC为0.86，提示IL-12具有较好的诊断效率。诊断优势比为反映诊断性试验精度的可靠指标，表示病例组中检测结果阳性率与对照组中检测结果阳性率之比，其取值范围为0到∞，其值越大表明诊断辨别能力越强[17]，本研究的诊断优势比为13.57，表明IL-12的整体诊断效率相对较高。阳性似然比、阴性似然比也是诊断效率的测量指标，其中阳性似然比为3.23，提示结核性胸膜炎IL-12检查的阳性率为非结核性胸膜炎患者的3.23倍，对于IL-12阳性发现的胸腔积液患者应进一步积极检查以明确诊断；阴性似然比为0.30，提示IL-12检查结果若为阴性，其罹患结核性胸膜炎的概率为30%，尚没有低到排除结核性胸膜炎诊断的程度。总体而言，IL-12可作为诊断结核性胸膜炎的有效指标，在充分考虑患者临床症状的基础上，联合检测IL-12和其他实验室指标有助于早期明确结核性胸膜炎的诊断，进而早期治疗[18]。
本研究纳入文献具有较大的异质性，其可能的因素包括：① 结核性胸膜炎的诊断“金标准”不同，致使纳入的患者存在偏倚；② IL-12的检测阈值相差较大，其对检验结果的灵敏度和特异度均存在较大影响；③ 由于阳性结果的研究更容易发表的原因，不能排除潜在的发表偏倚，在应用研究结果时应当加以考虑；④ 检索文献的语种限于中文和英文，可能会造成语种偏倚。目前关于结核性胸膜炎的发病率各个国家还无权威的流行病学数据，不同的发病率对诊断效率亦有一定的影响。此外，我们还注意到，各研究的IL-12的诊断阈值相差较大，可能与不同人种，采用的试剂盒不一致，研究年度不同相关。今后还需要进一步开展大规模高质量的临床研究验证IL-12对结核性胸膜炎的诊断价值。
综上所述，本次Meta分析结果显示IL-12的检测对于结核性胸膜炎具有一定的诊断价值，其检测结果的解读应综合分析患者的临床症状并参考其他检测指标。
