子宫内膜癌是女性生殖道三大恶性肿瘤之一，病因迄今尚不明确，可能的危险因素有：肥胖、高血压、糖尿病、外源性雌激素的增加、高雌激素导致的初潮提前和绝经推后、卵巢肿瘤等。褪黑素作为一种主要由松果体分泌的神经内分泌激素，有调节睡眠/觉醒周期、免疫调节、细胞凋亡调节及抗氧化等多种生理功能。由于其抗氧化、免疫刺激、诱导凋亡等特性，在许多肿瘤的抑制和治疗上有一定效果。同时还具有调节血脂、血压、血糖，调节卵巢功能，抑制子宫内膜增生和子宫内膜癌细胞增殖，恢复子宫内膜等作用。因此，褪黑素水平的降低会增加子宫内膜癌的发病风险，且对其治疗有一定作用。现就褪黑素对子宫内膜癌的影响作一综述。
引用本文： 陈华芳, 胡雅毅, 杨沛. 褪黑素对子宫内膜癌的影响. 华西医学, 2015, 30(5): 959-962. doi: 10.7507/1002-0179.20150274 复制
褪黑素是哺乳动物和人类松果腺分泌的一种吲哚胺类激素，主要在夜间分泌[1]。因能使蝌蚪皮肤的黑色素发生凝聚反应，从而使蝌蚪皮肤褪色变白而得名。褪黑素的分子式为C13H16N2O2，相对分子质量为232.27，熔点为116～118℃，化学名称为N-乙酰基-5-甲氧基色胺。褪黑素的生物合成主要是在松果腺细胞内进行，以色氨酸为原料，经羟化、脱羧及N-乙酰转移酶等的催化作用，最终形成褪黑素。褪黑素生物合成受哺乳动物的年龄影响。由于哺乳动物的松果腺随着其年龄的增加而逐渐退化，因而人类在婴幼儿期（1～3岁）褪黑素水平最高，从儿童到青少年期褪黑素水平下降可达80%，以后一直维持在低水平状态，至50岁后褪黑素水平则进一步降低[1-3]。在正常生理状态下，人类和哺乳动物血清褪黑素浓度呈昼夜节律性波动，表现为夜间分泌达到峰值，白天则降至谷值。
褪黑素每日所分泌的量极其微小，却具有广泛的作用：能抗氧化，清除自由基，保护细胞内的脂质、蛋白质及核酸的正常功能，从而抑制细胞凋亡或死亡的发生。除此之外，褪黑素对生物的昼夜节律，性成熟、生殖、免疫反应、抗肿瘤及抗衰老等均有一定作用。子宫内膜癌是女性生殖道三大恶性肿瘤之一，占女性生殖道肿瘤的20%～30%，近年发病率呈上升趋势，对女性健康构成了严重威胁。因此，病因阻断治疗和增强其疗效是目前研究的热点。由于褪黑素具有抗肿瘤的作用，因此褪黑素可能降低子宫内膜癌的发病几率，且对其治疗有一定作用。现综述如下。
1 褪黑素的抗肿瘤作用及机制
褪黑素是重要的肿瘤抑制剂，能有效地抑制多种癌细胞的生长，包括乳腺癌、黑素瘤、前列腺癌、肝癌等。Mills等[4]在2004年开展的一项含643例实体肿瘤患者的系统性随机对照研究显示，褪黑素作为唯一的治疗药物或作为辅助手段，能降低66%患者的死亡风险，且未发现严重不良反应。另外，褪黑素可促进抗癌药物活性，并减少其副作用。Neri等[5]对31例晚期实体肿瘤患者进行褪黑素治疗。这些患者均对化学治疗和放射治疗治疗效果差而转到褪黑素治疗组（10 mg/d，口服3个月），治疗前后检测血肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1、IL-2、IL-6和干扰素-γ（IFN-γ），发现治疗前后上述检测指标差异均有统计学意义（P＜0.005）。3个月后，19例患者（61%）病情好转，12例患者（39%）病情稳定，肿瘤未继续生长，患者均无明显不良反应。同时发现，褪黑素也有助于肿瘤患者的睡眠，从而减轻焦虑，提高了生存质量。
褪黑素的抗肿瘤机制复杂而广泛，其直接作用有：① 可使静止期（G1）细胞比例增加，分裂期（S）细胞比例减少[6-7]。② 通过抑制生长刺激因子的作用和释放，促进生长抑制因子的释放而发挥抗癌作用[8]。③ 与钙调蛋白相结合阻断钙调素-微管蛋白复合物的形成，进而引起肿瘤细胞DNA断裂，发挥抗肿瘤作用[6]。④ 增加细胞缝隙连接细胞间的信息交流，促进抑制增长的活性分子从正常细胞转移到转化细胞，从而抑制肿瘤[6]。⑤ 能显著抑制肿瘤细胞对其生长促进剂-亚油酸的摄取[6]。其间接作用有：① 能高效清除自由基抗氧化作用。Vijayalaxmi等[9]实验显示褪黑素能预防化学性和放射性作用引起的DNA损伤。② 对细胞免疫和体液免疫具有广泛刺激作用[10]。褪黑素能激活单核细胞，增加自然杀伤细胞的活性，加强肿瘤杀伤细胞的功能。除此，褪黑素还能促进T淋巴细胞的增殖、生长和B淋巴细胞免疫球蛋白的产生。Srinivasan等[11]发现，褪黑素可刺激细胞因子的分泌，包括IL-2、IL-6、IL-12以及IFN-γ。这些细胞因子活性异常与一些疾病的发生和发展密切相关，IL-2主要由淋巴细胞产生，对机体的免疫功能具有明显的促进作用，IL-2可刺激自然杀伤细胞生长并增强它的溶细胞作用。IL-2产生水平低下或IL-2受体在免疫细胞表面表达不足可能与肿瘤或者获得性免疫缺陷综合征发生相关。
2 褪黑素能够抑制子宫内膜癌发病的高危因素
子宫内膜癌的发病原因迄今尚不明确，可能的危险因素有[12-13]：肥胖、糖尿病、高血压、月经失调、初潮早与绝经迟、多囊卵巢综合征、卵巢肿瘤、子宫内膜不典型增生及外源性雌激素等。其中，肥胖、糖尿病与高血压称为“子宫内膜癌的三联征”或“子宫内膜癌综合征”[14]。① 褪黑素有降脂减肥的作用。Sewerynek等[15]发现褪黑素能调节肝脏与血管中的脂肪酸形成，进而降低大鼠的血脂水平。Giortea等[16]将雌鼠切除卵巢后给予雌激素和褪黑素治疗，12周后，实验组腹型肥胖的发生率明显少于单纯使用雌激素的对照组。另有试验发现，高胆固醇患者的血清褪黑素水平较正常人低[17]，说明褪黑素能抑制血清胆固醇的形成，减少低密度脂蛋白的积累，并有抑制脂肪的异位沉积、减轻体质量，预防肥胖的作用。② 褪黑素可调节血糖水平[18]。Fabris等[19]发现褪黑素能抑制糖皮质激素释放，从而使血糖水平下降。褪黑素还能调节胰岛素水平，进而影响血糖浓度[20]，使其维持正常。③ 褪黑素可降低血压[21]。褪黑素通过影响下丘脑-垂体-肾上腺轴调节肾素、醛固酮等的分泌，进而维持正常血容量和渗透压。褪黑素分泌增加，则血压下降。随着昼夜节律的变化，褪黑素与血压之间还会出现一定的浓度-时间依赖关系。早晨06:00－09:00时褪黑素水平最低，此时血压最高，极易出现高血压危象。在试验中发现，褪黑素通过清除自由基和抗氧化功能，能够部分恢复高血压所致的血管内皮受损，调整血管平滑肌细胞内氧化失衡状态，使血管部分功能恢复活性。Koziróg等[22]给代谢综合征患者每天口服褪黑素，2个月后患者血脂、血压、血糖均有明显改善。因此，褪黑素可能在降低子宫内膜癌发病的三大危险因素中具有一定作用。④ 褪黑素可能延缓性成熟。褪黑素能够抑制下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）的合成，延缓释放GnRH，并能降低垂体对GnRH的反应性，抑制提前启动的下丘脑-垂体-性腺轴功能，进而延缓未成年动物的性成熟。有研究发现，真性性早熟儿童体内的褪黑素水平要明显低于正常儿童，说明褪黑素能抑制未成年人与未成年动物的早熟，也可能抑制子宫内膜癌“早熟”这一危险因素[23]。⑤ 褪黑素能调节卵巢功能，抑制卵巢肿瘤的生长。Tamura等[24]发现卵巢颗粒细胞上有褪黑素受体，人类排卵前的卵泡液中含有比血清中浓度高的褪黑素，说明褪黑素具有调控卵巢功能的可能。而Chuffa等[25]将负载卵巢癌瘤体的大鼠皮下注射褪黑素60 d后，与未经褪黑素处理的大鼠相比较瘤体质量和尺寸均有缩小，由此说明褪黑素能抑制卵巢肿瘤的生长。⑥ 褪黑素能抑制子宫内膜的增生。尼佳乐等[26]将性成熟的雌性小鼠给予褪黑素喂药10 d后，发现雌鼠的子宫内膜明显薄于非喂药组，提示了褪黑素能明显抑制小鼠子宫内膜的生长。Ciortea等[27]也发现服用褪黑素的大鼠子宫内膜增生和异型性的发生都会明显低于对照组，即褪黑素能抑制子宫内膜的增生和异型性的发生。⑦ 褪黑素通过调节雌激素作用通路和抑制雌激素受体的活性来调节雌激素水平。有研究发现健康女性给予口服褪黑素3个月后，血清中卵泡刺激素、黄体生成素、雌二醇较用药前有明显降低，并且随着褪黑素使用剂量的增加，性激素水平下降更加明显，存在明显的剂量依赖性[28-29]。说明褪黑素是通过调节雌激素作用通路和抑制雌激素受体的活性来调节雌激素，可能对雌激素依耐性的子宫内膜癌有明显作用。
3 褪黑素对子宫内膜癌的作用
Grin等[30]监测了68例子宫内膜癌患者与70例仅有阴道不规则出血而并无子宫内膜癌的患者血清中褪黑素水平，发现前者明显低于后者，从侧面证实了血清褪黑素水平的降低不能抑制子宫内膜癌患者体内的肿瘤细胞增殖，导致其病情的发生发展。Stanosz等[31]研究了57例年龄在18～29岁，有多囊卵巢综合征伴浸润前子宫内膜癌（1A/G1）的年轻女性。在褪黑激联合二甲双胍、甲磺酸溴隐亭和天然雌孕激素治疗一段时间后，发现研究对象体内促性腺激素、雌激素、孕激素的浓度显著上升，而雄激素、催乳素、血清素的浓度则显著下降，诊断性刮宫子宫内膜的病理检查结果发现：治疗后癌变的子宫内膜形态也恢复了正常。这也显示了褪黑素联合天然雌孕激素、治疗糖尿病药物及多巴胺能激动剂，可影响女性的性激素浓度和脂肪代谢，进而使子宫内膜恢复正常形态。有研究发现褪黑素能抑制人类子宫内膜癌细胞-Ishikawa细胞的增殖，且能增强紫杉醇等抗肿瘤药物对Ishikawa细胞的清除效果[32-33]。Ishikawa细胞是雌激素受体促进细胞，且Ishikawa 细胞膜上存在褪黑素受体[34]。因此，褪黑素与该受体结合后会抑制雌激素受体雌激素受体α在Ishikawa细胞的表达，进而抑制了雌激素对Ishikawa细胞的作用，这可能是褪黑素抗子宫内膜癌的作用机制之一。
4 褪黑素与子宫内膜癌的流行病学研究
据美国的多项调查研究发现，长期从事夜班工作的女性患子宫内膜癌的风险比长期从事白班工作的女性更高，且体型肥胖并从事夜班工作的女性与体型肥胖并从事白班工作的女性相比较，前者患子宫内膜癌的机会高出2倍，这种现象可能与褪黑素在夜间睡眠中分泌较白天高的特性有关[35]。奥地利的另外一项研究也发现确诊为子宫内膜癌的患者血清中的褪黑素水平明显低于正常女性，均说明了褪黑素分泌与代谢的减少会增加患子宫内膜癌的风险[30]。
5 结语
综上所述，子宫内膜癌的危险因素有肥胖、高血糖、高血压、雌激素过高引起的子宫内膜增生过长等。褪黑素不仅能抑制以上因素，且对子宫内膜癌细胞的增殖有抑制作用。褪黑素的分泌减少会增加患子宫内膜癌的风险,褪黑素联合天然雌孕激素、治疗糖尿病药物及多巴胺能激动剂的药物可能使浸润前子宫内膜癌（1A/G1）的子宫内膜恢复正常。因而，褪黑素可能作为一种预防和治疗子宫内膜癌的新型药品应用于临床，但是还需要更多的研究来评估其安全性及疗效[36]。
褪黑素是哺乳动物和人类松果腺分泌的一种吲哚胺类激素，主要在夜间分泌[1]。因能使蝌蚪皮肤的黑色素发生凝聚反应，从而使蝌蚪皮肤褪色变白而得名。褪黑素的分子式为C13H16N2O2，相对分子质量为232.27，熔点为116～118℃，化学名称为N-乙酰基-5-甲氧基色胺。褪黑素的生物合成主要是在松果腺细胞内进行，以色氨酸为原料，经羟化、脱羧及N-乙酰转移酶等的催化作用，最终形成褪黑素。褪黑素生物合成受哺乳动物的年龄影响。由于哺乳动物的松果腺随着其年龄的增加而逐渐退化，因而人类在婴幼儿期（1～3岁）褪黑素水平最高，从儿童到青少年期褪黑素水平下降可达80%，以后一直维持在低水平状态，至50岁后褪黑素水平则进一步降低[1-3]。在正常生理状态下，人类和哺乳动物血清褪黑素浓度呈昼夜节律性波动，表现为夜间分泌达到峰值，白天则降至谷值。
褪黑素每日所分泌的量极其微小，却具有广泛的作用：能抗氧化，清除自由基，保护细胞内的脂质、蛋白质及核酸的正常功能，从而抑制细胞凋亡或死亡的发生。除此之外，褪黑素对生物的昼夜节律，性成熟、生殖、免疫反应、抗肿瘤及抗衰老等均有一定作用。子宫内膜癌是女性生殖道三大恶性肿瘤之一，占女性生殖道肿瘤的20%～30%，近年发病率呈上升趋势，对女性健康构成了严重威胁。因此，病因阻断治疗和增强其疗效是目前研究的热点。由于褪黑素具有抗肿瘤的作用，因此褪黑素可能降低子宫内膜癌的发病几率，且对其治疗有一定作用。现综述如下。
1 褪黑素的抗肿瘤作用及机制
褪黑素是重要的肿瘤抑制剂，能有效地抑制多种癌细胞的生长，包括乳腺癌、黑素瘤、前列腺癌、肝癌等。Mills等[4]在2004年开展的一项含643例实体肿瘤患者的系统性随机对照研究显示，褪黑素作为唯一的治疗药物或作为辅助手段，能降低66%患者的死亡风险，且未发现严重不良反应。另外，褪黑素可促进抗癌药物活性，并减少其副作用。Neri等[5]对31例晚期实体肿瘤患者进行褪黑素治疗。这些患者均对化学治疗和放射治疗治疗效果差而转到褪黑素治疗组（10 mg/d，口服3个月），治疗前后检测血肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1、IL-2、IL-6和干扰素-γ（IFN-γ），发现治疗前后上述检测指标差异均有统计学意义（P＜0.005）。3个月后，19例患者（61%）病情好转，12例患者（39%）病情稳定，肿瘤未继续生长，患者均无明显不良反应。同时发现，褪黑素也有助于肿瘤患者的睡眠，从而减轻焦虑，提高了生存质量。
褪黑素的抗肿瘤机制复杂而广泛，其直接作用有：① 可使静止期（G1）细胞比例增加，分裂期（S）细胞比例减少[6-7]。② 通过抑制生长刺激因子的作用和释放，促进生长抑制因子的释放而发挥抗癌作用[8]。③ 与钙调蛋白相结合阻断钙调素-微管蛋白复合物的形成，进而引起肿瘤细胞DNA断裂，发挥抗肿瘤作用[6]。④ 增加细胞缝隙连接细胞间的信息交流，促进抑制增长的活性分子从正常细胞转移到转化细胞，从而抑制肿瘤[6]。⑤ 能显著抑制肿瘤细胞对其生长促进剂-亚油酸的摄取[6]。其间接作用有：① 能高效清除自由基抗氧化作用。Vijayalaxmi等[9]实验显示褪黑素能预防化学性和放射性作用引起的DNA损伤。② 对细胞免疫和体液免疫具有广泛刺激作用[10]。褪黑素能激活单核细胞，增加自然杀伤细胞的活性，加强肿瘤杀伤细胞的功能。除此，褪黑素还能促进T淋巴细胞的增殖、生长和B淋巴细胞免疫球蛋白的产生。Srinivasan等[11]发现，褪黑素可刺激细胞因子的分泌，包括IL-2、IL-6、IL-12以及IFN-γ。这些细胞因子活性异常与一些疾病的发生和发展密切相关，IL-2主要由淋巴细胞产生，对机体的免疫功能具有明显的促进作用，IL-2可刺激自然杀伤细胞生长并增强它的溶细胞作用。IL-2产生水平低下或IL-2受体在免疫细胞表面表达不足可能与肿瘤或者获得性免疫缺陷综合征发生相关。
2 褪黑素能够抑制子宫内膜癌发病的高危因素
子宫内膜癌的发病原因迄今尚不明确，可能的危险因素有[12-13]：肥胖、糖尿病、高血压、月经失调、初潮早与绝经迟、多囊卵巢综合征、卵巢肿瘤、子宫内膜不典型增生及外源性雌激素等。其中，肥胖、糖尿病与高血压称为“子宫内膜癌的三联征”或“子宫内膜癌综合征”[14]。① 褪黑素有降脂减肥的作用。Sewerynek等[15]发现褪黑素能调节肝脏与血管中的脂肪酸形成，进而降低大鼠的血脂水平。Giortea等[16]将雌鼠切除卵巢后给予雌激素和褪黑素治疗，12周后，实验组腹型肥胖的发生率明显少于单纯使用雌激素的对照组。另有试验发现，高胆固醇患者的血清褪黑素水平较正常人低[17]，说明褪黑素能抑制血清胆固醇的形成，减少低密度脂蛋白的积累，并有抑制脂肪的异位沉积、减轻体质量，预防肥胖的作用。② 褪黑素可调节血糖水平[18]。Fabris等[19]发现褪黑素能抑制糖皮质激素释放，从而使血糖水平下降。褪黑素还能调节胰岛素水平，进而影响血糖浓度[20]，使其维持正常。③ 褪黑素可降低血压[21]。褪黑素通过影响下丘脑-垂体-肾上腺轴调节肾素、醛固酮等的分泌，进而维持正常血容量和渗透压。褪黑素分泌增加，则血压下降。随着昼夜节律的变化，褪黑素与血压之间还会出现一定的浓度-时间依赖关系。早晨06:00－09:00时褪黑素水平最低，此时血压最高，极易出现高血压危象。在试验中发现，褪黑素通过清除自由基和抗氧化功能，能够部分恢复高血压所致的血管内皮受损，调整血管平滑肌细胞内氧化失衡状态，使血管部分功能恢复活性。Koziróg等[22]给代谢综合征患者每天口服褪黑素，2个月后患者血脂、血压、血糖均有明显改善。因此，褪黑素可能在降低子宫内膜癌发病的三大危险因素中具有一定作用。④ 褪黑素可能延缓性成熟。褪黑素能够抑制下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）的合成，延缓释放GnRH，并能降低垂体对GnRH的反应性，抑制提前启动的下丘脑-垂体-性腺轴功能，进而延缓未成年动物的性成熟。有研究发现，真性性早熟儿童体内的褪黑素水平要明显低于正常儿童，说明褪黑素能抑制未成年人与未成年动物的早熟，也可能抑制子宫内膜癌“早熟”这一危险因素[23]。⑤ 褪黑素能调节卵巢功能，抑制卵巢肿瘤的生长。Tamura等[24]发现卵巢颗粒细胞上有褪黑素受体，人类排卵前的卵泡液中含有比血清中浓度高的褪黑素，说明褪黑素具有调控卵巢功能的可能。而Chuffa等[25]将负载卵巢癌瘤体的大鼠皮下注射褪黑素60 d后，与未经褪黑素处理的大鼠相比较瘤体质量和尺寸均有缩小，由此说明褪黑素能抑制卵巢肿瘤的生长。⑥ 褪黑素能抑制子宫内膜的增生。尼佳乐等[26]将性成熟的雌性小鼠给予褪黑素喂药10 d后，发现雌鼠的子宫内膜明显薄于非喂药组，提示了褪黑素能明显抑制小鼠子宫内膜的生长。Ciortea等[27]也发现服用褪黑素的大鼠子宫内膜增生和异型性的发生都会明显低于对照组，即褪黑素能抑制子宫内膜的增生和异型性的发生。⑦ 褪黑素通过调节雌激素作用通路和抑制雌激素受体的活性来调节雌激素水平。有研究发现健康女性给予口服褪黑素3个月后，血清中卵泡刺激素、黄体生成素、雌二醇较用药前有明显降低，并且随着褪黑素使用剂量的增加，性激素水平下降更加明显，存在明显的剂量依赖性[28-29]。说明褪黑素是通过调节雌激素作用通路和抑制雌激素受体的活性来调节雌激素，可能对雌激素依耐性的子宫内膜癌有明显作用。
3 褪黑素对子宫内膜癌的作用
Grin等[30]监测了68例子宫内膜癌患者与70例仅有阴道不规则出血而并无子宫内膜癌的患者血清中褪黑素水平，发现前者明显低于后者，从侧面证实了血清褪黑素水平的降低不能抑制子宫内膜癌患者体内的肿瘤细胞增殖，导致其病情的发生发展。Stanosz等[31]研究了57例年龄在18～29岁，有多囊卵巢综合征伴浸润前子宫内膜癌（1A/G1）的年轻女性。在褪黑激联合二甲双胍、甲磺酸溴隐亭和天然雌孕激素治疗一段时间后，发现研究对象体内促性腺激素、雌激素、孕激素的浓度显著上升，而雄激素、催乳素、血清素的浓度则显著下降，诊断性刮宫子宫内膜的病理检查结果发现：治疗后癌变的子宫内膜形态也恢复了正常。这也显示了褪黑素联合天然雌孕激素、治疗糖尿病药物及多巴胺能激动剂，可影响女性的性激素浓度和脂肪代谢，进而使子宫内膜恢复正常形态。有研究发现褪黑素能抑制人类子宫内膜癌细胞-Ishikawa细胞的增殖，且能增强紫杉醇等抗肿瘤药物对Ishikawa细胞的清除效果[32-33]。Ishikawa细胞是雌激素受体促进细胞，且Ishikawa 细胞膜上存在褪黑素受体[34]。因此，褪黑素与该受体结合后会抑制雌激素受体雌激素受体α在Ishikawa细胞的表达，进而抑制了雌激素对Ishikawa细胞的作用，这可能是褪黑素抗子宫内膜癌的作用机制之一。
4 褪黑素与子宫内膜癌的流行病学研究
据美国的多项调查研究发现，长期从事夜班工作的女性患子宫内膜癌的风险比长期从事白班工作的女性更高，且体型肥胖并从事夜班工作的女性与体型肥胖并从事白班工作的女性相比较，前者患子宫内膜癌的机会高出2倍，这种现象可能与褪黑素在夜间睡眠中分泌较白天高的特性有关[35]。奥地利的另外一项研究也发现确诊为子宫内膜癌的患者血清中的褪黑素水平明显低于正常女性，均说明了褪黑素分泌与代谢的减少会增加患子宫内膜癌的风险[30]。
5 结语
综上所述，子宫内膜癌的危险因素有肥胖、高血糖、高血压、雌激素过高引起的子宫内膜增生过长等。褪黑素不仅能抑制以上因素，且对子宫内膜癌细胞的增殖有抑制作用。褪黑素的分泌减少会增加患子宫内膜癌的风险,褪黑素联合天然雌孕激素、治疗糖尿病药物及多巴胺能激动剂的药物可能使浸润前子宫内膜癌（1A/G1）的子宫内膜恢复正常。因而，褪黑素可能作为一种预防和治疗子宫内膜癌的新型药品应用于临床，但是还需要更多的研究来评估其安全性及疗效[36]。