引用本文： 杨露, 高建宏, 王婧, 刘金舫, 张怡, 修瑞杰. 子宫内膜异位症不孕患者术后应用促性腺激素释放激素激动剂对妊娠结局的疗效观察. 华西医学, 2015, 30(7): 1250-1254. doi: 10.7507/1002-0179.20150359 复制
子宫内膜异位症（内异症）是指有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫腔被覆黏膜以外的部位，主要见于育龄期妇女，与育龄期妇女的不孕密切相关。有数据研究显示，25%～50%的不孕妇女患有内异症，而且30%～50%的内异症患者伴有不孕[1]，而不孕妇女比具有正常生育能力的妇女患内异症的风险高6～8倍[2]。本研究回顾性分析我院近年来收治的内异症合并不孕患者腹腔镜术后联合促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）的自然妊娠率，并评价内异症生育指数（EFI）[3]对治疗后妊娠结局的预测价值。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
病例选自2005年1月－2011年7月廊坊市人民医院收治的125例内异症相关不孕患者，全部接受腹腔镜手术治疗。纳入标准：① 年龄20～42岁的内异症患者；② 有生育要求；③ 原发或继发不孕病史1年以上。排除标准：① 合并其他不孕因素；② 深部浸润型内异症有直肠、膀胱及输尿管等周围脏器受累；③ 合并子宫腺肌症者子宫大于孕50 d子宫；④ 手术后使用孕激素、口服避孕药等其他药物治疗；⑤ 治疗后采用辅助生殖技术助孕；⑥ 未征得患者本人同意且未签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 分组
所有患者均行保留生育功能的保守性腹腔镜手术治疗并完成随访，根据术后辅助治疗情况将患者分为2组：对照组为单纯行腹腔镜手术治疗；GnRH-a组为腹腔镜术后联合GnRH-a（北京博恩特药业有限公司生产）治疗。依据患者的年龄、不孕类型、不孕年限、术中美国生育学会修订内异症分期标准（r-AFS）和输卵管卵巢最低功能评分（LF），计算每例患者的EFI评分，将患者分为3个分值段：8～10分值段、5～7分值段及0～4分值段（表 1）。
表1
EFI的评价指标
1.2.2 手术治疗
入选患者均在气管插管全身麻醉下行腹腔镜保守性手术，手术由同一医疗组医师实施。手术方式及范围：① 盆腔粘连分解术：全面探查，术中记录r-AFS分期，钝锐性分解盆腔粘连，尽量恢复盆腔解剖结构。② 卵巢内膜异位囊肿剔除术：将囊壁自卵巢剥离，较大的囊肿可先穿刺抽吸囊肿内溶液，尽量保留正常卵巢组织，卵巢创面电凝止血，标本装入标本袋取出后送病理检查。③ 腹膜内膜异位灶电凝切除术：电凝消除或剔除腹膜上可见的内膜异位灶，尽量减灭病灶。④ 骶韧带结节或阴道直肠隔结节切除术：在处理盆腔粘连和卵巢内膜异位囊肿后，打开双侧侧腹膜，辨认输尿管走行，对因粘连导致输尿管走行不清的，则在盆腔入口附近，髂总动脉处辨认，分离并向外侧推开输尿管。稍适分离结肠和直肠侧窝，将结肠和直肠推开，切除骶韧带结节和（或）阴道直肠隔结节。阴道直肠隔结节切除后，缝合关闭阴道创口。⑤ 双侧输卵管通液术：钝性分离卵管周围粘连，伞端闭锁者行输卵管造口术，向宫腔内注入稀释的亚甲蓝液体，显示输卵管的通畅程度。术毕用大量温生理盐水反复冲洗盆腔，至灌洗液清亮，盆腔创面覆盖医用防粘连材料。
1.2.3 术后辅助治疗
术后在知情同意的原则下，由患者选择是否辅助药物治疗，对照组患者定期随访，指导受孕，无特殊处理。GnRH-a组患者在术后第1次月经来潮的第1天，给予醋酸亮丙瑞林3.75 mg皮下注射，间隔4周重复给药1次，共3个疗程，根据患者潮热、心烦、失眠等低雌激素水平相关症状出现时间，在第2或第3疗程时加用戊酸雌二醇片（商品名：补佳乐，德国拜耳医药保健有限公司）1 mg或替勃龙片（商品名：利维爱，南京欧加农制药有限公司）1.25～2.50 mg/次，1次/d口服，钙片300 mg/次，1次/d口服，停药后指导受孕。对有严重药物不良反应的患者停药，并予相应处理。
1.3 统计学方法
采用SPSS 11.5软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验；等级资料组间比较采用Wilcoxon秩和检验；相关分析采用Spearman相关。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 总体情况
125例患者中，8例失访，14例术后行辅助生殖助孕或采用其他药物治疗，103例完成治疗并随访3年，48例同时行宫腔镜检查。其中对照组48例，GnRH-a组55例。两组患者年龄、临床症状体征、不孕年限、EFI评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。
表2
两组患者一般情况比较
2.2 两组患者治疗后自然妊娠率及药物不良反应
对照组术后半年、1年和3年累计妊娠率分别为12.5%、31.2%和41.7%，GnRH-a组分别为0%、16.3%和40.0%，两组间比较1年和3年累计妊娠率差异无统计学意义（P＞0.05），但对照组治疗后半年内有6例妊娠，GnRH-a组治疗后半年内无妊娠发生，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 3。GnRH-a组患者几乎均发生了不同程度的药物不良反应（94.5%），主要是潮热或多汗、情绪波动等低雌激素水平症状及点火效应（药物使用后2周左右发生的阴道不规则出血或下腹痛症状），反向添加后仍有部分患者不能缓解低雌激素水平症状（缓解率76.3%）。但无严重不良反应发生，停药后2～3个月不良反应均消失。
表3
两组患者术后妊娠情况[例（%）]
2.3 不同EFI评分的患者妊娠率的比较
EFI 8～10分的48例患者，1年累计妊娠率为12.2%，3年累计妊娠率为62.5%；EFI 5～7分的46例患者，1年累计妊娠率为19.6%，3年累计妊娠率为26.0%；EFI 0～4分仅有9例，术后1例未用药，其余8例均使用GnRH-a治疗，无患者妊娠。EFI分值与患者1年和3年累计妊娠率呈正相关（rs=0.204，P=0.039；rs=0.437，P＜0.001），见表 4。但相同EFI评分段的患者间妊娠率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表 5。
表4
不同EFI评分患者术后妊娠情况[例（%）]
表5
两组间相同EFI评分段患者的妊娠率比较[例（%）]
3 讨论
内异症的发病机制尚未明确，其对生育能力的影响机制是多因素相互影响的结果[4]：① 盆腔内器官广泛粘连导致盆腔解剖结构改变；② 卵巢巧克力囊肿使卵巢储备能力和卵子质量下降；③ 腹腔内免疫环境改变，抑制排卵、拾卵，并对胚胎有伤害作用；④ 子宫内膜容受性降低，影响胚胎存活等。另外，内异症的表观遗传学和遗传组学也日益成为内异症不育的研究重点，如微小RNA对内异症不育的研究。临床上将内异症分为腹膜型、卵巢型、深部浸润型和其他部位等4个类型，本研究纳入的类型有腹膜型、卵巢型和不包括直肠、膀胱及输尿管受累的深部浸润型内异症，不同类型的内异症引起不孕的主要机制不同，腹膜型主要影响腹腔免疫环境；卵巢型主要使卵巢功能及卵子质量下降；深部浸润型主要导致盆腔严重粘连。通过临床实践和病例分析可以发现内异症病灶大多数情况下是多类型并存、相互交错的，所以疾病对生育能力的影响机制也是错综复杂、相互干预的，很难分析任何一种类型对生育能力的影响情况。
腹腔镜手术是内异症合并不孕的首选治疗方法，由于内异症是一种极易复发的雌激素依赖型疾病，因此药物治疗被用于术后维持疗效及预防复发。但对有生育要求的育龄期女性患者，术后辅助药物治疗能否提高生育能力一直存在争议。通过本研究随访观察认为腹腔镜术后辅助GnRH-a对妊娠结局的改善并不理想。结果显示对照组和GnRH-a组1年和3年累计妊娠率差异无统计学意义（P＞0.05），对照组术后半年和累计妊娠率高于GnRH-a组（P＜0.05）。尽管GnRH-a未导致严重药物不良反应，且停药后不良反应均可消失，但用药期间及停药后的一段时间内几乎所有患者均发生不同程度的药物不良反应。因此认为术后辅助GnRH-a治疗并没有提高妊娠率，且由于药物抑制排卵，使妊娠时机延后，并增加了药物不良反应的发生。Alborzi等[5]的一项包括了近800例内异症合并不孕患者的13项随机研究的Meta分析显示，没有证据证明药物治疗比安慰剂能提高妊娠率，对轻中度的内异症相关性不孕，孕酮或GnRH-a并未提高患者的生育能力。Hughes等[6]系统评价了24篇随机对照研究，得出结论：应用抑制排卵药物与安慰剂比较并未提高妊娠率，而药物抑制排卵需要一定的治疗时间，反而使每月妊娠率低于安慰剂组。国内何茜冬等[7]的研究也认为内异症相关性不孕患者术后辅助GnRH-a治疗不能提高累计妊娠率。2012年发表的美国生殖医学学会共识[2]指出内异症患者术后辅助药物治疗并不增加妊娠率，而会延迟生育，因此对有生育要求的患者不建议使用。但多项研究显示，对重度内异症不育患者，在辅助生殖前行3～6个月的GnRH-a或者短效口服避孕药，可以明显改善妊娠结局，提高活产率[8-10]。
美国生育协会根据腹腔镜和开腹手术的观察结果，制定了r-AFS，1985年修订后的r-AFS[11]是目前认可度最高的分期系统。由于该分期仅体现了盆腔解剖结构的改变，忽略了影响妊娠的其他因素，对术后妊娠结局的预测价值不足[12-13]。Adamson等[3]前瞻性地收集了579例内异症患者的病史及手术资料，分析了与妊娠相关的275个变量，提出了EFI评分系统，在r-AFS分期基础上，将输卵管、输卵管伞端及卵巢功能、患者的年龄、不孕年限、既往妊娠史等客观因素纳入评估系统，是目前唯一能够准确预测生育结局的评估系统。国内魏代敏等[14]回顾性分析了350例行腹腔镜手术治疗的内异症不孕患者的病例资料认为：EFI作为一种预测内异症相关不孕患者术后妊娠率的评价系统与术后妊娠率相关，8～10分的患者术后累计妊娠率高于5～7分患者。本研究显示EFI分值与1年和3年累计妊娠率呈正相关（P＜0.05），EFI评分7分以下患者的自然妊娠率低，EFI对预测治疗后的妊娠率有价值。纳入本研究的EFI评分0～4分的患者仅有9例，主要原因是一方面EFI评分0～4分的样本量比较少，另一方面在患者条件允许情况下，对这部分患者均建议其术后尽快辅助生殖，从而未纳入本研究。通过本研究，我们认为EFI可以有效预测治疗后的自然妊娠率，EFI评分8分以上患者治疗后可以短期期待，但不建议长时间的期待，尤其年龄在35岁以上的高龄和不孕病史较长的育龄女性；EFI评分7分以下治疗后自然妊娠率较低，建议术后尽快辅助生殖，辅助生育之前建议使用GnRH-a改善盆腔内环境，提高卵母及胚胎质量，改善辅助生育的结局。
子宫内膜异位症（内异症）是指有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫腔被覆黏膜以外的部位，主要见于育龄期妇女，与育龄期妇女的不孕密切相关。有数据研究显示，25%～50%的不孕妇女患有内异症，而且30%～50%的内异症患者伴有不孕[1]，而不孕妇女比具有正常生育能力的妇女患内异症的风险高6～8倍[2]。本研究回顾性分析我院近年来收治的内异症合并不孕患者腹腔镜术后联合促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）的自然妊娠率，并评价内异症生育指数（EFI）[3]对治疗后妊娠结局的预测价值。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
病例选自2005年1月－2011年7月廊坊市人民医院收治的125例内异症相关不孕患者，全部接受腹腔镜手术治疗。纳入标准：① 年龄20～42岁的内异症患者；② 有生育要求；③ 原发或继发不孕病史1年以上。排除标准：① 合并其他不孕因素；② 深部浸润型内异症有直肠、膀胱及输尿管等周围脏器受累；③ 合并子宫腺肌症者子宫大于孕50 d子宫；④ 手术后使用孕激素、口服避孕药等其他药物治疗；⑤ 治疗后采用辅助生殖技术助孕；⑥ 未征得患者本人同意且未签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 分组
所有患者均行保留生育功能的保守性腹腔镜手术治疗并完成随访，根据术后辅助治疗情况将患者分为2组：对照组为单纯行腹腔镜手术治疗；GnRH-a组为腹腔镜术后联合GnRH-a（北京博恩特药业有限公司生产）治疗。依据患者的年龄、不孕类型、不孕年限、术中美国生育学会修订内异症分期标准（r-AFS）和输卵管卵巢最低功能评分（LF），计算每例患者的EFI评分，将患者分为3个分值段：8～10分值段、5～7分值段及0～4分值段（表 1）。
表1
EFI的评价指标
1.2.2 手术治疗
入选患者均在气管插管全身麻醉下行腹腔镜保守性手术，手术由同一医疗组医师实施。手术方式及范围：① 盆腔粘连分解术：全面探查，术中记录r-AFS分期，钝锐性分解盆腔粘连，尽量恢复盆腔解剖结构。② 卵巢内膜异位囊肿剔除术：将囊壁自卵巢剥离，较大的囊肿可先穿刺抽吸囊肿内溶液，尽量保留正常卵巢组织，卵巢创面电凝止血，标本装入标本袋取出后送病理检查。③ 腹膜内膜异位灶电凝切除术：电凝消除或剔除腹膜上可见的内膜异位灶，尽量减灭病灶。④ 骶韧带结节或阴道直肠隔结节切除术：在处理盆腔粘连和卵巢内膜异位囊肿后，打开双侧侧腹膜，辨认输尿管走行，对因粘连导致输尿管走行不清的，则在盆腔入口附近，髂总动脉处辨认，分离并向外侧推开输尿管。稍适分离结肠和直肠侧窝，将结肠和直肠推开，切除骶韧带结节和（或）阴道直肠隔结节。阴道直肠隔结节切除后，缝合关闭阴道创口。⑤ 双侧输卵管通液术：钝性分离卵管周围粘连，伞端闭锁者行输卵管造口术，向宫腔内注入稀释的亚甲蓝液体，显示输卵管的通畅程度。术毕用大量温生理盐水反复冲洗盆腔，至灌洗液清亮，盆腔创面覆盖医用防粘连材料。
1.2.3 术后辅助治疗
术后在知情同意的原则下，由患者选择是否辅助药物治疗，对照组患者定期随访，指导受孕，无特殊处理。GnRH-a组患者在术后第1次月经来潮的第1天，给予醋酸亮丙瑞林3.75 mg皮下注射，间隔4周重复给药1次，共3个疗程，根据患者潮热、心烦、失眠等低雌激素水平相关症状出现时间，在第2或第3疗程时加用戊酸雌二醇片（商品名：补佳乐，德国拜耳医药保健有限公司）1 mg或替勃龙片（商品名：利维爱，南京欧加农制药有限公司）1.25～2.50 mg/次，1次/d口服，钙片300 mg/次，1次/d口服，停药后指导受孕。对有严重药物不良反应的患者停药，并予相应处理。
1.3 统计学方法
采用SPSS 11.5软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验；等级资料组间比较采用Wilcoxon秩和检验；相关分析采用Spearman相关。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 总体情况
125例患者中，8例失访，14例术后行辅助生殖助孕或采用其他药物治疗，103例完成治疗并随访3年，48例同时行宫腔镜检查。其中对照组48例，GnRH-a组55例。两组患者年龄、临床症状体征、不孕年限、EFI评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。
表2
两组患者一般情况比较
2.2 两组患者治疗后自然妊娠率及药物不良反应
对照组术后半年、1年和3年累计妊娠率分别为12.5%、31.2%和41.7%，GnRH-a组分别为0%、16.3%和40.0%，两组间比较1年和3年累计妊娠率差异无统计学意义（P＞0.05），但对照组治疗后半年内有6例妊娠，GnRH-a组治疗后半年内无妊娠发生，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 3。GnRH-a组患者几乎均发生了不同程度的药物不良反应（94.5%），主要是潮热或多汗、情绪波动等低雌激素水平症状及点火效应（药物使用后2周左右发生的阴道不规则出血或下腹痛症状），反向添加后仍有部分患者不能缓解低雌激素水平症状（缓解率76.3%）。但无严重不良反应发生，停药后2～3个月不良反应均消失。
表3
两组患者术后妊娠情况[例（%）]
2.3 不同EFI评分的患者妊娠率的比较
EFI 8～10分的48例患者，1年累计妊娠率为12.2%，3年累计妊娠率为62.5%；EFI 5～7分的46例患者，1年累计妊娠率为19.6%，3年累计妊娠率为26.0%；EFI 0～4分仅有9例，术后1例未用药，其余8例均使用GnRH-a治疗，无患者妊娠。EFI分值与患者1年和3年累计妊娠率呈正相关（rs=0.204，P=0.039；rs=0.437，P＜0.001），见表 4。但相同EFI评分段的患者间妊娠率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表 5。
表4
不同EFI评分患者术后妊娠情况[例（%）]
表5
两组间相同EFI评分段患者的妊娠率比较[例（%）]
3 讨论
内异症的发病机制尚未明确，其对生育能力的影响机制是多因素相互影响的结果[4]：① 盆腔内器官广泛粘连导致盆腔解剖结构改变；② 卵巢巧克力囊肿使卵巢储备能力和卵子质量下降；③ 腹腔内免疫环境改变，抑制排卵、拾卵，并对胚胎有伤害作用；④ 子宫内膜容受性降低，影响胚胎存活等。另外，内异症的表观遗传学和遗传组学也日益成为内异症不育的研究重点，如微小RNA对内异症不育的研究。临床上将内异症分为腹膜型、卵巢型、深部浸润型和其他部位等4个类型，本研究纳入的类型有腹膜型、卵巢型和不包括直肠、膀胱及输尿管受累的深部浸润型内异症，不同类型的内异症引起不孕的主要机制不同，腹膜型主要影响腹腔免疫环境；卵巢型主要使卵巢功能及卵子质量下降；深部浸润型主要导致盆腔严重粘连。通过临床实践和病例分析可以发现内异症病灶大多数情况下是多类型并存、相互交错的，所以疾病对生育能力的影响机制也是错综复杂、相互干预的，很难分析任何一种类型对生育能力的影响情况。
腹腔镜手术是内异症合并不孕的首选治疗方法，由于内异症是一种极易复发的雌激素依赖型疾病，因此药物治疗被用于术后维持疗效及预防复发。但对有生育要求的育龄期女性患者，术后辅助药物治疗能否提高生育能力一直存在争议。通过本研究随访观察认为腹腔镜术后辅助GnRH-a对妊娠结局的改善并不理想。结果显示对照组和GnRH-a组1年和3年累计妊娠率差异无统计学意义（P＞0.05），对照组术后半年和累计妊娠率高于GnRH-a组（P＜0.05）。尽管GnRH-a未导致严重药物不良反应，且停药后不良反应均可消失，但用药期间及停药后的一段时间内几乎所有患者均发生不同程度的药物不良反应。因此认为术后辅助GnRH-a治疗并没有提高妊娠率，且由于药物抑制排卵，使妊娠时机延后，并增加了药物不良反应的发生。Alborzi等[5]的一项包括了近800例内异症合并不孕患者的13项随机研究的Meta分析显示，没有证据证明药物治疗比安慰剂能提高妊娠率，对轻中度的内异症相关性不孕，孕酮或GnRH-a并未提高患者的生育能力。Hughes等[6]系统评价了24篇随机对照研究，得出结论：应用抑制排卵药物与安慰剂比较并未提高妊娠率，而药物抑制排卵需要一定的治疗时间，反而使每月妊娠率低于安慰剂组。国内何茜冬等[7]的研究也认为内异症相关性不孕患者术后辅助GnRH-a治疗不能提高累计妊娠率。2012年发表的美国生殖医学学会共识[2]指出内异症患者术后辅助药物治疗并不增加妊娠率，而会延迟生育，因此对有生育要求的患者不建议使用。但多项研究显示，对重度内异症不育患者，在辅助生殖前行3～6个月的GnRH-a或者短效口服避孕药，可以明显改善妊娠结局，提高活产率[8-10]。
美国生育协会根据腹腔镜和开腹手术的观察结果，制定了r-AFS，1985年修订后的r-AFS[11]是目前认可度最高的分期系统。由于该分期仅体现了盆腔解剖结构的改变，忽略了影响妊娠的其他因素，对术后妊娠结局的预测价值不足[12-13]。Adamson等[3]前瞻性地收集了579例内异症患者的病史及手术资料，分析了与妊娠相关的275个变量，提出了EFI评分系统，在r-AFS分期基础上，将输卵管、输卵管伞端及卵巢功能、患者的年龄、不孕年限、既往妊娠史等客观因素纳入评估系统，是目前唯一能够准确预测生育结局的评估系统。国内魏代敏等[14]回顾性分析了350例行腹腔镜手术治疗的内异症不孕患者的病例资料认为：EFI作为一种预测内异症相关不孕患者术后妊娠率的评价系统与术后妊娠率相关，8～10分的患者术后累计妊娠率高于5～7分患者。本研究显示EFI分值与1年和3年累计妊娠率呈正相关（P＜0.05），EFI评分7分以下患者的自然妊娠率低，EFI对预测治疗后的妊娠率有价值。纳入本研究的EFI评分0～4分的患者仅有9例，主要原因是一方面EFI评分0～4分的样本量比较少，另一方面在患者条件允许情况下，对这部分患者均建议其术后尽快辅助生殖，从而未纳入本研究。通过本研究，我们认为EFI可以有效预测治疗后的自然妊娠率，EFI评分8分以上患者治疗后可以短期期待，但不建议长时间的期待，尤其年龄在35岁以上的高龄和不孕病史较长的育龄女性；EFI评分7分以下治疗后自然妊娠率较低，建议术后尽快辅助生殖，辅助生育之前建议使用GnRH-a改善盆腔内环境，提高卵母及胚胎质量，改善辅助生育的结局。
