引用本文： 李燕雏, 郑雪梅, 李平. 沙利度胺联合三苯氧胺治疗Ⅳb期牙龈恶性黑色素瘤一例. 华西医学, 2015, 30(10): 1808-1809. doi: 10.7507/1002-0179.20150518 复制
1 病例介绍
患者 女，42岁。2012年5月入院，入院诊断为牙龈恶性黑色素瘤放疗后复发伴多发性皮下转移、淋巴结转移、肺转移、肝转移。入院前18个月，患者首发下牙龈散在黑色点状色素沉着，于外院行局部色素斑块剔除术后随访。入院前9个月，外院诊断发现下牙龈及右颌肿大结节，经牙龈和右颈包快活检证实为恶性黑色素瘤，免疫组化HMB45（+），S-100（+），MART1（+），PCK（-）；增强CT提示颈部、双侧下颌下、颈动脉鞘周围、颏下多发淋巴结肿大。行原发病灶及淋巴结引流区放射治疗（放疗），照射13次（DT=2 600 cGy）后因患者不能耐受，中断放疗。入院前4个月，复查胸腹部CT诊断双肺及肝脏转移，疗效评价疾病进展；换用干扰素a-2b （IFN a-2b）联合氮烯咪胺（DTIC）单药二线治疗（方案：干扰素 a-2b 300万IU，第1天；干扰素a -2b 600万IU，第2天；干扰素a-2b 900万IU，第3～5天；干扰素 a-2b 900万IU，第8～12天；干扰素 a-2b 900万IU，第15～19天；氮烯咪胺 300 mg，第1～5天 ）。化疗1个周期后，患者下牙龈原发病灶无变化，皮下出现经病理证实的多发性皮下转移病灶，伴随血小板下降为主的CTCAE IV度骨髓抑制，遂停止全身化学疗法（化疗）及免疫治疗。目前已有临床报道沙利度胺（商品名：反应停）或三苯氧胺联合化疗对晚期黑色素瘤具有一定疗效[1-3]，因患者不能耐受全身化疗，因此三线治疗采用反应停200 mg联合三苯氧胺10 mg，2次/d。治疗3个月后复查未发现皮下新生包块，牙龈原发病灶缩小（图 1），继续服用反应停联合三苯氧胺治疗。治疗6个月后复查，患者未出现不可耐受的不良反应，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分 1分，原发病灶缩小，未发现新发皮下结节，疗效评价疾病稳定。2012年6月出院，后续于门诊治疗，并定期随访。
图1
牙龈转移病灶消退
1a.化疗联合免疫治疗1个周期后患者牙龈原发病灶增大，疗效评价为疾病进展 1b.换用沙利度胺联合三苯氧胺治疗3个月后牙龈病灶较进展前明显缩小，疗效评价为部分缓解
2 讨论
恶性黑色素瘤是一种少见的恶性肿瘤，仅占全身肿瘤的1%～3%，90%黑色素瘤发生于皮肤，对放化疗敏感性差，预后差，口腔恶性黑色素瘤仅占0.5%左右，极少数发生于牙龈，好发年龄多分布在40～50岁[4]。目前以DTIC为主的全身化疗是晚期恶性黑色素瘤的标准治疗，但单药有效率仅为20%左右。DTIC+顺铂（DDP）+白介素-2（IL-2）+干扰素-a（IFN-a）联合用药方案是目前国内应用最广的生物化疗方案，其有效率可达到20%～30%，但总体治疗效果欠佳，中位生存期仅为6月[2]。
目前，黑色素瘤分子靶向研究方面取得了明显的进展，易普利姆玛（Ipilimumab）已被FDA批准用于晚期恶性黑色素瘤治疗。ESMO 2013上报道，新型免疫调节剂Ipilimumab作用于T细胞表面的细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4），通过阻断这种抑制效应使T细胞功能恢复从而攻击癌细胞，相比于全身化疗及免疫治疗，其疗效显著提高[5-6]；对于获益人群，Ipilimumab的有效率明显提高，25%和17%的患者生存期超过了3年和10年，同时随着抗PD1/PDL1单克隆抗体的联合应用，生存期在将来会有明显改善。2013年，有研究采用Ipilimumab联合抗PD1抗体Nivolumab方案治疗晚期恶性黑色素瘤，证实该联合方案在同步和序贯治疗中客观有效率分别可达40%和20%，但同步治疗中3、4级治疗相关性不良反应发生率明显增加，达到53%[7]。因此，受到治疗相关性不良反应的限制，Ipilimumab联合Nivolumab治疗晚期恶性黑色素瘤受益人群将受到限制，筛选适合的患者接受治疗可能成为治疗成功的重要影响因素。
目前体内外实验研究发现沙利度胺具有免疫调节、抑制血管生成等抗肿瘤潜能，已应用于晚期黑色素瘤的治疗中，但多联合化疗同步使用，有研究利用反应停联合DVP方案治疗恶性黑色素瘤，有效率为53.5%，提高了单纯DVP化疗方案疗效，不良反应可耐受[3]；多项临床研究已证实反应停联合替莫唑安治疗脑转移性黑色素瘤有效率为12%～42%，但无进展生存期和总生存期无明显改善[8-9]，有研究得到中位生存期达7个月，与DTIC相比，并未带来生存获益[9]。而单独应用沙利度胺对转移性黑色素瘤效果不明显[10]。对于不能耐受全身化疗及免疫治疗的复发转移性恶性黑色素瘤，尚无标准治疗方案，可积极参加肿瘤新药临床研究。
本例患者使用反应停联合三苯氧胺方案取得了满意的治疗疗效，皮下结节得到控制及无新发病灶，原发病灶缩小，患者临床获益。复发后至随访截止已生存7个月，说明晚期无化疗及局部放疗指针的患者能从反应停联合三苯氧胺用药中获益，并且不会大幅提升不良反应，具有良好的依从性。患者继续服用反应停联合三苯氧胺治疗，进一步获得长期生存结论，该联合治疗可能作为不能进行手术、化疗、放疗患者的一种可选姑息治疗手段。
1 病例介绍
患者 女，42岁。2012年5月入院，入院诊断为牙龈恶性黑色素瘤放疗后复发伴多发性皮下转移、淋巴结转移、肺转移、肝转移。入院前18个月，患者首发下牙龈散在黑色点状色素沉着，于外院行局部色素斑块剔除术后随访。入院前9个月，外院诊断发现下牙龈及右颌肿大结节，经牙龈和右颈包快活检证实为恶性黑色素瘤，免疫组化HMB45（+），S-100（+），MART1（+），PCK（-）；增强CT提示颈部、双侧下颌下、颈动脉鞘周围、颏下多发淋巴结肿大。行原发病灶及淋巴结引流区放射治疗（放疗），照射13次（DT=2 600 cGy）后因患者不能耐受，中断放疗。入院前4个月，复查胸腹部CT诊断双肺及肝脏转移，疗效评价疾病进展；换用干扰素a-2b （IFN a-2b）联合氮烯咪胺（DTIC）单药二线治疗（方案：干扰素 a-2b 300万IU，第1天；干扰素a -2b 600万IU，第2天；干扰素a-2b 900万IU，第3～5天；干扰素 a-2b 900万IU，第8～12天；干扰素 a-2b 900万IU，第15～19天；氮烯咪胺 300 mg，第1～5天 ）。化疗1个周期后，患者下牙龈原发病灶无变化，皮下出现经病理证实的多发性皮下转移病灶，伴随血小板下降为主的CTCAE IV度骨髓抑制，遂停止全身化学疗法（化疗）及免疫治疗。目前已有临床报道沙利度胺（商品名：反应停）或三苯氧胺联合化疗对晚期黑色素瘤具有一定疗效[1-3]，因患者不能耐受全身化疗，因此三线治疗采用反应停200 mg联合三苯氧胺10 mg，2次/d。治疗3个月后复查未发现皮下新生包块，牙龈原发病灶缩小（图 1），继续服用反应停联合三苯氧胺治疗。治疗6个月后复查，患者未出现不可耐受的不良反应，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分 1分，原发病灶缩小，未发现新发皮下结节，疗效评价疾病稳定。2012年6月出院，后续于门诊治疗，并定期随访。
图1
牙龈转移病灶消退
1a.化疗联合免疫治疗1个周期后患者牙龈原发病灶增大，疗效评价为疾病进展 1b.换用沙利度胺联合三苯氧胺治疗3个月后牙龈病灶较进展前明显缩小，疗效评价为部分缓解
2 讨论
恶性黑色素瘤是一种少见的恶性肿瘤，仅占全身肿瘤的1%～3%，90%黑色素瘤发生于皮肤，对放化疗敏感性差，预后差，口腔恶性黑色素瘤仅占0.5%左右，极少数发生于牙龈，好发年龄多分布在40～50岁[4]。目前以DTIC为主的全身化疗是晚期恶性黑色素瘤的标准治疗，但单药有效率仅为20%左右。DTIC+顺铂（DDP）+白介素-2（IL-2）+干扰素-a（IFN-a）联合用药方案是目前国内应用最广的生物化疗方案，其有效率可达到20%～30%，但总体治疗效果欠佳，中位生存期仅为6月[2]。
目前，黑色素瘤分子靶向研究方面取得了明显的进展，易普利姆玛（Ipilimumab）已被FDA批准用于晚期恶性黑色素瘤治疗。ESMO 2013上报道，新型免疫调节剂Ipilimumab作用于T细胞表面的细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4），通过阻断这种抑制效应使T细胞功能恢复从而攻击癌细胞，相比于全身化疗及免疫治疗，其疗效显著提高[5-6]；对于获益人群，Ipilimumab的有效率明显提高，25%和17%的患者生存期超过了3年和10年，同时随着抗PD1/PDL1单克隆抗体的联合应用，生存期在将来会有明显改善。2013年，有研究采用Ipilimumab联合抗PD1抗体Nivolumab方案治疗晚期恶性黑色素瘤，证实该联合方案在同步和序贯治疗中客观有效率分别可达40%和20%，但同步治疗中3、4级治疗相关性不良反应发生率明显增加，达到53%[7]。因此，受到治疗相关性不良反应的限制，Ipilimumab联合Nivolumab治疗晚期恶性黑色素瘤受益人群将受到限制，筛选适合的患者接受治疗可能成为治疗成功的重要影响因素。
目前体内外实验研究发现沙利度胺具有免疫调节、抑制血管生成等抗肿瘤潜能，已应用于晚期黑色素瘤的治疗中，但多联合化疗同步使用，有研究利用反应停联合DVP方案治疗恶性黑色素瘤，有效率为53.5%，提高了单纯DVP化疗方案疗效，不良反应可耐受[3]；多项临床研究已证实反应停联合替莫唑安治疗脑转移性黑色素瘤有效率为12%～42%，但无进展生存期和总生存期无明显改善[8-9]，有研究得到中位生存期达7个月，与DTIC相比，并未带来生存获益[9]。而单独应用沙利度胺对转移性黑色素瘤效果不明显[10]。对于不能耐受全身化疗及免疫治疗的复发转移性恶性黑色素瘤，尚无标准治疗方案，可积极参加肿瘤新药临床研究。
本例患者使用反应停联合三苯氧胺方案取得了满意的治疗疗效，皮下结节得到控制及无新发病灶，原发病灶缩小，患者临床获益。复发后至随访截止已生存7个月，说明晚期无化疗及局部放疗指针的患者能从反应停联合三苯氧胺用药中获益，并且不会大幅提升不良反应，具有良好的依从性。患者继续服用反应停联合三苯氧胺治疗，进一步获得长期生存结论，该联合治疗可能作为不能进行手术、化疗、放疗患者的一种可选姑息治疗手段。
