胃癌诊疗是一项系统性的多学科协作医疗任务。新模式、新技术、新方案、新药物一直在推陈出新，探索胃癌治疗的最佳策略，以提高胃癌患者的生存结局。该文就精准分期分型为导向的治疗策略、手术质量控制、围手术期新辅助-辅助治疗的合理应用、分子分型与精准治疗 4 个方面的研究进展和指南更新进行了解读，目的是进一步推广胃癌规范化诊疗和强化其重要性。从知识更新，到意识转变，再到质量提高，降低我国胃癌诊疗质量的异质性，增强指南和共识的依从性，是当前持续深化胃癌规范化诊疗任务的重要内容之一。
引用本文： 陈心足, 胡建昆. 胃癌规范化诊疗进展. 华西医学, 2018, 33(4): 379-384. doi: 10.7507/1002-0179.201803214 复制
胃癌在我国系重点防控的恶性肿瘤之一，造成沉重的医疗卫生负担[1]。近 10 年来随着胃癌治疗指南的不断更新，规范化胃癌外科以及综合诊疗的理念在我国大型医疗机构已得到较好的推广和实施[2]。但在认识度和依从性上，尚存在地区间和不同级别医院间的异质性。例如在精准分期分型为导向的治疗策略、手术的质量控制、胃癌分子分型与精准治疗、围手术期新辅助-辅助治疗的合理应用、术后随访系统管理、最佳支持治疗等方面均有更新的研究发现，需要进一步解读和推广，以促进我国胃癌治疗规范化，提升整体诊疗质量。因此，本文将结合胃癌领域新近的研究进展及最新版美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）胃癌治疗指南（2018.V1 版）的重要更新内容[3]，并参考我国相关实际情况进行阐述。
1 精准分期分型为导向的治疗策略
当前针对胃癌的临床指南均以临床-病理 TNM 分期为向导，尤其术前精准的 cTNM 分期对临床干预的决策有重要影响，并可能与胃癌治疗后的远期预后和生活质量相关。美国癌症联合会第 8 版胃癌 TNM 分期系统发布后，于 2018 年开始在临床启用，因此 NCCN 胃癌治疗指南（2018.V1 版）相应更新为国际统一使用的第 8 版 TNM 分期系统。此版分期系统根据不同临床状态分为 3 个序列：临床 cTNM 分期、病理 pTNM 分期、新辅助治疗术后 ypTNM 分期，既往使用的术中 sTNM 提法应属于 cTNM 分期。N 分期中区域淋巴结转移 N3 进一步细分为 N3a（7～15 枚）和 N3b（≥16 枚）。pTNM 分期中 T4aN2M0 和 T4bN0M0 归为Ⅲa 期。中日韩的单中心大样本病例数据库验证分析均认为第 8 版 TNM 分期系统具有更好的分层预测预后的能力[4-6]。针对有主要变化的Ⅲ期亚组，国内另一项单中心胃癌外科病例数据库分析发现，当在 R0 切除且清扫淋巴结数目≥30 枚的情况下，第 8 版 pTNM 分期系统的预后预测准确性优于第 7 版[7]。
对比分析四川大学华西医院和韩国延世大学附属医院 2006 年–2010 年期间的胃癌外科病例数据库发现，两家机构的胃癌外科病例的分期构成有明显差异，其中Ⅳ期病例分别占 10.6% 和 2.9%[8]。目前 CT 检查在胃癌术前分期中的应用已较为普及，但正电子发射计算机体层扫描术（positron emission tomography，PET）/CT、超声内镜、诊断性腹腔镜探查+脱落细胞学检查尚有待推广。此版 NCCN 指南提出，对临床怀疑有远处转移但又无明确的影像学证据的病例，可行 PET/CT 检查（但可能不适合 T1 期患者）。如部分医疗单位需考虑成本效益和医院支付的问题，可推荐在存在可疑影像学转移征象时，或已知转移灶但原发灶尚待搜寻时，酌情行 PET/CT。超声内镜被认为是胃癌术前 T 分期影像学手段的一线选择[9]。有别于既往版本可用于无远处转移证据的病例的表述，此版 NCCN 指南提出超声内镜仅在怀疑早期胃癌或需鉴别早期和局部进展期胃癌时可考虑使用。
术前诊断性腹腔镜探查分期在国内的推广和应用同样不甚理想，在不少地区的医生或患者的接受度都有待提高，首先应从更新理念开始。NCCN 指南将诊断性腹腔镜探查纳入临床路径已多年，尤其建议在新辅助治疗前进行诊断性腹腔镜探查，以进一步排除影像学上隐匿的腹膜转移灶，界定新辅助治疗和转化治疗的定义上的差别。在行诊断性腹腔镜探查同时应完成腹腔灌洗脱落细胞学检测（peritoneal lavage cytology，CY），明确 CY 分期，CY1 腹腔脱落细胞学阳性认为是 M1，预后不佳，亦仅能定义为转化治疗[10]。国内将要开展的一项多中心Ⅱ期临床试验（CLASS-03a）探索新辅助化学治疗（化疗）后腹腔镜远端胃癌根治术可行性和安全性，即要求所有纳入病例在纳入研究前均需完成诊断性腹腔镜探查+脱落细胞学检测，明确为 M0P0CY0 病例后再实施新辅助化疗[11]。
当前认为食管胃结合部癌是一类相对独立但又交叉模糊的病种，因此强调胸外科和胃肠外科的沟通与合作管理。自 2015 年起，NCCN 系列指南即已将食管胃结合部癌归于食管癌治疗指南中，而非在胃癌治疗指南中。其讨论部分中提示食管胃结合部癌仍惯用 Siewert 分型，其中 SiewertⅠ、Ⅱ型参照食管癌 TNM 分期系统和治疗指南，而 SiewertⅢ型参照胃癌的分期和治疗指南；但同时也申明这样的归类尚有争议，应该是 SiewertⅡ型的争议最为突出。但在日本胃癌治疗指南中仍涵盖食管胃结合部癌（≤4 cm），定义为贲门齿线上下 2 cm 区域内肿瘤[12]。因此，以分型分期为向导的治疗策略还是要考虑个体化情况。四川大学华西医院胃肠外科联合胸外科的 5 年生存数据分析中，SiewertⅢ型食管胃结合部腺癌经腹切除，较经胸切除有明显生存获益（P=0.010），而 SiewertⅡ型食管胃结合部腺癌经胸或经腹切除两组的生存率差异无统计学意义（P=0.134）[13]。此外，JCOG 9502 随机对照试验的 10 年随访结果发现 SiewertⅡ、Ⅲ型食管胃结合部腺病例经左胸腹联合切口入路全胃 D2 切除联合脾切除与经腹膈肌裂孔入路相同术式比较，长期生存结局按 Siewert 分型分层分析并无差异，但术后并发症风险较经腹膈肌裂孔入路增高[14-15]。因此，尽管 SiewertⅡ型食管胃结合部腺癌的手术入路尚存一定争议，但基于 JCOG 9502 研究结果推荐食管下段受累≤3 cm 的 SiewertⅡ、Ⅲ型食管胃结合部腺癌患者应避免经胸入路手术。总体上，目前 NCCN 指南着重单独强调了食管胃结合部癌的长期治疗方案最好建立在准确分期为向导的多学科交叉协作个体化审视及综合治疗模式上。
2 手术质量控制
胃癌的首要治疗仍然是手术切除，因此手术质量对胃癌患者预后有着重要影响。淋巴结清扫是胃癌根治术的关键技术环节，在 JCOG 9501 和 Dutch 随机对照试验的长期随访结果发布后[16-17]，东西方关于胃癌标准术式淋巴结清扫范围达成一致，即根治性胃癌手术应行 D2 淋巴结清扫。因此，NCCN 指南也随之提出 D2 淋巴结清扫的必要性，以及 D2 根治术至少清扫送检 15 枚区域淋巴结的质量标准。一项基于美国加尼福尼亚癌症登记数据的研究发现，在较早时期仅 45.5% 的胃癌病例治疗依从了 NCCN 指南及 TNM 分期导向的治疗策略，而依从指南可降低 55% 的死亡风险（P<0.001）[18]。该项研究进一步深入分析，以淋巴结清扫数目为质量控制指标，发现不足半数的胃癌外科病例达到足够清扫数目，而清扫足够数目淋巴结的胃癌病例更多在建立有癌症处理规范的医院；但远期生存与淋巴结清扫数目更相关，而不是医院是否建立了癌症相关处理规范制度[19]。因此，基于该研究发现，建议全美所有医院进行质量促进。在我国同样面临着指南依从性在地区间和不同级别医院间的异质性较明显的现状；虽然规范化胃癌诊疗在我国推广已 10 余年并取得不俗的进步，但学界仍应支持重视规范化胃癌诊疗事业的发展。
腹腔镜胃癌根治术在 NCCN 指南中并未在临床路径里提及，但微创外科在时代背景下必然在胃癌外科治疗中具有越来越重的角色。日本胃癌协会（Japanese Gastric Cancer Association，JGCA）胃癌治疗指南已将腹腔镜远端胃癌根治术治疗Ⅰ期胃癌纳入指南，推荐可作为常规治疗措施；但对于进展期病例或行腹腔镜全胃切除尚认定为研究性技术，未纳入临床常规治疗范畴[12]。但在我国进展期胃癌比例普遍>80%[20]，在局部进展期胃癌开展腹腔镜胃癌 D2 根治术的实际情况也是较为普遍。基于此实际问题开展的国内多中心随机对照试验 CLASS-01 研究的短期结果，支持腹腔镜远端胃癌 D2 根治术的可行性和安全性[21]，其 3 年随访近期将完成，结果非常令人期待。我国的 CLASS 系列研究也将对腹腔镜胃癌根治术的多个重要问题提供高质量的理论支撑。但无论是临床试验还是临床实践，腹腔镜胃癌根治术的质量控制同样具有重要价值和必要性，因此四川大学华西医院牵头国内多个学术组织、多家大型医院专家拟定了《中国腹腔镜胃癌根治手术质量控制专家共识（2017 版）》[22]，该共识中对 D2 淋巴结清扫的各组淋巴结的具体解剖界限进行详细的界定和描述。该共识的发表，对指导临床技术和质量评价有重要意义。此外，为提高腹腔镜胃癌 D2 根治术的技术质量和流畅性，我们提出了顺向式模块化淋巴结清扫在腹腔镜胃癌手术中应用的理念[23]；该理念和技术要求有助于腹腔镜胃癌手术中的牵拉及暴露，可减少手术时间，减轻腹腔镜胃癌手术中的出血，更有助于更彻底地清扫淋巴结。
3 围手术期新辅助-辅助治疗的合理应用
2018 版 NCCN 指南中，对未行术前新辅助化疗或放化疗的 D2 根治术病例（pT3-4Nx 或 pTxN+），将术后辅助化疗的推荐级别上调为Ⅰ类推荐[3]，强调了辅助化疗在此类病例中临床应用的价值。可切除胃癌术后辅助化疗能够带来明显的生存获益［总体生存率：风险比（hazard ratio，HR）=0.82，95% 置信区间（confidence interval，CI）（0.76，0.90）；无病生存率：HR=0.82，95%CI（0.75，0.90）］[24]，在临床治疗流程对进展期胃癌建议术后辅助化疗。对于淋巴结清扫范围不足 D2 的胃癌 R0 切除病例（pT3-4Nx 或 pTxN+），此版 NCCN 指南将基于氟类的辅助放化疗推荐级别上调为Ⅰ类推荐[3]。这两个推荐级别上调，目的是强化对于局部进展期胃癌术后辅助治疗的重要性。在日本 JGCA 指南中，对于 pTNMⅡ～Ⅲ期（除 pT1 和 pT3N0 以外）R0 切除术后病例，建议行单药 S1 辅助化疗[12, 25]，而除 S1 以外的辅助化疗方案均认为是研究性措施；pTNMⅠ期病例，未推荐辅助化疗[12]。在 NCCN 指南中，XELOX 方案（卡培他滨+奥沙利铂）对行 R0-D2 切除的胃癌病例是首选的辅助化疗方案（Ⅰ类推荐级别）。而且该推荐的重要理论基础为基于东亚人群中Ⅱ～Ⅲb 期 D2 切除病例的国际多中心Ⅲ期试验 CLASSIC 研究，较单纯 D2 手术而言，术后半年 XELOX 方案辅助化疗可取得明显生存获益［HR=0.58，95%CI（0.47，0.72）］[26]。韩国一项大样本回顾性研究认为Ⅲb～Ⅲc 期 D2 切除胃癌病例接受 XELOX 方案辅助化疗的效果优于 S1 单药辅助化疗[27]。基于上述研究发现，有不少单位在探索基于 S1 的两药方案［如 SOX 方案（ S1+奥沙利铂）］行辅助化疗[28-29]，但尚缺乏 XELOX 和 SOX 方案头对头比较的研究证据。
近年，新辅助化疗在胃癌综合治疗模式下进行了不少探索并也取得不少重要研究发现。与单纯手术比较，新辅助化疗联合辅助化疗的模式能带来生存获益［需治数（number needed to treat，NNT）=14，P=0.03］，而仅行新辅助化疗并不能明显改善生存结果（NNT=74，P=0.37）[30]。在此版 NCCN 指南中，首次将围手术期化疗模式（即新辅助化疗联合辅助化疗）推荐为预期可切除病例（≥cT2N0）的首选治疗方案（Ⅰ类推荐级别）[3]。另也建议在新辅助化疗前，完成诊断性腹腔镜探查+脱落细胞学检测以进一步准确分期。尽管如此，在日本 JGCA 指南中，仍界定新辅助化疗或新辅助放化疗为研究性治疗，未纳入常规临床治疗流程[12]。日本指南推荐的新辅助化疗的适应证为：① 预期可 R0 切除但属复发相对高风险病例：cTNM Ⅲa～Ⅲc 期（cT4，cN+，P0，H0）；② 认为尚可行 R0/R1 切除但预后不佳病例：广泛淋巴结转移、大体积的 Borrmann-Ⅲ、Borrmann-Ⅳ型[31]。东西方对新辅助化疗推荐适应证范围的差异主要来自如东西方 D2 手术比例的差异。NCCN 指南的主要证据支撑为 MAGIC 研究及 FNCLCC/FFCD 研究[32-33]，但这两项研究胃癌 D2 淋巴结清扫比例较低，并不足以评估术前新辅助化疗联合 D2 手术对患者预后的影响，此外适应人群也主要倾向于食管胃结合部癌病例。欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南推荐新辅助化疗的适应证范围更大（>cT1N0，即 cTNMⅠb～Ⅲc 期）[34]。我院 pTNM Ⅲ期病例可占外科胃癌病例中 49.2%[35]，但我国尚无大型Ⅲ期临床试验评估新辅助化疗与 D2 根治术联合应用的有效性。
国内放疗在胃癌围手术期应用尚不普遍，一般在化疗基础上联合应用。随着放射治疗（放疗）技术上的进步，国际上关于围手术期放化疗的临床研究逐渐增多。NCCN 指南推荐的放化疗作为胃癌初治可选方案的适应证为：① 预期可切除（≥cT2NxM0）病例的新辅助治疗（仅Ⅱb 类推荐级别）；② 局部区域肿瘤（cM0）但不可切除或不考虑手术治疗的病例。此外，在 NCCN 指南中推荐术后放化疗的适应证为：① R1/R2 切除；② R0 切除的 pT2N0M0 病例中有高危因素者：低分化癌，脉管受累，神经受累，<50 岁，或<D2 淋巴结清扫；③ R0 切除的 pT3-4NxM0 或 pTxN+M0 病例中<D2 淋巴结清扫者（Ⅰ类推荐级别）。放疗在日本 JGCA 指南中相对推荐得较为保守，仍仅为研究性治疗措施，未进入常规临床流程。Ⅲ期随机对照试验 INT-0116 研究提示，根治术后≥pT3 或 pN+病例接受辅助放化疗，能较单纯手术明显改善总体生存［HR=1.32，95%CI（1.10，1.60）］和无复发生存［HR=1.51，95%CI（1.25，1.83）］[36]，此结果是支持根治术后辅助放化疗的重要理论依据。但 ARTIST 研究 7 年随访结果尚未发现 D2 术后辅助放化疗较单纯辅助化疗有总体生存获益，除部分亚组病例；因此，ARTIST-2 研究正在进一步比较 D2 术后 pTxN+M0 病例中辅助放化疗和单纯辅助化疗的有效性差异[37]。CROSS 试验支持了食管胃结合部癌（cT1N1 或 cT2-3N0-1）接受新辅助放化疗较单纯手术切除具有更好的 R0 切除率和生存结局[38]。POET 试验比较了新辅助放化疗与单纯新辅助化疗在食管胃结合部腺癌（SiewertⅠ～Ⅲ，cT3-4NxM0）的生存结局，但研究招募进度缓慢导致在入组 27.9% 计划病例后关闭招募，3 年总体生存率分别为 47.4% 和 27.7%（P=0.07），3 年无进展生存率分别为 76.5% 和 59.0%（P=0.06）[39]。尽管 POET 研究未完成招募计划，但新辅助放化疗的生存优势已开始体现。
4 分子分型与精准治疗
基于肿瘤分子分型的精准治疗（靶向治疗）近年正处快速发展状态，但多限制在转移性/复发性晚期胃癌病例中使用，新辅助或辅助治疗模式中尚不作为常规推荐。此版 NCCN 指南将病理学标志物检测进行更新，不仅推荐常规检测人类表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）状态[40]，同时推荐在局部进展期、复发、转移的胃癌病例中，常规检测肿瘤组织微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）、错配修复（mismatch repair，MMR）、程序性死亡配体 1（programmed death ligand 1，PD-L1）[3]。Ⅲ期临床试验 ToGA 研究，支持推荐基于 HER2 免疫组织化学（++）/荧光原位杂交（+）或免疫组织化学（+++）状态的晚期胃癌或食管胃结合部癌病例，予以曲妥珠单抗联合化疗为一线治疗[41]，首选联合氟类+顺铂，不推荐联合蒽环类。新药 pembrolizumab 用于 PD-1/PD-L1 疗法，对于高度 MSI（MSI-H）或 MMR 缺陷（dMMR）晚期胃癌病例可作为二线治疗使用[42-43]，对 PD-L1 阳性晚期胃癌病例作为三线治疗使用，可单药使用亦可联合化疗（氟尿嘧啶+顺铂）[44-45]。阿帕替尼是在晚期胃癌中被证实安全有效的广谱抗血管生成小分子靶向药物，基于国内的多中心Ⅲ试验已推荐其为晚期胃癌或食管胃结合部癌的三线治疗[46]。
5 结语
胃癌诊疗是一项系统性的多学科协作模式的医疗任务。新模式、新技术、新方案、新药物一直在推陈出新，探索胃癌治疗的最佳策略，以提高胃癌患者的生存结局。精准分期分型为导向的治疗策略、手术质量控制、围手术期新辅助-辅助治疗的合理应用是当前临床上最实际、最常规的质量促进关键点。而重视分子分型与精准医学的新疗法是胃癌诊疗流程中突破点和时代发展趋势，有希望对胃癌治疗效果带来革命性提升。从知识更新，到意识转变，再到质量促进，降低我国胃癌诊疗质量的异质性，增强指南和共识的依从性，是当前持续深化胃癌规范化诊疗任务的重要内容之一。
胃癌在我国系重点防控的恶性肿瘤之一，造成沉重的医疗卫生负担[1]。近 10 年来随着胃癌治疗指南的不断更新，规范化胃癌外科以及综合诊疗的理念在我国大型医疗机构已得到较好的推广和实施[2]。但在认识度和依从性上，尚存在地区间和不同级别医院间的异质性。例如在精准分期分型为导向的治疗策略、手术的质量控制、胃癌分子分型与精准治疗、围手术期新辅助-辅助治疗的合理应用、术后随访系统管理、最佳支持治疗等方面均有更新的研究发现，需要进一步解读和推广，以促进我国胃癌治疗规范化，提升整体诊疗质量。因此，本文将结合胃癌领域新近的研究进展及最新版美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）胃癌治疗指南（2018.V1 版）的重要更新内容[3]，并参考我国相关实际情况进行阐述。
1 精准分期分型为导向的治疗策略
当前针对胃癌的临床指南均以临床-病理 TNM 分期为向导，尤其术前精准的 cTNM 分期对临床干预的决策有重要影响，并可能与胃癌治疗后的远期预后和生活质量相关。美国癌症联合会第 8 版胃癌 TNM 分期系统发布后，于 2018 年开始在临床启用，因此 NCCN 胃癌治疗指南（2018.V1 版）相应更新为国际统一使用的第 8 版 TNM 分期系统。此版分期系统根据不同临床状态分为 3 个序列：临床 cTNM 分期、病理 pTNM 分期、新辅助治疗术后 ypTNM 分期，既往使用的术中 sTNM 提法应属于 cTNM 分期。N 分期中区域淋巴结转移 N3 进一步细分为 N3a（7～15 枚）和 N3b（≥16 枚）。pTNM 分期中 T4aN2M0 和 T4bN0M0 归为Ⅲa 期。中日韩的单中心大样本病例数据库验证分析均认为第 8 版 TNM 分期系统具有更好的分层预测预后的能力[4-6]。针对有主要变化的Ⅲ期亚组，国内另一项单中心胃癌外科病例数据库分析发现，当在 R0 切除且清扫淋巴结数目≥30 枚的情况下，第 8 版 pTNM 分期系统的预后预测准确性优于第 7 版[7]。
对比分析四川大学华西医院和韩国延世大学附属医院 2006 年–2010 年期间的胃癌外科病例数据库发现，两家机构的胃癌外科病例的分期构成有明显差异，其中Ⅳ期病例分别占 10.6% 和 2.9%[8]。目前 CT 检查在胃癌术前分期中的应用已较为普及，但正电子发射计算机体层扫描术（positron emission tomography，PET）/CT、超声内镜、诊断性腹腔镜探查+脱落细胞学检查尚有待推广。此版 NCCN 指南提出，对临床怀疑有远处转移但又无明确的影像学证据的病例，可行 PET/CT 检查（但可能不适合 T1 期患者）。如部分医疗单位需考虑成本效益和医院支付的问题，可推荐在存在可疑影像学转移征象时，或已知转移灶但原发灶尚待搜寻时，酌情行 PET/CT。超声内镜被认为是胃癌术前 T 分期影像学手段的一线选择[9]。有别于既往版本可用于无远处转移证据的病例的表述，此版 NCCN 指南提出超声内镜仅在怀疑早期胃癌或需鉴别早期和局部进展期胃癌时可考虑使用。
术前诊断性腹腔镜探查分期在国内的推广和应用同样不甚理想，在不少地区的医生或患者的接受度都有待提高，首先应从更新理念开始。NCCN 指南将诊断性腹腔镜探查纳入临床路径已多年，尤其建议在新辅助治疗前进行诊断性腹腔镜探查，以进一步排除影像学上隐匿的腹膜转移灶，界定新辅助治疗和转化治疗的定义上的差别。在行诊断性腹腔镜探查同时应完成腹腔灌洗脱落细胞学检测（peritoneal lavage cytology，CY），明确 CY 分期，CY1 腹腔脱落细胞学阳性认为是 M1，预后不佳，亦仅能定义为转化治疗[10]。国内将要开展的一项多中心Ⅱ期临床试验（CLASS-03a）探索新辅助化学治疗（化疗）后腹腔镜远端胃癌根治术可行性和安全性，即要求所有纳入病例在纳入研究前均需完成诊断性腹腔镜探查+脱落细胞学检测，明确为 M0P0CY0 病例后再实施新辅助化疗[11]。
当前认为食管胃结合部癌是一类相对独立但又交叉模糊的病种，因此强调胸外科和胃肠外科的沟通与合作管理。自 2015 年起，NCCN 系列指南即已将食管胃结合部癌归于食管癌治疗指南中，而非在胃癌治疗指南中。其讨论部分中提示食管胃结合部癌仍惯用 Siewert 分型，其中 SiewertⅠ、Ⅱ型参照食管癌 TNM 分期系统和治疗指南，而 SiewertⅢ型参照胃癌的分期和治疗指南；但同时也申明这样的归类尚有争议，应该是 SiewertⅡ型的争议最为突出。但在日本胃癌治疗指南中仍涵盖食管胃结合部癌（≤4 cm），定义为贲门齿线上下 2 cm 区域内肿瘤[12]。因此，以分型分期为向导的治疗策略还是要考虑个体化情况。四川大学华西医院胃肠外科联合胸外科的 5 年生存数据分析中，SiewertⅢ型食管胃结合部腺癌经腹切除，较经胸切除有明显生存获益（P=0.010），而 SiewertⅡ型食管胃结合部腺癌经胸或经腹切除两组的生存率差异无统计学意义（P=0.134）[13]。此外，JCOG 9502 随机对照试验的 10 年随访结果发现 SiewertⅡ、Ⅲ型食管胃结合部腺病例经左胸腹联合切口入路全胃 D2 切除联合脾切除与经腹膈肌裂孔入路相同术式比较，长期生存结局按 Siewert 分型分层分析并无差异，但术后并发症风险较经腹膈肌裂孔入路增高[14-15]。因此，尽管 SiewertⅡ型食管胃结合部腺癌的手术入路尚存一定争议，但基于 JCOG 9502 研究结果推荐食管下段受累≤3 cm 的 SiewertⅡ、Ⅲ型食管胃结合部腺癌患者应避免经胸入路手术。总体上，目前 NCCN 指南着重单独强调了食管胃结合部癌的长期治疗方案最好建立在准确分期为向导的多学科交叉协作个体化审视及综合治疗模式上。
2 手术质量控制
胃癌的首要治疗仍然是手术切除，因此手术质量对胃癌患者预后有着重要影响。淋巴结清扫是胃癌根治术的关键技术环节，在 JCOG 9501 和 Dutch 随机对照试验的长期随访结果发布后[16-17]，东西方关于胃癌标准术式淋巴结清扫范围达成一致，即根治性胃癌手术应行 D2 淋巴结清扫。因此，NCCN 指南也随之提出 D2 淋巴结清扫的必要性，以及 D2 根治术至少清扫送检 15 枚区域淋巴结的质量标准。一项基于美国加尼福尼亚癌症登记数据的研究发现，在较早时期仅 45.5% 的胃癌病例治疗依从了 NCCN 指南及 TNM 分期导向的治疗策略，而依从指南可降低 55% 的死亡风险（P<0.001）[18]。该项研究进一步深入分析，以淋巴结清扫数目为质量控制指标，发现不足半数的胃癌外科病例达到足够清扫数目，而清扫足够数目淋巴结的胃癌病例更多在建立有癌症处理规范的医院；但远期生存与淋巴结清扫数目更相关，而不是医院是否建立了癌症相关处理规范制度[19]。因此，基于该研究发现，建议全美所有医院进行质量促进。在我国同样面临着指南依从性在地区间和不同级别医院间的异质性较明显的现状；虽然规范化胃癌诊疗在我国推广已 10 余年并取得不俗的进步，但学界仍应支持重视规范化胃癌诊疗事业的发展。
腹腔镜胃癌根治术在 NCCN 指南中并未在临床路径里提及，但微创外科在时代背景下必然在胃癌外科治疗中具有越来越重的角色。日本胃癌协会（Japanese Gastric Cancer Association，JGCA）胃癌治疗指南已将腹腔镜远端胃癌根治术治疗Ⅰ期胃癌纳入指南，推荐可作为常规治疗措施；但对于进展期病例或行腹腔镜全胃切除尚认定为研究性技术，未纳入临床常规治疗范畴[12]。但在我国进展期胃癌比例普遍>80%[20]，在局部进展期胃癌开展腹腔镜胃癌 D2 根治术的实际情况也是较为普遍。基于此实际问题开展的国内多中心随机对照试验 CLASS-01 研究的短期结果，支持腹腔镜远端胃癌 D2 根治术的可行性和安全性[21]，其 3 年随访近期将完成，结果非常令人期待。我国的 CLASS 系列研究也将对腹腔镜胃癌根治术的多个重要问题提供高质量的理论支撑。但无论是临床试验还是临床实践，腹腔镜胃癌根治术的质量控制同样具有重要价值和必要性，因此四川大学华西医院牵头国内多个学术组织、多家大型医院专家拟定了《中国腹腔镜胃癌根治手术质量控制专家共识（2017 版）》[22]，该共识中对 D2 淋巴结清扫的各组淋巴结的具体解剖界限进行详细的界定和描述。该共识的发表，对指导临床技术和质量评价有重要意义。此外，为提高腹腔镜胃癌 D2 根治术的技术质量和流畅性，我们提出了顺向式模块化淋巴结清扫在腹腔镜胃癌手术中应用的理念[23]；该理念和技术要求有助于腹腔镜胃癌手术中的牵拉及暴露，可减少手术时间，减轻腹腔镜胃癌手术中的出血，更有助于更彻底地清扫淋巴结。
3 围手术期新辅助-辅助治疗的合理应用
2018 版 NCCN 指南中，对未行术前新辅助化疗或放化疗的 D2 根治术病例（pT3-4Nx 或 pTxN+），将术后辅助化疗的推荐级别上调为Ⅰ类推荐[3]，强调了辅助化疗在此类病例中临床应用的价值。可切除胃癌术后辅助化疗能够带来明显的生存获益［总体生存率：风险比（hazard ratio，HR）=0.82，95% 置信区间（confidence interval，CI）（0.76，0.90）；无病生存率：HR=0.82，95%CI（0.75，0.90）］[24]，在临床治疗流程对进展期胃癌建议术后辅助化疗。对于淋巴结清扫范围不足 D2 的胃癌 R0 切除病例（pT3-4Nx 或 pTxN+），此版 NCCN 指南将基于氟类的辅助放化疗推荐级别上调为Ⅰ类推荐[3]。这两个推荐级别上调，目的是强化对于局部进展期胃癌术后辅助治疗的重要性。在日本 JGCA 指南中，对于 pTNMⅡ～Ⅲ期（除 pT1 和 pT3N0 以外）R0 切除术后病例，建议行单药 S1 辅助化疗[12, 25]，而除 S1 以外的辅助化疗方案均认为是研究性措施；pTNMⅠ期病例，未推荐辅助化疗[12]。在 NCCN 指南中，XELOX 方案（卡培他滨+奥沙利铂）对行 R0-D2 切除的胃癌病例是首选的辅助化疗方案（Ⅰ类推荐级别）。而且该推荐的重要理论基础为基于东亚人群中Ⅱ～Ⅲb 期 D2 切除病例的国际多中心Ⅲ期试验 CLASSIC 研究，较单纯 D2 手术而言，术后半年 XELOX 方案辅助化疗可取得明显生存获益［HR=0.58，95%CI（0.47，0.72）］[26]。韩国一项大样本回顾性研究认为Ⅲb～Ⅲc 期 D2 切除胃癌病例接受 XELOX 方案辅助化疗的效果优于 S1 单药辅助化疗[27]。基于上述研究发现，有不少单位在探索基于 S1 的两药方案［如 SOX 方案（ S1+奥沙利铂）］行辅助化疗[28-29]，但尚缺乏 XELOX 和 SOX 方案头对头比较的研究证据。
近年，新辅助化疗在胃癌综合治疗模式下进行了不少探索并也取得不少重要研究发现。与单纯手术比较，新辅助化疗联合辅助化疗的模式能带来生存获益［需治数（number needed to treat，NNT）=14，P=0.03］，而仅行新辅助化疗并不能明显改善生存结果（NNT=74，P=0.37）[30]。在此版 NCCN 指南中，首次将围手术期化疗模式（即新辅助化疗联合辅助化疗）推荐为预期可切除病例（≥cT2N0）的首选治疗方案（Ⅰ类推荐级别）[3]。另也建议在新辅助化疗前，完成诊断性腹腔镜探查+脱落细胞学检测以进一步准确分期。尽管如此，在日本 JGCA 指南中，仍界定新辅助化疗或新辅助放化疗为研究性治疗，未纳入常规临床治疗流程[12]。日本指南推荐的新辅助化疗的适应证为：① 预期可 R0 切除但属复发相对高风险病例：cTNM Ⅲa～Ⅲc 期（cT4，cN+，P0，H0）；② 认为尚可行 R0/R1 切除但预后不佳病例：广泛淋巴结转移、大体积的 Borrmann-Ⅲ、Borrmann-Ⅳ型[31]。东西方对新辅助化疗推荐适应证范围的差异主要来自如东西方 D2 手术比例的差异。NCCN 指南的主要证据支撑为 MAGIC 研究及 FNCLCC/FFCD 研究[32-33]，但这两项研究胃癌 D2 淋巴结清扫比例较低，并不足以评估术前新辅助化疗联合 D2 手术对患者预后的影响，此外适应人群也主要倾向于食管胃结合部癌病例。欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南推荐新辅助化疗的适应证范围更大（>cT1N0，即 cTNMⅠb～Ⅲc 期）[34]。我院 pTNM Ⅲ期病例可占外科胃癌病例中 49.2%[35]，但我国尚无大型Ⅲ期临床试验评估新辅助化疗与 D2 根治术联合应用的有效性。
国内放疗在胃癌围手术期应用尚不普遍，一般在化疗基础上联合应用。随着放射治疗（放疗）技术上的进步，国际上关于围手术期放化疗的临床研究逐渐增多。NCCN 指南推荐的放化疗作为胃癌初治可选方案的适应证为：① 预期可切除（≥cT2NxM0）病例的新辅助治疗（仅Ⅱb 类推荐级别）；② 局部区域肿瘤（cM0）但不可切除或不考虑手术治疗的病例。此外，在 NCCN 指南中推荐术后放化疗的适应证为：① R1/R2 切除；② R0 切除的 pT2N0M0 病例中有高危因素者：低分化癌，脉管受累，神经受累，<50 岁，或<D2 淋巴结清扫；③ R0 切除的 pT3-4NxM0 或 pTxN+M0 病例中<D2 淋巴结清扫者（Ⅰ类推荐级别）。放疗在日本 JGCA 指南中相对推荐得较为保守，仍仅为研究性治疗措施，未进入常规临床流程。Ⅲ期随机对照试验 INT-0116 研究提示，根治术后≥pT3 或 pN+病例接受辅助放化疗，能较单纯手术明显改善总体生存［HR=1.32，95%CI（1.10，1.60）］和无复发生存［HR=1.51，95%CI（1.25，1.83）］[36]，此结果是支持根治术后辅助放化疗的重要理论依据。但 ARTIST 研究 7 年随访结果尚未发现 D2 术后辅助放化疗较单纯辅助化疗有总体生存获益，除部分亚组病例；因此，ARTIST-2 研究正在进一步比较 D2 术后 pTxN+M0 病例中辅助放化疗和单纯辅助化疗的有效性差异[37]。CROSS 试验支持了食管胃结合部癌（cT1N1 或 cT2-3N0-1）接受新辅助放化疗较单纯手术切除具有更好的 R0 切除率和生存结局[38]。POET 试验比较了新辅助放化疗与单纯新辅助化疗在食管胃结合部腺癌（SiewertⅠ～Ⅲ，cT3-4NxM0）的生存结局，但研究招募进度缓慢导致在入组 27.9% 计划病例后关闭招募，3 年总体生存率分别为 47.4% 和 27.7%（P=0.07），3 年无进展生存率分别为 76.5% 和 59.0%（P=0.06）[39]。尽管 POET 研究未完成招募计划，但新辅助放化疗的生存优势已开始体现。
4 分子分型与精准治疗
基于肿瘤分子分型的精准治疗（靶向治疗）近年正处快速发展状态，但多限制在转移性/复发性晚期胃癌病例中使用，新辅助或辅助治疗模式中尚不作为常规推荐。此版 NCCN 指南将病理学标志物检测进行更新，不仅推荐常规检测人类表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）状态[40]，同时推荐在局部进展期、复发、转移的胃癌病例中，常规检测肿瘤组织微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）、错配修复（mismatch repair，MMR）、程序性死亡配体 1（programmed death ligand 1，PD-L1）[3]。Ⅲ期临床试验 ToGA 研究，支持推荐基于 HER2 免疫组织化学（++）/荧光原位杂交（+）或免疫组织化学（+++）状态的晚期胃癌或食管胃结合部癌病例，予以曲妥珠单抗联合化疗为一线治疗[41]，首选联合氟类+顺铂，不推荐联合蒽环类。新药 pembrolizumab 用于 PD-1/PD-L1 疗法，对于高度 MSI（MSI-H）或 MMR 缺陷（dMMR）晚期胃癌病例可作为二线治疗使用[42-43]，对 PD-L1 阳性晚期胃癌病例作为三线治疗使用，可单药使用亦可联合化疗（氟尿嘧啶+顺铂）[44-45]。阿帕替尼是在晚期胃癌中被证实安全有效的广谱抗血管生成小分子靶向药物，基于国内的多中心Ⅲ试验已推荐其为晚期胃癌或食管胃结合部癌的三线治疗[46]。
5 结语
胃癌诊疗是一项系统性的多学科协作模式的医疗任务。新模式、新技术、新方案、新药物一直在推陈出新，探索胃癌治疗的最佳策略，以提高胃癌患者的生存结局。精准分期分型为导向的治疗策略、手术质量控制、围手术期新辅助-辅助治疗的合理应用是当前临床上最实际、最常规的质量促进关键点。而重视分子分型与精准医学的新疗法是胃癌诊疗流程中突破点和时代发展趋势，有希望对胃癌治疗效果带来革命性提升。从知识更新，到意识转变，再到质量促进，降低我国胃癌诊疗质量的异质性，增强指南和共识的依从性，是当前持续深化胃癌规范化诊疗任务的重要内容之一。