引用本文： 陈艳, 谭鑫, 吴波. 扩大的血管周围间隙在缺血性脑卒中患者中的分布及其影响因素. 华西医学, 2018, 33(6): 673-677. doi: 10.7507/1002-0179.201805033 复制
血管周围间隙是软脑膜随着穿通动脉和流出静脉进出脑实质时延续形成的围绕在血管周围的一种结构[1]。扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）在 MRI 上可被观察到[2]；目前研究认为 EPVS 属于脑小血管病的一种影像学改变[3-5]，既往认为其很少导致脑组织损害而被视为正常生理改变，然而已有研究发现它与认知功能损害[6]、炎症反应[7]等有关。但其形成机制仍不清楚，本研究通过前瞻性连续登记入院脑卒中患者，收集相关资料，以了解缺血性脑卒中患者中 EPVS 分布及不同部位 EPVS 严重程度的影响因素。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
前瞻性登记 2014 年 2 月 1 日—11 月 1 日于简阳市人民医院及四川大学华西医院神经内科连续入院的缺血性脑卒中患者。诊断标准：符合 1989 年世界卫生组织脑卒中诊断标准[8]；排除非血管性病因；经头颅 CT 和（或）MRI 检查排除脑出血。纳入标准：① 符合上述诊断标准；② 首发或既往有脑卒中病史但病前生活能自理；③ 发病至入院时间≤14 d。排除标准：① 入院后未完善头颅 MRI 检查；② 合并严重的肝肾功能衰竭或其他严重疾病。
1.2 研究方法
1.2.1 病例登记
入院时缺血性卒中患者均完成统一的脑卒中入院登记表，全面收集患者的临床资料（一般情况、既往史及住院期间并发症）、辅助检查结果及出院诊断。一般情况包括：年龄、性别、入院时收缩压/舒张压；既往史包括：高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、心房颤动、吸烟史、饮酒史、卒中史；住院期间并发症包括：呼吸道感染、泌尿道感染、肠道感染、消化道出血、继发性癫痫等。
1.2.2 影像学分析
对头颅 MRI 资料进行分析，通过 T1 加权像、T2 加权像及液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列并根据下述标准统计影像学改变并进行评分。由 2 位神经内科医生共同完成，如有意见不一致共同协商决定。依据下述评分方法，评估 10 例患者头颅 MRI 影像学改变，将两人评分结果行 Kappa 一致性检验：基底节区 EPVS、半卵圆中心 EPVS、侧脑室周围白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）、深部 WMH、脑萎缩 Kappa 值分别为 0.70、0.76、0.80、0.70、0.75。
① EPVS：为光滑的圆形、卵圆形或线性的结构，在 T1 加权像及 FLAIR 上呈低信号，T2 加权像上呈高信号，无占位效应，类似于脑脊液信号。FLAIR 像上低信号周围缺乏高信号影，可与陈旧性脑梗死病灶鉴别[9]。分 2 个区域（基底节区及半卵圆中心）计数 EPVS 的数量并按 0～4 分评分：0 分，无 EPVS；1 分，1～10 个 EPVS；2 分，11～20 个 EPVS；3 分，21～40 个 EPVS；4 分，>40 个 EPVS[6]。计数单侧数量最多的层面[3]。如果一侧因梗死灶影响 EPVS 计数，则计数病灶对侧。
② WMH：分为侧脑室周围 WMH 与深部 WMH。根据 Fazekas 量表 0～3 分制评分[10]。
③ 脑萎缩：分为深部脑萎缩与表层脑萎缩，与同龄正常人比较后按 0～3 分评分：0 分，无；1 分，轻度；2 分，中度；3 分，重度[11]。总的脑萎缩评分等于两者之和（0～6 分）[12]。
④ 腔隙性脑梗死：病灶位于大脑半球深部结构（基底节、丘脑、内囊、放射冠）或脑干等部位。新发：直径 3～20 mm，弥散加权成像上高信号或 T1 低信号、T2 像上高信号及 FLARE 像上高信号且有伴随症状。陈旧性：直径 3～15 mm，T1 低信号，T2 像上高信号，FLARE 像上中间低信号，周围一圈高信号[13]。统计其数量。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 22.0 软件包对数据进行统计分析。正态分布计量资料采用均数±标准差表示，两组间比较采用 t 检验；不满足正态分布的计量资料采用中位数（下四分位数，上四分位数）表示，两组间比较采用秩和检验。计数资料采用例数和百分比表示，两组间比较采用 χ2检验。采用多因素 logistic 回归对影响不同部位 EPVS 的因素进行分析。变量设置：连续变量和无序二分类变量直接引入；有序分类变量转化为二分类变量引入，即侧脑室周围 WMH 及深部 WMH 按评分 0～1 分/2～3 分划分为无或轻度/重度两组，总的脑萎缩评分按 0～3 分/4～6 分划分为无或轻度/重度两组，根据评分结果基底节区 EPVS 按 0～1 分/2～4 分为无或轻度/重度两组，半卵圆中心 EPVS 按 0～2 分/3～4 分为无或轻度/重度[14]。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 患者基本情况
登记患者 375 例，符合标准 170 例，其中男 98 例，女 72 例；平均年龄（63.34±1.13）岁；入院时，收缩压（148.59±1.99）mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa），舒张压（86.15±1.13） mm Hg。患者基线特征见表 1。
表1
患者基线特征（n=170）
2.2 急性脑卒中患者 EPVS 的分布情况
97.6% 的患者基底节区可见 EPVS，纳入患者半卵圆中心均可见 EPVS；基底节区 EPVS 评分以分值 1 分与 2 分最常见，半卵圆中心 EPVS 以分值 2 分及 3 分多见。见表 2。
表2
EPVS 评分情况（n=170）
2.3 影响急性脑卒中患者中 EPVS 严重程度的因素
2.3.1 单因素分析
基底节区重度 EPVS 与无或轻度 EPVS 患者在年龄、高血压、侧脑室周围 WMH、深部 WMH、脑萎缩及腔隙性脑梗死分布上差异有统计学意义（P<0.05）。半卵圆中心分布的 EPVS 在重度侧脑室周围 WMH 患者中更多见（P<0.05）。见表 3、4。
表3
基底节区重度 EPVS 与无或轻度 EPVS 患者临床特征比较
表4
半卵圆中心重度 EPVS 与无或轻度 EPVS 患者临床特征比较
2.3.2 多因素分析
将单因素检验结果中可能影响 EPVS 的因素（P≤0.10）纳入多因素 logistic 逐步回归模型进行分析，结果显示，年龄、高血压、侧脑室周围 WMH 与基底节区 EPVS 有关（P<0.05）；侧脑室周围 WMH 与半卵圆中心 EPVS 有关（P<0.05）。见表 5、6。
表5
影响基底节 EPVS 的多因素 logistic 逐步回归分析
表6
影响半卵圆中心 EPVS 的多因素 logistic 逐步回归分析
3 讨论
本研究发现 EPVS 在缺血性卒中患者中很常见，97.6% 的患者于基底节区可见 EPVS，相比基底节区，半卵圆中心有更多的 EPVS 分布，与已有研究[4]结果一致。目前关于 EPVS 形成的病理生理机制仍不清楚，基底节区与半卵圆中心 EPVS 形成可能有不同机制[14-16]。本研究显示基底节区 EPVS 严重程度与年龄、侧脑室周围 WMH 及高血压独立相关，而半卵圆中心 EPVS 仅与侧脑室周围 WMH 独立相关，且基底节区 EPVS 相比半卵圆中心 EPVS 与侧脑室周围 WMH 关系更密切。
在本研究中，年龄与基底节区 EPVS 独立相关，与一些研究[10, 16]结果一致，但也有关于年龄只与半卵圆中心 EPVS 相关[14]或年龄与半卵圆中心及基底节区 EPVS 均相关[17]的报道，可能由于研究人群、病例数及评分方法的不同导致上述研究结果有所差异。本研究未发现 EPVS 与脑萎缩具有独立的相关性，与已有研究[10, 16]结果一致，脑萎缩与年龄具有相关性，本研究仅在单因素分析时发现严重的脑萎缩在基底节区重度 EPVS 组中更常见，这可能与基底节区重度 EPVS 组年龄较大有关。
已有研究发现基底节区 EPVS 与深部白质病变及侧脑室白质病变均相关[5]。在本研究中，基底节区 EPVS 仅与侧脑室周围 WMH 独立相关而与深部 WMH 无关，这可能与深部白质 WMH>1 分患者较少有关（深部白质 WMH>1 分患者占总数的 8.8%，侧脑室周围 WMH>1 分患者占总数的 22.4%）。亦有研究发现腔隙性脑梗死是影响基底节区 EPVS 严重程度的独立因素[4]，但在本研究中两者仅在单因素分析时具有相关性，这可能与样本量较小有关。
本研究发现高血压仅与基底节区 EPVS 有关，而与半卵圆中心 EPVS 无关，这可能与高血压易影响深部的小血管有关[15]。这与已有研究发现较高动态血压监测结果只与基底节区 EPVS 有关而与半卵圆中心 EPVS 无关[18]的结果一致。本研究同时发现脑白质病变与基底节区 EPVS 更相关，综上本研究表明基底节区 EPVS 可能是高血压性脑小血管病的表现。
有研究指出基底节区 EPVS 严重程度与脑内 WMH 及小动脉闭塞性卒中有关，而半卵圆中心 EPVS 与上述因素无关[5]；年龄、深部脑微出血、WMH 评分与基底节区 EPVS 严重程度独立相关，只有年龄与半卵圆中心 EPVS 独立相关[17]。亦有研究表明基底节区 EPVS 可能是高血压性脑小血管病的表现[5, 17]。有研究在关于 93 例存在认知功能损害患者的研究中指出，基底节区 EPVS 与高血压独立相关，而半卵圆中心 EPVS 与脑叶微出血独立相关，脑叶微出血可能是脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）的表现，重度的半卵圆中心 EPVS 可能是颅内淀粉样物质沉积的标志[15]。Yakushiji 等[14]关于 1 575 名健康人群的研究中指出，基底节区 EPVS 严重程度与深部微出血独立相关，半卵圆中心 EPVS 严重程度与脑叶微出血独立相关，同时基底节区 EPVS 相比半卵圆中心 EPVS 与高血压、陈旧性腔隙性脑梗死灶、脑内白质病变更相关，研究者认为基底节区的 EPVS 可能仅是高血压性脑小血管病的表现，而半卵圆中心分布的 EPVS 可能既是高血压性脑小血管病的表现也是 CAA 的影像学改变。CAA 患者脑内血管壁淀粉样物质沉积，影响了组织间液排除，从而导致血管周围间隙扩大，这可能是 EPVS 形成的另一重要原因[19]。淀粉样物质多沉积于皮质及软脑膜的动脉，深部的穿通动脉往往不受影响，这可能是 CAA 患者中严重增多的 EPVS 常位于半卵圆中心的原因[20]。高血压更易影响深部的小动脉，但同时也能影响皮质的小动脉，这可能导致基底节区及半卵圆中心 EPVS 均与高血压性脑小血管病相关的原因。综上研究，目前认为基底节区 EPVS 与高血压相关性脑小血管病更相关，而半卵圆中心分布的 EPVS 可能是特殊类型的小血管病（如 CAA）的影像改变，或同是高血压性脑小血管病与 CAA 的影像学改变。本研究中因条件限制，患者未同时完成磁敏感磁共振，所以在本研究中未能观察脑微出血与 EPVS 分布的关系，从目前研究看脑叶微出血可能与半卵圆中心 EPVS 独立相关，而基底节区 EPVS 可能与深部微出血独立相关，在今后研究中将进一步验证。
综上，EPVS 在缺血性脑卒中患者中很常见，半卵圆中心 EPVS 数量较基底节区更多。与半卵圆中心 EPVS 比较，基底节区 EPVS 与高血压性脑小血管病更相关，可能是高血压性脑小血管病的标志。
血管周围间隙是软脑膜随着穿通动脉和流出静脉进出脑实质时延续形成的围绕在血管周围的一种结构[1]。扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）在 MRI 上可被观察到[2]；目前研究认为 EPVS 属于脑小血管病的一种影像学改变[3-5]，既往认为其很少导致脑组织损害而被视为正常生理改变，然而已有研究发现它与认知功能损害[6]、炎症反应[7]等有关。但其形成机制仍不清楚，本研究通过前瞻性连续登记入院脑卒中患者，收集相关资料，以了解缺血性脑卒中患者中 EPVS 分布及不同部位 EPVS 严重程度的影响因素。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
前瞻性登记 2014 年 2 月 1 日—11 月 1 日于简阳市人民医院及四川大学华西医院神经内科连续入院的缺血性脑卒中患者。诊断标准：符合 1989 年世界卫生组织脑卒中诊断标准[8]；排除非血管性病因；经头颅 CT 和（或）MRI 检查排除脑出血。纳入标准：① 符合上述诊断标准；② 首发或既往有脑卒中病史但病前生活能自理；③ 发病至入院时间≤14 d。排除标准：① 入院后未完善头颅 MRI 检查；② 合并严重的肝肾功能衰竭或其他严重疾病。
1.2 研究方法
1.2.1 病例登记
入院时缺血性卒中患者均完成统一的脑卒中入院登记表，全面收集患者的临床资料（一般情况、既往史及住院期间并发症）、辅助检查结果及出院诊断。一般情况包括：年龄、性别、入院时收缩压/舒张压；既往史包括：高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、心房颤动、吸烟史、饮酒史、卒中史；住院期间并发症包括：呼吸道感染、泌尿道感染、肠道感染、消化道出血、继发性癫痫等。
1.2.2 影像学分析
对头颅 MRI 资料进行分析，通过 T1 加权像、T2 加权像及液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列并根据下述标准统计影像学改变并进行评分。由 2 位神经内科医生共同完成，如有意见不一致共同协商决定。依据下述评分方法，评估 10 例患者头颅 MRI 影像学改变，将两人评分结果行 Kappa 一致性检验：基底节区 EPVS、半卵圆中心 EPVS、侧脑室周围白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）、深部 WMH、脑萎缩 Kappa 值分别为 0.70、0.76、0.80、0.70、0.75。
① EPVS：为光滑的圆形、卵圆形或线性的结构，在 T1 加权像及 FLAIR 上呈低信号，T2 加权像上呈高信号，无占位效应，类似于脑脊液信号。FLAIR 像上低信号周围缺乏高信号影，可与陈旧性脑梗死病灶鉴别[9]。分 2 个区域（基底节区及半卵圆中心）计数 EPVS 的数量并按 0～4 分评分：0 分，无 EPVS；1 分，1～10 个 EPVS；2 分，11～20 个 EPVS；3 分，21～40 个 EPVS；4 分，>40 个 EPVS[6]。计数单侧数量最多的层面[3]。如果一侧因梗死灶影响 EPVS 计数，则计数病灶对侧。
② WMH：分为侧脑室周围 WMH 与深部 WMH。根据 Fazekas 量表 0～3 分制评分[10]。
③ 脑萎缩：分为深部脑萎缩与表层脑萎缩，与同龄正常人比较后按 0～3 分评分：0 分，无；1 分，轻度；2 分，中度；3 分，重度[11]。总的脑萎缩评分等于两者之和（0～6 分）[12]。
④ 腔隙性脑梗死：病灶位于大脑半球深部结构（基底节、丘脑、内囊、放射冠）或脑干等部位。新发：直径 3～20 mm，弥散加权成像上高信号或 T1 低信号、T2 像上高信号及 FLARE 像上高信号且有伴随症状。陈旧性：直径 3～15 mm，T1 低信号，T2 像上高信号，FLARE 像上中间低信号，周围一圈高信号[13]。统计其数量。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 22.0 软件包对数据进行统计分析。正态分布计量资料采用均数±标准差表示，两组间比较采用 t 检验；不满足正态分布的计量资料采用中位数（下四分位数，上四分位数）表示，两组间比较采用秩和检验。计数资料采用例数和百分比表示，两组间比较采用 χ2检验。采用多因素 logistic 回归对影响不同部位 EPVS 的因素进行分析。变量设置：连续变量和无序二分类变量直接引入；有序分类变量转化为二分类变量引入，即侧脑室周围 WMH 及深部 WMH 按评分 0～1 分/2～3 分划分为无或轻度/重度两组，总的脑萎缩评分按 0～3 分/4～6 分划分为无或轻度/重度两组，根据评分结果基底节区 EPVS 按 0～1 分/2～4 分为无或轻度/重度两组，半卵圆中心 EPVS 按 0～2 分/3～4 分为无或轻度/重度[14]。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 患者基本情况
登记患者 375 例，符合标准 170 例，其中男 98 例，女 72 例；平均年龄（63.34±1.13）岁；入院时，收缩压（148.59±1.99）mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa），舒张压（86.15±1.13） mm Hg。患者基线特征见表 1。
表1
患者基线特征（n=170）
2.2 急性脑卒中患者 EPVS 的分布情况
97.6% 的患者基底节区可见 EPVS，纳入患者半卵圆中心均可见 EPVS；基底节区 EPVS 评分以分值 1 分与 2 分最常见，半卵圆中心 EPVS 以分值 2 分及 3 分多见。见表 2。
表2
EPVS 评分情况（n=170）
2.3 影响急性脑卒中患者中 EPVS 严重程度的因素
2.3.1 单因素分析
基底节区重度 EPVS 与无或轻度 EPVS 患者在年龄、高血压、侧脑室周围 WMH、深部 WMH、脑萎缩及腔隙性脑梗死分布上差异有统计学意义（P<0.05）。半卵圆中心分布的 EPVS 在重度侧脑室周围 WMH 患者中更多见（P<0.05）。见表 3、4。
表3
基底节区重度 EPVS 与无或轻度 EPVS 患者临床特征比较
表4
半卵圆中心重度 EPVS 与无或轻度 EPVS 患者临床特征比较
2.3.2 多因素分析
将单因素检验结果中可能影响 EPVS 的因素（P≤0.10）纳入多因素 logistic 逐步回归模型进行分析，结果显示，年龄、高血压、侧脑室周围 WMH 与基底节区 EPVS 有关（P<0.05）；侧脑室周围 WMH 与半卵圆中心 EPVS 有关（P<0.05）。见表 5、6。
表5
影响基底节 EPVS 的多因素 logistic 逐步回归分析
表6
影响半卵圆中心 EPVS 的多因素 logistic 逐步回归分析
3 讨论
本研究发现 EPVS 在缺血性卒中患者中很常见，97.6% 的患者于基底节区可见 EPVS，相比基底节区，半卵圆中心有更多的 EPVS 分布，与已有研究[4]结果一致。目前关于 EPVS 形成的病理生理机制仍不清楚，基底节区与半卵圆中心 EPVS 形成可能有不同机制[14-16]。本研究显示基底节区 EPVS 严重程度与年龄、侧脑室周围 WMH 及高血压独立相关，而半卵圆中心 EPVS 仅与侧脑室周围 WMH 独立相关，且基底节区 EPVS 相比半卵圆中心 EPVS 与侧脑室周围 WMH 关系更密切。
在本研究中，年龄与基底节区 EPVS 独立相关，与一些研究[10, 16]结果一致，但也有关于年龄只与半卵圆中心 EPVS 相关[14]或年龄与半卵圆中心及基底节区 EPVS 均相关[17]的报道，可能由于研究人群、病例数及评分方法的不同导致上述研究结果有所差异。本研究未发现 EPVS 与脑萎缩具有独立的相关性，与已有研究[10, 16]结果一致，脑萎缩与年龄具有相关性，本研究仅在单因素分析时发现严重的脑萎缩在基底节区重度 EPVS 组中更常见，这可能与基底节区重度 EPVS 组年龄较大有关。
已有研究发现基底节区 EPVS 与深部白质病变及侧脑室白质病变均相关[5]。在本研究中，基底节区 EPVS 仅与侧脑室周围 WMH 独立相关而与深部 WMH 无关，这可能与深部白质 WMH>1 分患者较少有关（深部白质 WMH>1 分患者占总数的 8.8%，侧脑室周围 WMH>1 分患者占总数的 22.4%）。亦有研究发现腔隙性脑梗死是影响基底节区 EPVS 严重程度的独立因素[4]，但在本研究中两者仅在单因素分析时具有相关性，这可能与样本量较小有关。
本研究发现高血压仅与基底节区 EPVS 有关，而与半卵圆中心 EPVS 无关，这可能与高血压易影响深部的小血管有关[15]。这与已有研究发现较高动态血压监测结果只与基底节区 EPVS 有关而与半卵圆中心 EPVS 无关[18]的结果一致。本研究同时发现脑白质病变与基底节区 EPVS 更相关，综上本研究表明基底节区 EPVS 可能是高血压性脑小血管病的表现。
有研究指出基底节区 EPVS 严重程度与脑内 WMH 及小动脉闭塞性卒中有关，而半卵圆中心 EPVS 与上述因素无关[5]；年龄、深部脑微出血、WMH 评分与基底节区 EPVS 严重程度独立相关，只有年龄与半卵圆中心 EPVS 独立相关[17]。亦有研究表明基底节区 EPVS 可能是高血压性脑小血管病的表现[5, 17]。有研究在关于 93 例存在认知功能损害患者的研究中指出，基底节区 EPVS 与高血压独立相关，而半卵圆中心 EPVS 与脑叶微出血独立相关，脑叶微出血可能是脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）的表现，重度的半卵圆中心 EPVS 可能是颅内淀粉样物质沉积的标志[15]。Yakushiji 等[14]关于 1 575 名健康人群的研究中指出，基底节区 EPVS 严重程度与深部微出血独立相关，半卵圆中心 EPVS 严重程度与脑叶微出血独立相关，同时基底节区 EPVS 相比半卵圆中心 EPVS 与高血压、陈旧性腔隙性脑梗死灶、脑内白质病变更相关，研究者认为基底节区的 EPVS 可能仅是高血压性脑小血管病的表现，而半卵圆中心分布的 EPVS 可能既是高血压性脑小血管病的表现也是 CAA 的影像学改变。CAA 患者脑内血管壁淀粉样物质沉积，影响了组织间液排除，从而导致血管周围间隙扩大，这可能是 EPVS 形成的另一重要原因[19]。淀粉样物质多沉积于皮质及软脑膜的动脉，深部的穿通动脉往往不受影响，这可能是 CAA 患者中严重增多的 EPVS 常位于半卵圆中心的原因[20]。高血压更易影响深部的小动脉，但同时也能影响皮质的小动脉，这可能导致基底节区及半卵圆中心 EPVS 均与高血压性脑小血管病相关的原因。综上研究，目前认为基底节区 EPVS 与高血压相关性脑小血管病更相关，而半卵圆中心分布的 EPVS 可能是特殊类型的小血管病（如 CAA）的影像改变，或同是高血压性脑小血管病与 CAA 的影像学改变。本研究中因条件限制，患者未同时完成磁敏感磁共振，所以在本研究中未能观察脑微出血与 EPVS 分布的关系，从目前研究看脑叶微出血可能与半卵圆中心 EPVS 独立相关，而基底节区 EPVS 可能与深部微出血独立相关，在今后研究中将进一步验证。
综上，EPVS 在缺血性脑卒中患者中很常见，半卵圆中心 EPVS 数量较基底节区更多。与半卵圆中心 EPVS 比较，基底节区 EPVS 与高血压性脑小血管病更相关，可能是高血压性脑小血管病的标志。
