病例介绍　患者，女，67 岁，农民，藏族，因“关节肿痛 4 年，咳嗽、咳痰伴痰中带血 2 个月”于 2019 年 7 月2 日收入四川大学华西医院。入院前 4 年患者无明显诱因出现上肢关节肿痛，主要累及双手指近端指间关节、掌指关节、双腕关节，伴双手晨僵，持续时间超过 1 h。于四川大学华西医院门诊诊断为“类风湿关节炎”，给予口服醋酸泼尼松（20 mg/次、1 次/d）、甲氨蝶呤（10 mg/次、1 次/周）、羟氯喹（0.2 g/次、2 次/d）治疗，上诉症状缓解后自行停药。入院前 3 年患者再次出现关节肿痛并逐渐加重，主要累及双腕关节、双手指关节及双足趾关节，遂自行服用醋酸泼尼松（20 mg/次、1 次/d）、甲氨蝶呤（10 mg 次、1 次/周）、羟氯喹（0.2 g/次、2 次/d），上诉症状缓解则停药，上诉症状加重则再次服用上诉药物，如此反复。入院前 2 个月患者出现咳嗽、咳痰，痰中带鲜红色血液，量约 3 mL，未予诊治。5 日后患者出现寒战、高热，体温 39.0℃。于 2019 年 5 月 7 日在当地医院行胸部 CT 提示肺部空洞影、右肺渗出性病变，诊断为“肺脓肿”，予静脉滴注头孢哌酮钠他唑巴坦每8 小时 1 次、2 g/次，治疗 11 d 后上诉症状未见缓解，且痰中带血逐渐加重。患者为求进一步诊治入四川大学华西医院风湿免疫科住院治疗。病程中，患者神志清楚，精神欠佳，大小便未见明显异常，体重下降 1 kg。患者否认其他疾病病史。

入院体格检查：体温 36.6℃，脉搏 78 次/min，呼吸 15 次/min，血压 120/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。生命体征平稳，一般情况可，双肺呼吸音清晰，右下肺可闻及少许湿啰音，心腹未见阳性体征，四肢肌力正常，生理反射可引出，无病理反射。专科体格检查：左手第 Ⅱ 掌指关节肿胀，无明显压痛，左手第 Ⅴ 指近端指尖关节肿胀压痛，右手第 Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ 指近端指间关节肿胀。2019 年 7 月 3 日辅助检查：白细胞 14.99×10⁹/L，中性粒细胞计数 92.5%，红细胞沉降率 118 mm/h，C 反应蛋白 188 mg/L，降钙素原 1.2 μg/L，血糖 8.7 mmol/L，类风湿因子 75 IU/L，抗环瓜氨酸肽抗体 78 U/mL。纤维支气管镜灌洗液查细菌及真菌培养均未见异常，纤维支气管镜灌洗液半乳甘露聚糖抗原试验结果为 0.58 ng/mL（正常值<0.5 ng/mL）。肝肾功能、肿瘤标志物、输血前全套检查、β-D-葡聚糖试验未见明显异常。胸部 CT 示：① 右肺下叶空洞；② 右肺下叶肺实变和散在小结节（图 1）。取右肺下叶活检行苏木精-伊红染色见大量粗大的菌丝及孢子，菌丝粗细不均，排列杂乱，菌丝分支分支夹角约为 90°（图 2）。综上，考虑诊断为“毛霉菌感染”。

图1 患者入院时胸部 CT 图像

a. 右肺下叶背段见肺空洞；b. 右肺下叶外基底段见肺空洞；c. 右肺下叶后基底段见肺实变和结节

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图2 患者右肺下叶肺活检病理图像

a. 苏木精-伊红染色　×100；b. 苏木精-伊红染色　×200

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治疗经过：于 2019 年 7 月 2 日给予口服美洛昔康（7.5 mg/次、1 次/d）、甲氨蝶呤（5 mg/次、1 次/周）、羟氯喹（0.2 g/次、2 次/周）控制类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）和改善症状，因患者拒绝切除病灶，于 2019 年 7 月 15 日给予泊沙康唑口服混悬液 400 mg/次、2 次/d 抗毛霉菌。治疗 1 周后患者咳嗽、咳痰、发热好转，于 2019 年 7 月 22 日出院。出院 1 个月后患者咯血缓解，3 个月后复查胸部 CT 显示空洞略有吸收（图 3），嘱患者继续使用沙康唑口服混悬液抗真菌治疗。

图3 患者出院 3 个月后胸部 CT 图像

a. 右肺下叶背段见肺空洞，病灶较前略有吸收；b. 右肺下叶外基底段见肺空洞，病灶较前略有吸收；c. 右肺下叶后基底段见肺实变和结节，病灶较前略有吸收

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讨论　RA 是一种自身免疫疾病，主要表现为关节肿胀、疼痛，常累及掌指关节和近端指间关节，具有高度致残性和致畸性，严重影响患者的生活质量，给社会和家庭带来极大负担。目前在临床工作中所用 RA 治疗药物包括糖皮质激素、非甾体抗炎药和改善病情的抗风湿药（disease-modifying anti-rheumatic drug，DMARD）。而患者长时间使用糖皮质激素、DMARD、生物制剂或免疫细胞表面受体药物后常导致免疫功能下降，从而可能引起呼吸系统等部位的继发性感染^[1-2]，常见病原菌为肺炎链球菌和结核分枝杆菌^[3]。除常见的细菌感染外，也易合并真菌感染，以白色念珠菌和曲霉菌常见，其次为隐球菌^{[1, 4]}，合并毛霉菌罕见，在临床工作中易漏诊或误诊。

毛霉菌感染是一种发病急、进展快、病死率高的条件致病性真菌感染。毛霉孢子广泛存在土壤、空气等环境中，尤其是腐败的有机质中含量较高，较小的毛霉孢子（3～11 μm）可到达肺泡^[5]。依据感染部位不同，毛霉菌感染可分为肺型、鼻脑型、肠胃型、皮肤型、中枢神经型和广泛播散型。美国一项调查研究显示，毛霉菌感染的年患病率为 1.7/100 万^[6]，欧洲的调查数据显示毛霉菌感染的年发病率为（0.43～1.2）/100 万^[7-8]，目前该病的发病率有上升趋势^[6]。毛霉菌肺部感染起病急，进展迅速，病死率高^[9]，其临床表现无特异性，主要症状为咳嗽、咳痰、胸痛、发热等呼吸道常见症状，随着病情进展可出现呼吸困难，当病变累积肺动脉时可引起大咯血。毛霉菌肺部感染患者的 β-D-葡聚糖试验、半乳甘露聚糖抗原试验均可为阴性，影像学表现通常病灶以双肺为主，多为进展迅速的斑片、实变影改变伴空洞，典型病例可出现“反晕轮征”，提示早期毛霉菌肺部感染。

RA 患者发生肺部感染时查找病原菌是合理有效治疗的关键，当胸部 CT 提示“肺空洞”时，需注意鉴别有无结核分枝杆菌、曲霉菌、隐球菌和毛霉菌相关感染，由于实验室检查结果缺乏特异性，目前纤维支气管镜灌洗液培养和肺活检是早期鉴别病原菌的重要手段和方法，而肺活检是毛霉菌肺部感染诊断的金标准。临床工作中，侵袭性毛霉菌肺部感染与侵袭性肺曲霉病难以鉴别^[10]，常导致侵袭性毛霉菌肺部感染诊断及治疗延迟。毛霉菌感染患者的血半乳甘露聚糖抗原试验阳性率较低，而血 β-D-葡聚糖试验对毛霉菌感染诊断缺乏特异性。2013 年欧洲毛霉菌感染临床诊疗指南中指出：毛霉菌感染诊断的 A 级证据为直接显微镜检查、真菌培养和组织病理学检查，其中直接显微镜检查不能用于种属的鉴定，真菌培养灵敏度低，有假阴性可能，组织病理学检查可见菌丝分枝角度为 45～90° 不等，苏木精-伊红染色可以较好地区别毛霉菌与曲霉菌或其他相似菌种，对指导治疗有很大帮助^[10-11]。其他学者同样指出毛霉菌肺部感染在显微镜下可见粗大菌丝，菌丝粗细不均，排列不规则，其分支夹角为 90° 左右，而曲霉菌病理学检查可见菌丝分支夹角为 45°^[5]。该病治疗的关键在于早期诊断，去除诱因，尽早使用抗真菌药物。指南推荐对毛霉菌感染患给予手术清创，可将病死率从 62% 降至 11%，手术与药物联合可提高存活率，其中药物治疗推荐使用两性霉素 B 和泊沙康唑，治疗应持续至影像检查显示病灶完全清除且高危因素永久消除时^{[9, 11]}。

此外，有研究显示，女性、年龄>50 岁、病程长、长期足量使用糖皮质激素是 RA 患者发生肺部真菌感染的危险因素^[1]。本例患者为老年女性，65 岁，使用足量醋酸泼尼松、甲氨蝶呤及羟氯喹 3 年，有患肺部真菌感染的高危因素。入院前 2 个月患者出现咳嗽、咳痰、痰中带血及发热等，胸部 CT 提示肺空洞，肺活检见大量粗大的菌丝及孢子，菌丝粗细不均，排列杂乱，菌丝分支夹角约为 90°，符合毛霉菌肺部感染改变。故该病例明确诊断为 RA 合并毛霉菌肺部感染，给予泊沙康唑治疗后患者咳嗽、咳痰、发热及痰中带血好转。

综上，毛霉菌肺部感染是一种机会性致病毛霉菌引发的肺部感染性疾病，该病具有进展快、病死率高、诊断困难的特点^[12]。临床上 RA 继发毛霉菌感染罕见，因此当 RA 患者合并肺部真菌感染，且抗真菌治疗无效时应该警惕是否为毛霉菌感染。目前毛霉菌肺部感染的治疗缺乏特异药物且预后欠佳^[13]。自身免疫疾病如 RA 患者在使用糖皮质激素、DMARD 等药物的过程中，应加强宣教，避免盲目用药，且当患者出现呼吸道症状时应早期行胸部 CT 检查并积极查找病原菌，必要时行肺活检查找有无毛霉菌感染。治疗上建议尽早去除诱因、手术切除病灶及足疗程规律抗真菌治疗。

病例介绍　患者，女，67 岁，农民，藏族，因“关节肿痛 4 年，咳嗽、咳痰伴痰中带血 2 个月”于 2019 年 7 月2 日收入四川大学华西医院。入院前 4 年患者无明显诱因出现上肢关节肿痛，主要累及双手指近端指间关节、掌指关节、双腕关节，伴双手晨僵，持续时间超过 1 h。于四川大学华西医院门诊诊断为“类风湿关节炎”，给予口服醋酸泼尼松（20 mg/次、1 次/d）、甲氨蝶呤（10 mg/次、1 次/周）、羟氯喹（0.2 g/次、2 次/d）治疗，上诉症状缓解后自行停药。入院前 3 年患者再次出现关节肿痛并逐渐加重，主要累及双腕关节、双手指关节及双足趾关节，遂自行服用醋酸泼尼松（20 mg/次、1 次/d）、甲氨蝶呤（10 mg 次、1 次/周）、羟氯喹（0.2 g/次、2 次/d），上诉症状缓解则停药，上诉症状加重则再次服用上诉药物，如此反复。入院前 2 个月患者出现咳嗽、咳痰，痰中带鲜红色血液，量约 3 mL，未予诊治。5 日后患者出现寒战、高热，体温 39.0℃。于 2019 年 5 月 7 日在当地医院行胸部 CT 提示肺部空洞影、右肺渗出性病变，诊断为“肺脓肿”，予静脉滴注头孢哌酮钠他唑巴坦每8 小时 1 次、2 g/次，治疗 11 d 后上诉症状未见缓解，且痰中带血逐渐加重。患者为求进一步诊治入四川大学华西医院风湿免疫科住院治疗。病程中，患者神志清楚，精神欠佳，大小便未见明显异常，体重下降 1 kg。患者否认其他疾病病史。

入院体格检查：体温 36.6℃，脉搏 78 次/min，呼吸 15 次/min，血压 120/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。生命体征平稳，一般情况可，双肺呼吸音清晰，右下肺可闻及少许湿啰音，心腹未见阳性体征，四肢肌力正常，生理反射可引出，无病理反射。专科体格检查：左手第 Ⅱ 掌指关节肿胀，无明显压痛，左手第 Ⅴ 指近端指尖关节肿胀压痛，右手第 Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ 指近端指间关节肿胀。2019 年 7 月 3 日辅助检查：白细胞 14.99×10⁹/L，中性粒细胞计数 92.5%，红细胞沉降率 118 mm/h，C 反应蛋白 188 mg/L，降钙素原 1.2 μg/L，血糖 8.7 mmol/L，类风湿因子 75 IU/L，抗环瓜氨酸肽抗体 78 U/mL。纤维支气管镜灌洗液查细菌及真菌培养均未见异常，纤维支气管镜灌洗液半乳甘露聚糖抗原试验结果为 0.58 ng/mL（正常值<0.5 ng/mL）。肝肾功能、肿瘤标志物、输血前全套检查、β-D-葡聚糖试验未见明显异常。胸部 CT 示：① 右肺下叶空洞；② 右肺下叶肺实变和散在小结节（图 1）。取右肺下叶活检行苏木精-伊红染色见大量粗大的菌丝及孢子，菌丝粗细不均，排列杂乱，菌丝分支分支夹角约为 90°（图 2）。综上，考虑诊断为“毛霉菌感染”。

图1 患者入院时胸部 CT 图像

a. 右肺下叶背段见肺空洞；b. 右肺下叶外基底段见肺空洞；c. 右肺下叶后基底段见肺实变和结节

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图2 患者右肺下叶肺活检病理图像

a. 苏木精-伊红染色　×100；b. 苏木精-伊红染色　×200

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治疗经过：于 2019 年 7 月 2 日给予口服美洛昔康（7.5 mg/次、1 次/d）、甲氨蝶呤（5 mg/次、1 次/周）、羟氯喹（0.2 g/次、2 次/周）控制类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）和改善症状，因患者拒绝切除病灶，于 2019 年 7 月 15 日给予泊沙康唑口服混悬液 400 mg/次、2 次/d 抗毛霉菌。治疗 1 周后患者咳嗽、咳痰、发热好转，于 2019 年 7 月 22 日出院。出院 1 个月后患者咯血缓解，3 个月后复查胸部 CT 显示空洞略有吸收（图 3），嘱患者继续使用沙康唑口服混悬液抗真菌治疗。

图3 患者出院 3 个月后胸部 CT 图像

a. 右肺下叶背段见肺空洞，病灶较前略有吸收；b. 右肺下叶外基底段见肺空洞，病灶较前略有吸收；c. 右肺下叶后基底段见肺实变和结节，病灶较前略有吸收

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讨论　RA 是一种自身免疫疾病，主要表现为关节肿胀、疼痛，常累及掌指关节和近端指间关节，具有高度致残性和致畸性，严重影响患者的生活质量，给社会和家庭带来极大负担。目前在临床工作中所用 RA 治疗药物包括糖皮质激素、非甾体抗炎药和改善病情的抗风湿药（disease-modifying anti-rheumatic drug，DMARD）。而患者长时间使用糖皮质激素、DMARD、生物制剂或免疫细胞表面受体药物后常导致免疫功能下降，从而可能引起呼吸系统等部位的继发性感染^[1-2]，常见病原菌为肺炎链球菌和结核分枝杆菌^[3]。除常见的细菌感染外，也易合并真菌感染，以白色念珠菌和曲霉菌常见，其次为隐球菌^{[1, 4]}，合并毛霉菌罕见，在临床工作中易漏诊或误诊。

毛霉菌感染是一种发病急、进展快、病死率高的条件致病性真菌感染。毛霉孢子广泛存在土壤、空气等环境中，尤其是腐败的有机质中含量较高，较小的毛霉孢子（3～11 μm）可到达肺泡^[5]。依据感染部位不同，毛霉菌感染可分为肺型、鼻脑型、肠胃型、皮肤型、中枢神经型和广泛播散型。美国一项调查研究显示，毛霉菌感染的年患病率为 1.7/100 万^[6]，欧洲的调查数据显示毛霉菌感染的年发病率为（0.43～1.2）/100 万^[7-8]，目前该病的发病率有上升趋势^[6]。毛霉菌肺部感染起病急，进展迅速，病死率高^[9]，其临床表现无特异性，主要症状为咳嗽、咳痰、胸痛、发热等呼吸道常见症状，随着病情进展可出现呼吸困难，当病变累积肺动脉时可引起大咯血。毛霉菌肺部感染患者的 β-D-葡聚糖试验、半乳甘露聚糖抗原试验均可为阴性，影像学表现通常病灶以双肺为主，多为进展迅速的斑片、实变影改变伴空洞，典型病例可出现“反晕轮征”，提示早期毛霉菌肺部感染。

RA 患者发生肺部感染时查找病原菌是合理有效治疗的关键，当胸部 CT 提示“肺空洞”时，需注意鉴别有无结核分枝杆菌、曲霉菌、隐球菌和毛霉菌相关感染，由于实验室检查结果缺乏特异性，目前纤维支气管镜灌洗液培养和肺活检是早期鉴别病原菌的重要手段和方法，而肺活检是毛霉菌肺部感染诊断的金标准。临床工作中，侵袭性毛霉菌肺部感染与侵袭性肺曲霉病难以鉴别^[10]，常导致侵袭性毛霉菌肺部感染诊断及治疗延迟。毛霉菌感染患者的血半乳甘露聚糖抗原试验阳性率较低，而血 β-D-葡聚糖试验对毛霉菌感染诊断缺乏特异性。2013 年欧洲毛霉菌感染临床诊疗指南中指出：毛霉菌感染诊断的 A 级证据为直接显微镜检查、真菌培养和组织病理学检查，其中直接显微镜检查不能用于种属的鉴定，真菌培养灵敏度低，有假阴性可能，组织病理学检查可见菌丝分枝角度为 45～90° 不等，苏木精-伊红染色可以较好地区别毛霉菌与曲霉菌或其他相似菌种，对指导治疗有很大帮助^[10-11]。其他学者同样指出毛霉菌肺部感染在显微镜下可见粗大菌丝，菌丝粗细不均，排列不规则，其分支夹角为 90° 左右，而曲霉菌病理学检查可见菌丝分支夹角为 45°^[5]。该病治疗的关键在于早期诊断，去除诱因，尽早使用抗真菌药物。指南推荐对毛霉菌感染患给予手术清创，可将病死率从 62% 降至 11%，手术与药物联合可提高存活率，其中药物治疗推荐使用两性霉素 B 和泊沙康唑，治疗应持续至影像检查显示病灶完全清除且高危因素永久消除时^{[9, 11]}。

此外，有研究显示，女性、年龄>50 岁、病程长、长期足量使用糖皮质激素是 RA 患者发生肺部真菌感染的危险因素^[1]。本例患者为老年女性，65 岁，使用足量醋酸泼尼松、甲氨蝶呤及羟氯喹 3 年，有患肺部真菌感染的高危因素。入院前 2 个月患者出现咳嗽、咳痰、痰中带血及发热等，胸部 CT 提示肺空洞，肺活检见大量粗大的菌丝及孢子，菌丝粗细不均，排列杂乱，菌丝分支夹角约为 90°，符合毛霉菌肺部感染改变。故该病例明确诊断为 RA 合并毛霉菌肺部感染，给予泊沙康唑治疗后患者咳嗽、咳痰、发热及痰中带血好转。

综上，毛霉菌肺部感染是一种机会性致病毛霉菌引发的肺部感染性疾病，该病具有进展快、病死率高、诊断困难的特点^[12]。临床上 RA 继发毛霉菌感染罕见，因此当 RA 患者合并肺部真菌感染，且抗真菌治疗无效时应该警惕是否为毛霉菌感染。目前毛霉菌肺部感染的治疗缺乏特异药物且预后欠佳^[13]。自身免疫疾病如 RA 患者在使用糖皮质激素、DMARD 等药物的过程中，应加强宣教，避免盲目用药，且当患者出现呼吸道症状时应早期行胸部 CT 检查并积极查找病原菌，必要时行肺活检查找有无毛霉菌感染。治疗上建议尽早去除诱因、手术切除病灶及足疗程规律抗真菌治疗。