引用本文： 李桂, 李伟, 李君, 孙文秀, 于重燕, 曹立云. 糖尿病患者皮下脂肪增生发生率的 meta 分析. 华西医学, 2021, 36(11): 1578-1584. doi: 10.7507/1002-0179.202003177 复制
糖尿病现已成为一个全球性的公共卫生问题。据国际糖尿病联盟统计，截至 2019 年，全球 20～90 岁人群中共有约 4.63 亿糖尿病患者，中国糖尿病患者总人数约为 1.164 亿，约占全球糖尿病患者总数的 1/4[1]。作为糖尿病的治疗手段之一，皮下注射胰岛素对实现良好的血糖控制发挥了重要作用。但不规范注射胰岛素引发的皮下脂肪增生问题逐渐凸显[2]。皮下脂肪增生是指糖尿病患者长期注射胰岛素后，注射部位的皮下组织出现增厚的“橡皮样”病变，质地硬，或呈瘢痕样改变[3-4]。研究指出，成人胰岛素注射患者中，最常见的输注部位问题是脂肪增生，继续在皮下脂肪增生部位注射将进一步加重症状，导致胰岛素吸收延迟或不稳定，引起血糖大幅度波动，增加医疗支出，对糖尿病患者的血糖管理造成不利影响[5]。因此，目前已有部分研究调查了糖尿病患者皮下脂肪增生的发生率，但是研究结果差异较大。在此背景下，本研究拟通过 meta 分析的方法来探讨糖尿病患者皮下脂肪增生的发生率，从而为皮下脂肪增生的预防、诊断和治疗提供参考和依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究类型：横断面研究或提供了基线数据的其他类型研究；② 研究对象；注射胰岛素的 1 型或 2 型糖尿病患者；③ 结局指标：皮下脂肪增生的发生率；④ 公开发表的学术论文；⑤ 中/英文文献。
1.1.2 排除标准
① 资料不完整或与作者联系后仍无法取得原始数据的文献；② 重复发表的文献则纳入信息最完整的研究；③ 无法获取全文；④ 注射装置非胰岛素笔或胰岛素注射器；⑤ 未经同行评议的会议论文、学位论文等；⑥ 文献质量较低［美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推荐的横断面研究的质量评价标准评分≤7 分[6-7]］。
1.2 检索策略
计算机检索 PubMed、Embase、Web of Science、中国知网、万方和维普数据库，并辅以文献追溯法和手工检索；发表时间为建库至 2021 年 9 月；检索有关糖尿病患者皮下脂肪增生发生率的相关文献。中文检索词包括：糖尿病、皮下脂肪增生、脂肪增生、增生、胰岛素、胰岛激素；英文检索词包括：diabetes、diabetes mellitus、diabetic、prediabetic state、lipohypertrophy、subcutaneous fat、cell proliferation、cell multiplication、insulin。以中国知网和 PubMed 为例，具体检索策略见框 1。
图1
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者（李桂、李伟）根据纳入与排除标准独立进行文献筛选及资料提取，资料提取内容包括：第一作者、发表年份、研究地区、研究对象糖尿病类型、年龄、性别、糖尿病病程、胰岛素注射时间、平均体质量指数（body mass index，BMI）、皮下脂肪增生人数、样本量、皮下脂肪发生率等。
1.4 纳入研究的质量评价
由 2 名研究者（李桂、李伟）根据 AHRQ 推荐的横断面研究的质量评价标准[6-7]对纳入文献独立进行质量评价并交叉核对，出现分歧时与第 3 名研究者（李君）讨论解决。此评价标准共包括 11 个条目，分别用“是”“否”和“不清楚”作答。若回答为“是”，则该条目被判定为 1 分，满分为 11 分，得分≥8 分为文献质量较高。具体条目如下：① 是否明确了资料的来源（调查、文献回顾）；② 是否列出了纳入及排除标准或陈述依据参考文献纳入排除；③ 是否给出了鉴别患者的时间间隔；④ 如果研究对象为非社区人群来源，是否陈述其为连续纳入变量；⑤ 评价者的主观因素是否掩盖了研究对象其他方面情况；⑥ 描述了任何为保证质量而进行的评估（如对主要结局指标的检测/再检测）；⑦ 解释了排除分析的任何患者的理由；⑧ 描述了如何评价和（或）控制混杂因素的措施；⑨ 如果可能，解释了分析中是如何处理丢失数据的；⑩ 总结了患者的应答率及数据收集的完整性；⑪ 如果有随访，查明预期的患者不完整数据所占的百分比或随访结果。
1.5 统计学方法
统计分析采用 RevMan 5.4.1 和 R 3.3.1 软件完成。效应量采用发生率进行描述，并提供其 95% 置信区间（confidence interval，CI）。异质性采用 I2 和 Q 检验进行评估，当 P≤0.10 和/或 I2≥50% 时，表示纳入研究之间存在较大异质性，采用随机效应模型进行合并；当 P>0.10 且 I2<50% 时，表示纳入研究之间异质性较小，采用固定效应模型进行合并。采用亚组分析及 meta 回归来探索不同组别皮下脂肪增生发生率的差异并探讨异质性来源。采用敏感性分析对 meta 分析结果的稳定性进行检测，如某篇文献被剔除后异质性显著降低，则说明该文献是异质性来源之一。采用 Egger 回归法和漏斗图对发表偏倚进行检测，当 Egger 检验满足 P>0.05 且漏斗图对称则认为不存在发表偏倚。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检得到有关糖尿病患者皮下脂肪增生的文献 15294 篇，经逐步筛选，最终纳入 10 篇[8-17]。详细文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*具体包括：PubMed（
2.2 纳入研究基本特征
纳入人群总数为 20277 例，其中男 9944 例，女 10333 例。纳入研究的基本特征见表1。
表1
纳入研究基本特征
2.3 纳入研究质量评价结果
纳入研究的质量评价结果见表2，得分均为 8 分，质量较高。
表2
纳入研究质量评价结果
2.4 Meta 分析结果
最终纳入的 10 篇文献中，各研究间存在较大异质性（I2=99%，P<0.00001），采用随机效应模型后糖尿病患者皮下脂肪增生发生率为 0.53［95%CI（0.44，0.62）］。具体见图2。
图2
糖尿病患者皮下脂肪增生发生率的 meta 分析森林图
根据发表年份、研究范围、研究地区、样本来源、研究中心、样本量等进行亚组分析，发现皮下脂肪增生发生率在不同研究范围、单中心与多中心、样本量是否>600 例的研究间差异较大。具体见表3。
表3
不同亚组糖尿病患者皮下脂肪增生发生率的 meta 分析结果
将发表年份、研究范围、研究地区、样本来源、研究中心、样本量等因素纳入进行 meta 回归分析，结果其可解释的异质性为 51.6%，但仍有 48.4%的异质性未探索到。具体见表4。
表4
糖尿病患者皮下脂肪增生发生率的 meta 回归分析
2.5 敏感性分析
将纳入的 10 个研究采取逐一排除的方法进行敏感性分析。结果显示糖尿病患者的皮下脂肪增生发生率都接近 0.53，说明 meta 分析结果较稳定，总体一致性较好。具体见图3。
图3
敏感性分析
2.6 发表偏倚
由漏斗图可看出文献散点分布在轴线两侧并不均匀（图4）。为进一步检测，采用 Egger 检验，得 P=0.0138，提示可能存在发表偏倚。
图4
漏斗图
3 讨论
3.1 皮下脂肪增生发生率现状
随着糖尿病发生率的逐年增加以及胰岛素治疗的快速发展，皮下脂肪增生已成为糖尿病患者不容忽视的问题，亟待关注和解决。皮下脂肪增生会导致胰岛素吸收延迟，引起血糖大幅度波动，从而对糖尿病患者的血糖控制产生不利影响，增加医疗支出和患者负担。本研究采用定量分析策略，应用 meta 分析方法，探索胰岛素注射的糖尿病患者皮下脂肪增生的发生情况，结果显示注射胰岛素的糖尿病患者皮下脂肪增生发生率为 53%。虽然目前皮下脂肪增生的发生机制还未完全明确，但是 Baruah 等[18]在印度的一项大型队列研究中发现针头重复使用、在同一个地方反复注射，会增加局部组织创伤和肥大反应，从而加快皮下脂肪增生的形成。目前很多研究都在探讨皮下脂肪增生的影响因素，发现受教育水平、更换针头频率、注射部位轮换、胰岛素使用时间、糖尿病病程、胰岛素使用剂量、注射前胰岛素未复温、高糖化血红蛋白、血糖波动大、持续发生的低血糖事件等与皮下脂肪增生密切相关[19-21]。
为了减少皮下脂肪增生的发生，Gentile 等[22]通过一项全国的真实世界研究，将目光聚焦于皮下脂肪增生的早期阶段淤青，发现其与患者将注射笔用力按压在皮肤上的习惯有关，提示持续有效的预防性、结构化的患者教育可能不足，胰岛素给药指南与当前实践之间存在巨大差距，医护人员应更加关注胰岛素教育并重新评估，指导患者进行注射练习。
3.2 研究设计对皮下脂肪增生发生率的影响
本研究通过亚组分析发现，不同研究设计的皮下脂肪增生发生率存在差异，不同的研究范围、是否多中心以及样本量的大小会影响皮下脂肪增生的发生率。
本研究结果显示全球范围内的皮下脂肪增生发生率为 39%，而局限在某一个国家的皮下脂肪增生发生率则为 56%。产生这种差异的原因可能主要是单一国家受种族、国情、文化、经济、医疗保险政策等各方面条件的影响较大，而全球范围内的研究则会将这些影响弱化和降低，呈现出一个相对综合的结果。
来自单中心的皮下脂肪增生发生率为 59%，多中心则为 49%；当样本量≤600 例时，其发生率为 55%～57%，>600 例时，其发生率则为 39%。这可能与样本的代表性存在关联。不同中心、不同数量的患者所使用的针头长短、肥胖程度[23]、首选注射部位[24]等存在差异。
3.3 本研究异质性来源
虽然本研究采用了亚组分析和 meta 回归来分析异质性，但是仍有 48.4%的异质性未探索到，其原因可能来自以下几方面：一是研究类型的固有缺陷。本研究纳入的是横断面观察性研究，缺乏随机、对照等医学科研原则，其研究结果的偏倚往往较大；观察性研究的具体研究方案种类繁多，所涉偏倚也更复杂[25]。二是皮下脂肪增生检测方式的差异。目前对于皮下脂肪增生的报告方式主要有患者自查、医务人员视诊和触诊、超声检查等。患者自查是发现脂肪增生的有效途径之一，但也有其局限性，因为患者的手法、对皮下脂肪增生的了解和知识储备跟专业医护人员相比都有较大差距。目前医护人员诊断皮下脂肪增生的方法主要是视诊和触诊，具体方法为：评估胰岛素注射部位，嘱患者平卧于检查床，充分暴露注射部位，光线充足，医护人员使用右手指腹从注射部位由外向内逐步触诊，当扪及脂肪增生时，使用记号笔标记包块边界，并测量其直径，按个数和范围将其分为轻度（增生个数为 1 个，直径<10 mm）、中度（增生个数为 2 个，直径为 10～19 mm）、重度（增生个数大于 3 个，直径≥20 mm）3 级[26]。此方法经济实惠、准确率较高。目前准确度较高的皮下脂肪增生检测方法为超声检测，但是花费较高，因此临床普及度不是很高[27]。
3.4 研究局限性
虽然本研究纳入了 10 篇文献，样本量也较大，但是仍然有局限性。一是研究间的异质性较大，虽然进行了亚组分析和 meta 回归分析，但是仍然有部分异质性未探索到来源，因此对结果的解释应持谨慎态度。二是为了保证研究质量，本研究未纳入低质量文献和会议论文等灰色文献，漏斗图并不对称，可能存在发表偏倚。
综上所述，本研究结果显示使用胰岛素注射的糖尿病患者的皮下脂肪增生率较高，为了减少血糖波动、促进胰岛素吸收、降低患者和国家的医疗负担，医护工作者应重视皮下脂肪增生，采取有效的措施预防和处理皮下脂肪增生。在之后的研究中，希望能够探索更精确、方便的皮下脂肪增生诊断标准，制定有效的健康教育和干预措施，从而为糖尿病患者提供更高质量的医疗服务。
糖尿病现已成为一个全球性的公共卫生问题。据国际糖尿病联盟统计，截至 2019 年，全球 20～90 岁人群中共有约 4.63 亿糖尿病患者，中国糖尿病患者总人数约为 1.164 亿，约占全球糖尿病患者总数的 1/4[1]。作为糖尿病的治疗手段之一，皮下注射胰岛素对实现良好的血糖控制发挥了重要作用。但不规范注射胰岛素引发的皮下脂肪增生问题逐渐凸显[2]。皮下脂肪增生是指糖尿病患者长期注射胰岛素后，注射部位的皮下组织出现增厚的“橡皮样”病变，质地硬，或呈瘢痕样改变[3-4]。研究指出，成人胰岛素注射患者中，最常见的输注部位问题是脂肪增生，继续在皮下脂肪增生部位注射将进一步加重症状，导致胰岛素吸收延迟或不稳定，引起血糖大幅度波动，增加医疗支出，对糖尿病患者的血糖管理造成不利影响[5]。因此，目前已有部分研究调查了糖尿病患者皮下脂肪增生的发生率，但是研究结果差异较大。在此背景下，本研究拟通过 meta 分析的方法来探讨糖尿病患者皮下脂肪增生的发生率，从而为皮下脂肪增生的预防、诊断和治疗提供参考和依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究类型：横断面研究或提供了基线数据的其他类型研究；② 研究对象；注射胰岛素的 1 型或 2 型糖尿病患者；③ 结局指标：皮下脂肪增生的发生率；④ 公开发表的学术论文；⑤ 中/英文文献。
1.1.2 排除标准
① 资料不完整或与作者联系后仍无法取得原始数据的文献；② 重复发表的文献则纳入信息最完整的研究；③ 无法获取全文；④ 注射装置非胰岛素笔或胰岛素注射器；⑤ 未经同行评议的会议论文、学位论文等；⑥ 文献质量较低［美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推荐的横断面研究的质量评价标准评分≤7 分[6-7]］。
1.2 检索策略
计算机检索 PubMed、Embase、Web of Science、中国知网、万方和维普数据库，并辅以文献追溯法和手工检索；发表时间为建库至 2021 年 9 月；检索有关糖尿病患者皮下脂肪增生发生率的相关文献。中文检索词包括：糖尿病、皮下脂肪增生、脂肪增生、增生、胰岛素、胰岛激素；英文检索词包括：diabetes、diabetes mellitus、diabetic、prediabetic state、lipohypertrophy、subcutaneous fat、cell proliferation、cell multiplication、insulin。以中国知网和 PubMed 为例，具体检索策略见框 1。
图1
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者（李桂、李伟）根据纳入与排除标准独立进行文献筛选及资料提取，资料提取内容包括：第一作者、发表年份、研究地区、研究对象糖尿病类型、年龄、性别、糖尿病病程、胰岛素注射时间、平均体质量指数（body mass index，BMI）、皮下脂肪增生人数、样本量、皮下脂肪发生率等。
1.4 纳入研究的质量评价
由 2 名研究者（李桂、李伟）根据 AHRQ 推荐的横断面研究的质量评价标准[6-7]对纳入文献独立进行质量评价并交叉核对，出现分歧时与第 3 名研究者（李君）讨论解决。此评价标准共包括 11 个条目，分别用“是”“否”和“不清楚”作答。若回答为“是”，则该条目被判定为 1 分，满分为 11 分，得分≥8 分为文献质量较高。具体条目如下：① 是否明确了资料的来源（调查、文献回顾）；② 是否列出了纳入及排除标准或陈述依据参考文献纳入排除；③ 是否给出了鉴别患者的时间间隔；④ 如果研究对象为非社区人群来源，是否陈述其为连续纳入变量；⑤ 评价者的主观因素是否掩盖了研究对象其他方面情况；⑥ 描述了任何为保证质量而进行的评估（如对主要结局指标的检测/再检测）；⑦ 解释了排除分析的任何患者的理由；⑧ 描述了如何评价和（或）控制混杂因素的措施；⑨ 如果可能，解释了分析中是如何处理丢失数据的；⑩ 总结了患者的应答率及数据收集的完整性；⑪ 如果有随访，查明预期的患者不完整数据所占的百分比或随访结果。
1.5 统计学方法
统计分析采用 RevMan 5.4.1 和 R 3.3.1 软件完成。效应量采用发生率进行描述，并提供其 95% 置信区间（confidence interval，CI）。异质性采用 I2 和 Q 检验进行评估，当 P≤0.10 和/或 I2≥50% 时，表示纳入研究之间存在较大异质性，采用随机效应模型进行合并；当 P>0.10 且 I2<50% 时，表示纳入研究之间异质性较小，采用固定效应模型进行合并。采用亚组分析及 meta 回归来探索不同组别皮下脂肪增生发生率的差异并探讨异质性来源。采用敏感性分析对 meta 分析结果的稳定性进行检测，如某篇文献被剔除后异质性显著降低，则说明该文献是异质性来源之一。采用 Egger 回归法和漏斗图对发表偏倚进行检测，当 Egger 检验满足 P>0.05 且漏斗图对称则认为不存在发表偏倚。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检得到有关糖尿病患者皮下脂肪增生的文献 15294 篇，经逐步筛选，最终纳入 10 篇[8-17]。详细文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*具体包括：PubMed（
2.2 纳入研究基本特征
纳入人群总数为 20277 例，其中男 9944 例，女 10333 例。纳入研究的基本特征见表1。
表1
纳入研究基本特征
2.3 纳入研究质量评价结果
纳入研究的质量评价结果见表2，得分均为 8 分，质量较高。
表2
纳入研究质量评价结果
2.4 Meta 分析结果
最终纳入的 10 篇文献中，各研究间存在较大异质性（I2=99%，P<0.00001），采用随机效应模型后糖尿病患者皮下脂肪增生发生率为 0.53［95%CI（0.44，0.62）］。具体见图2。
图2
糖尿病患者皮下脂肪增生发生率的 meta 分析森林图
根据发表年份、研究范围、研究地区、样本来源、研究中心、样本量等进行亚组分析，发现皮下脂肪增生发生率在不同研究范围、单中心与多中心、样本量是否>600 例的研究间差异较大。具体见表3。
表3
不同亚组糖尿病患者皮下脂肪增生发生率的 meta 分析结果
将发表年份、研究范围、研究地区、样本来源、研究中心、样本量等因素纳入进行 meta 回归分析，结果其可解释的异质性为 51.6%，但仍有 48.4%的异质性未探索到。具体见表4。
表4
糖尿病患者皮下脂肪增生发生率的 meta 回归分析
2.5 敏感性分析
将纳入的 10 个研究采取逐一排除的方法进行敏感性分析。结果显示糖尿病患者的皮下脂肪增生发生率都接近 0.53，说明 meta 分析结果较稳定，总体一致性较好。具体见图3。
图3
敏感性分析
2.6 发表偏倚
由漏斗图可看出文献散点分布在轴线两侧并不均匀（图4）。为进一步检测，采用 Egger 检验，得 P=0.0138，提示可能存在发表偏倚。
图4
漏斗图
3 讨论
3.1 皮下脂肪增生发生率现状
随着糖尿病发生率的逐年增加以及胰岛素治疗的快速发展，皮下脂肪增生已成为糖尿病患者不容忽视的问题，亟待关注和解决。皮下脂肪增生会导致胰岛素吸收延迟，引起血糖大幅度波动，从而对糖尿病患者的血糖控制产生不利影响，增加医疗支出和患者负担。本研究采用定量分析策略，应用 meta 分析方法，探索胰岛素注射的糖尿病患者皮下脂肪增生的发生情况，结果显示注射胰岛素的糖尿病患者皮下脂肪增生发生率为 53%。虽然目前皮下脂肪增生的发生机制还未完全明确，但是 Baruah 等[18]在印度的一项大型队列研究中发现针头重复使用、在同一个地方反复注射，会增加局部组织创伤和肥大反应，从而加快皮下脂肪增生的形成。目前很多研究都在探讨皮下脂肪增生的影响因素，发现受教育水平、更换针头频率、注射部位轮换、胰岛素使用时间、糖尿病病程、胰岛素使用剂量、注射前胰岛素未复温、高糖化血红蛋白、血糖波动大、持续发生的低血糖事件等与皮下脂肪增生密切相关[19-21]。
为了减少皮下脂肪增生的发生，Gentile 等[22]通过一项全国的真实世界研究，将目光聚焦于皮下脂肪增生的早期阶段淤青，发现其与患者将注射笔用力按压在皮肤上的习惯有关，提示持续有效的预防性、结构化的患者教育可能不足，胰岛素给药指南与当前实践之间存在巨大差距，医护人员应更加关注胰岛素教育并重新评估，指导患者进行注射练习。
3.2 研究设计对皮下脂肪增生发生率的影响
本研究通过亚组分析发现，不同研究设计的皮下脂肪增生发生率存在差异，不同的研究范围、是否多中心以及样本量的大小会影响皮下脂肪增生的发生率。
本研究结果显示全球范围内的皮下脂肪增生发生率为 39%，而局限在某一个国家的皮下脂肪增生发生率则为 56%。产生这种差异的原因可能主要是单一国家受种族、国情、文化、经济、医疗保险政策等各方面条件的影响较大，而全球范围内的研究则会将这些影响弱化和降低，呈现出一个相对综合的结果。
来自单中心的皮下脂肪增生发生率为 59%，多中心则为 49%；当样本量≤600 例时，其发生率为 55%～57%，>600 例时，其发生率则为 39%。这可能与样本的代表性存在关联。不同中心、不同数量的患者所使用的针头长短、肥胖程度[23]、首选注射部位[24]等存在差异。
3.3 本研究异质性来源
虽然本研究采用了亚组分析和 meta 回归来分析异质性，但是仍有 48.4%的异质性未探索到，其原因可能来自以下几方面：一是研究类型的固有缺陷。本研究纳入的是横断面观察性研究，缺乏随机、对照等医学科研原则，其研究结果的偏倚往往较大；观察性研究的具体研究方案种类繁多，所涉偏倚也更复杂[25]。二是皮下脂肪增生检测方式的差异。目前对于皮下脂肪增生的报告方式主要有患者自查、医务人员视诊和触诊、超声检查等。患者自查是发现脂肪增生的有效途径之一，但也有其局限性，因为患者的手法、对皮下脂肪增生的了解和知识储备跟专业医护人员相比都有较大差距。目前医护人员诊断皮下脂肪增生的方法主要是视诊和触诊，具体方法为：评估胰岛素注射部位，嘱患者平卧于检查床，充分暴露注射部位，光线充足，医护人员使用右手指腹从注射部位由外向内逐步触诊，当扪及脂肪增生时，使用记号笔标记包块边界，并测量其直径，按个数和范围将其分为轻度（增生个数为 1 个，直径<10 mm）、中度（增生个数为 2 个，直径为 10～19 mm）、重度（增生个数大于 3 个，直径≥20 mm）3 级[26]。此方法经济实惠、准确率较高。目前准确度较高的皮下脂肪增生检测方法为超声检测，但是花费较高，因此临床普及度不是很高[27]。
3.4 研究局限性
虽然本研究纳入了 10 篇文献，样本量也较大，但是仍然有局限性。一是研究间的异质性较大，虽然进行了亚组分析和 meta 回归分析，但是仍然有部分异质性未探索到来源，因此对结果的解释应持谨慎态度。二是为了保证研究质量，本研究未纳入低质量文献和会议论文等灰色文献，漏斗图并不对称，可能存在发表偏倚。
综上所述，本研究结果显示使用胰岛素注射的糖尿病患者的皮下脂肪增生率较高，为了减少血糖波动、促进胰岛素吸收、降低患者和国家的医疗负担，医护工作者应重视皮下脂肪增生，采取有效的措施预防和处理皮下脂肪增生。在之后的研究中，希望能够探索更精确、方便的皮下脂肪增生诊断标准，制定有效的健康教育和干预措施，从而为糖尿病患者提供更高质量的医疗服务。
