引用本文： 唐光旭, 张蜀. 急诊危重症型流行性感冒患者早期预测模型的构建与验证. 华西医学, 2024, 39(8): 1225-1231. doi: 10.7507/1002-0179.202307036 复制
流行性感冒（以下简称“流感”）可并发原发性病毒性肺炎、继发性细菌性肺炎或两者混合性肺炎。重症高危人群在就诊时应获得足够重视，尽早进行流感病毒核酸检测及其他必要检查，给予抗病毒药物等有效治疗[1]。在急诊科对医疗评估和分诊需求巨大的背景下，很多早期预警评分[2]被创建发展用以识别和跟踪危重护理区以外是否有恶化风险的住院患者，以确保能及时转移到重症监护病房（intensive care unit, ICU）。
在早期预警评分中，国家早期预警评分（National Early Warning Score, NEWS）可准确预测住院死亡率和 ICU 入院率[3]。目前，临床常使用修订版本 NEWS（modified NEWS, MEWS）评估流感患者的严重程度，近期也被用于评估新型冠状病毒肺炎患者是否进入 ICU[4]。肺炎严重指数、CURB-65 评分、SMARTCOP 评分在预测社区获得性肺炎 30 d 死亡率等事件中具有重要作用，但需纳入更多的实验室及影像学结果；不仅增加了患者的等待时间，也加重了其经济负担；且不利于早期有效识别分类危重患者，应用受到限制。目前，简化英国胸科协会改良肺炎评分（CRB-65）在评估流感相关肺炎严重程度中有一定的临床应用价值[5]，但它们指导初始治疗场所决策的安全性和有效性未得到实证评估。无论使用 MEWS 评分还是 CRB-65 评分，都缺乏在危重症型流感患者预测中的应用。且目前仍缺乏针对危重症型流感患者的早期预测评分或模型。因此，本研究采用相较于其他评分更快捷简便的 MEWS 和 CRB-65，通过多中心回顾性分析患者首次到急诊科就诊的一般资料、既往病史、临床症状、生命体征和血常规等易获取资料，筛选出危重症型流感的独立危险因素并构建可早期筛查高风险危重症型流感患者的预测模型，以便帮助急诊医生早期、快速、准确地识别危重症型流感患者。
1 对象与方法
1.1 研究对象
回顾性收集 2017 年 1 月 1 日—2020 年 6 月 30 日就诊于四川大学华西医院急诊科、四川大学华西医院上锦医院急诊科和攀枝花市中心医院急诊科符合流感确诊的患者资料。纳入标准：急诊就诊经鼻拭子或咽拭子收集分泌物，通过逆转录聚合酶链反应检测确定为流感病毒感染者，且年龄＞14 岁，就诊资料及检查结果完整。依据 2020 年版流行性感冒诊疗方案，对出现以下情况之一者诊断为重症病例：① 持续高热＞3 d，伴有剧烈咳嗽、咳脓痰、血痰或胸痛；② 呼吸频率快，呼吸困难，口唇紫绀；③ 反应迟钝、嗜睡、躁动等神志改变或惊厥；④ 严重呕吐、腹泻，出现脱水表现；⑤ 合并肺炎；⑥ 原有基础疾病明显加重；⑦ 需住院治疗的其他临床情况。出现以下情况之一者为危重病例：① 呼吸衰竭；② 急性坏死性脑病；③ 休克；④ 多器官功能不全；⑤ 其他需进行监护治疗的严重临床情况。意识状态分为：清醒及非清醒；非清醒的定义为：嗜睡、昏睡、意识模糊、浅昏迷、中昏迷、深昏迷。排除标准：① 入急诊科 24 h 内数据不全；② 未完善血常规检查。该研究通过了四川大学华西医院生物医学伦理委员会审批［2019 年审（1058）号］。
本研究采用二分类 logistic 回归分析，分析一般资料、生命体征、临床症状、实验室检查自变量共 21 个，通过公式法计算：N=自变量个数×10/结局发生率，因此计算所需样本量至少为 210 例。
1.2 研究方法
1.2.1 分组
通过 K 折交叉验证法[6]将70%的流感患者分配到模型建立组，30%的流感患者分配到模型验证组。并依据 2020 年版流行性感冒诊疗方案[1]将模型建立组和模型验证组中的患者分别分为危重型组和非危重型组。
1.2.2 收集资料
① 一般资料：年龄、性别、既往病史（慢性阻塞性肺疾病、冠心病、高血压、糖尿病）、出现首发症状至急诊就诊间隔天数；② 生命体征：初次就诊急诊科时第 1 次记录的意识状态（清醒、非清醒）、体温、心率、呼吸频率、血氧饱和度、收缩压、舒张压；③ 临床症状：发热、咳嗽、咳痰；④ 实验室检查：血常规（血红蛋白含量、白细胞计数、血小板计数、淋巴细胞绝对值）；⑤ MEWS 评分和 CRB-65 评分结果。
1.3 质量控制
研究人员在研究开始前进行统一培训对数据的收集整理，培训合格后方可参与本研究，确保研究数据纳入的一致性。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 25.0 统计学软件进行统计学分析，基本描述计数资料采用例及构成比表示，正态分布计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本 t 检验；偏态分布计量资料采用中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用 Mann-Whitney U 验。计数资料采用例数和百分比表示，组间比较采用 χ2 检验。为建立危重症型流感患者的早期预测模型，因此采用单因素分析在模型建立组中筛选出有意义的影响因素（P＜0.05）。并将其纳入二分类 logistic 回归分析，因变量为是否危重症型流感患者，采用逐步法筛选自变量并计算优势比（odds ratio, OR）值及其 95%置信区间（confidence interval, CI）。采用方差膨胀因子法验证自变量间是否存在多重共线性。随后模型建立组中所获得的危重症型流感早期预测模型应用于验证组中，采用受试者操作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线检测该模型预测早期危重症型流感患者的效力，并计算曲线下面积（area under the curve, AUC）。同时，采用 ROC 曲线比较 MEWS、CRB-65 和危重症型流感早期预测模型指标对危重症型流感患者的诊断效力，计算 AUC。双侧检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 一般资料
共纳入患者 612 例。其中，四川大学华西医院急诊科 316 例、四川大学华西医院上锦医院急诊科 128 例和攀枝花市中心医院急诊科 168 例。在纳入的 612 例患者中，模型建立组 427 例，模型验证组 185 例。在模型建立组中，非危重症型患者 304 例，危重症型患者 123 例。模型建立组中非危重型和危重型患者的临床资料比较见表1。可见，两组在年龄、既往病史（慢性阻塞性肺疾病、冠心病、高血压、糖尿病）、出现首发症状至急诊就诊间隔天数、生命体征（发热、意识状态、体温、呼吸频率、血氧饱和度）、临床症状（发热、咳痰）、血常规检查（血红蛋白含量、白细胞计数、淋巴细胞绝对值）比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。
表1
模型建立组非危重型和危重型患者的临床资料比较
2.2 危重症型流感预测模型的建立
将表1 中 P＜0.05 的指标作为自变量进行赋值（表2）。危重症型流感患者影响因素的二分类 logistic 回归分析结果（表3）显示，年龄、高血压、出现首发症状至急诊就诊间隔天数、意识状态、血氧饱和度、白细胞计数、淋巴细胞绝对值是危重症型流感的独立危险因素。并根据 7 个危险因素建立危重症型流感早期预测模型，模型建立：L=11.271+0.028×年龄+1.261×高血压+0.160×出现首发症状至急诊就诊间隔天数+2.295×意识状态–0.172×血氧饱和度+0.443×白细胞计数–1.737×淋巴细胞绝对值。自变量间不存在多重共线性。
表2
变量赋值表
表3
危重症型流感患者影响因素的二分类 logistic 回归分析
2.3 危重症型流感早期预测模型对危重症流感预测效力的分析及与其他预测评分的比较
2.3.1 拟合优度检验结果分析
Hosmer-Lemeshow 检验结果（表4）显示，该预测模型对非危重症型患者预测的正确百分比为 95.4%，对危重症型患者预测的正确百分比为 77.2%，总体预测正确百分比为 90.2%，P=0.089，R2=0.71。可见该模型具有较好的预测效果。
表4
拟合优度检验结果
2.3.2 危重症型流感早期预测模型与 MEWS 评分和 CRB-65 评分的比较
各指标对危重型患者的预测价值见表5。可见，危重症型流感早期预测模型评分≥−1.414 分预测为危重症型流感，MEWS≥3 分预测为危重症型流感，CRB-65≥1 分预测为危重症型流感。各评分对预测危重型患者的 ROC 曲线见图1。可见，危重症型流感早期预测模型的 AUC（0.942）高于 MEWS（0.536）和 CRB-65（0.703）。
表5
各指标对危重型患者的预测价值
图1
各评分对预测危重型患者的 ROC 曲线分析
MEWS：修订版本国家早期预警评分；CRB-65：简化英国胸科协会改良肺炎评分；ROC：受试者操作特征
2.3.3 危重症型流感早期预测模型预测危重症流感患者的效力验证
共纳入模型验证组患者 185 例。其中，非危重型 152 例，危重型 33 例。危重症型流感早期预测模型对预测危重型患者的 ROC 曲线分析见图2。可见，危重症型流感早期预测模型在预测危重症患者中临界值为 5.612，灵敏度为 0.909，特异度为 0.921，正确指数为 0.830，AUC 及其 95%CI 为 0.931（0.860，0.999）。
图2
危重症型流感早期预测模型对预测验证组危重型患者的 ROC 曲线分析
蓝线代表危重症型流感早期预测模型，红线代表参考线。ROC：受试者操作特征
3 讨论
本研究构建的危重症型流感早期预测模型相较 MEWS 和 CRB-65 对危重症流感患者的预测具有更高的准确性、灵敏度及特异性。本研究结果显示，非危重型与危重型流感患者在年龄、既往病史（慢性阻塞性肺疾病、冠心病、高血压、糖尿病）、出现首发症状至急诊就诊间隔天数、咳痰、意识状态、体温、呼吸频率、血氧饱和度、血红蛋白、白细胞计数、淋巴细胞绝对值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。其中，涵盖危重型流感危险因素包括：年龄、病史。然而，CRB-65 以年龄＞65 岁作为危险因素，但本文的非危重型与危重型流感患者年龄虽存在差异，但均未达到≥65 岁；且在病史中存在统计学差异的因素除慢性阻塞性肺疾病、冠心病、糖尿病外，还包括了高血压。二分类 logistic 回归分析结果发现，年龄、高血压、出现首发症状到急诊就诊天数、意识状态、血氧饱和度、白细胞计数、淋巴细胞绝对值是危重症流感的独立危险因素。
3.1 危重症流感患者的危险因素
在本研究中，非危重症流感患者平均年龄低于危重症流感患者，且年龄是危重症流感患者的独立危险因素（OR=1.028）。不同年龄意味着对流感病毒不同程度的免疫状态。研究表明，成人和儿童对甲型流感的保护有着不同的来源[7-8]。人们对每次流感病毒感染后的保护形式和持续时间研究依然有限。一项研究通过个体水平机制模型纵向校正儿童和成人的血清学结果量化免疫保护的动态变化，结果发现，儿童的免疫保护作用与血凝素表面蛋白的抗体滴度有关，这与成人当中的情况不同[9]。在儿童中，血凝素抑制滴度是保护作用的一个相关因素，感染会持久地提高对病毒的滴度。在成人中，感染后的时间与免疫保护的相关性比血凝素抑制滴度更强，而感染与血凝素抑制滴度的长期变化关系较小，甚至没有明显变化[9]。该项研究的进一步结果表明，流感抗体反应的焦点会随年龄的增长从可变异的血凝素头部转移到其他表位上。这与原始抗原原罪的理论一致[10]。免疫印记或某个亚型的初始感染，对成人非医疗性就诊的风险影响不大，甚至没有影响[11-12]。这可能与儿童免疫系统尚在发育、较短的免疫史以及不同的行为、环境暴露有关。
在本研究中，危重症流感患者出现首发症状至急诊就诊间隔天数高于非危重症流感患者，且是危重症流感患者的独立危险因素（OR=1.173）。而出现首发症状到急诊就诊的时间因人而异，存在较大差异，与患者、医院、社会等多个因素相关，多项研究也发现了较短的从出现首发症状到急诊就诊天数与积极的临床结局相关[13-15]。其他危急重症，如有脓毒血症的研究结果表明早诊断、早治疗对改善预后具有重要意义[16]。另外一项 Meta 分析结果表明，与症状出现后 2 d 内开始的治疗相比，开始治疗的时间每推迟 1 d，死亡率就会增加［调整后的危险比为1.23，95%CI（1.18，1.28）；每推迟 1 d，危险比增加，P<0.0001］[17]。同时，有研究表明经验性抗病毒治疗并不能减少危重症流感患者从出现首发症状到住院治疗的时间[18]。
本研究结果显示，危重症流感患者非清醒状态比例高于非危重症流感患者，且非清醒状态是危重症流感患者的独立危险因素（OR=9.928）。多项研究表明非清醒状态是流感并发症、预后的独立风险因素[19-20]。流感患者出现非清醒状态往往提示病情危重、预后较差。研究表明，流感可导致神经系统并发症，包括脑炎、小脑共济失调等[21]。
本研究结果显示，危重症流感患者淋巴细胞绝对值低于非危重症流感患者，且是危重症流感患者的独立危险因素（OR=0.176）。既往研究指出，淋巴细胞减少症是成人严重甲型流感感染的一个早期可靠的实验室指标[22-23]。本研究的发现及分析与既往研究一致，关于淋巴细胞减少症的机制仍需要进一步研究。
3.2 其他常用的评分分析
NEWS 是一种评估患者健康状况和监测生命体征的系统。该方法的实用性强调系统范围内的标准化以及使用在英国国民保健服务医院和院前护理中，其能够提供及时的风险评估和干预，有助于提高患者的安全性和护理质量[21]。而在对普通急诊科人群进行的研究中，NEWS 在预测住院死亡率和 ICU 入院率方面是最准确的[24]。瑞士重症监护医学学会建议使用 MEWS＞6 分的评分来决定新型冠状病毒感染患者是否进入 ICU，然而这一建议是否适用于流感患者却不清楚。研究表明 NEWS 是预测患者在 ICU 之外恶化的最准确工具之一[25]。与其他 33 个评分系统（不包括药品风险评估和减轻策略）相比，NEWS 与 ICU 入院或死亡的关联性更强。此外，在急诊科或医院病房中因疑似感染而入院的急诊患者的特定环境中，NEWS 已被证明比其他专门设计用于评估感染患者的工具［如快速序贯器官衰竭评分（quick Sepsis Related Organ Failure Assessment, qSOFA）］更准确地预测死亡或 ICU 转院。MEWS 被用于指导专业护理人员来评估病情是否发生恶化，目前关于 MEWS 评估危重症流感患者的研究还比较少[26]。
针对流感肺炎的评分系统，在现有预测规则中，大家多用肺炎严重程度指数，因为它在判断死亡率方面最准确，且其对指导临床决策的安全性和有效性得到了经验证实。但临床严重性不是决定是否需要住院治疗的唯一因素，部分患者有医学或精神情况不宜门诊治疗。而在需要采用更简单的预后预测规则时，可选择 CURB-65 和其他衍生评分系统，但它们指导初始治疗场所决策的安全性和有效性未得到实证评估。无论使用单独的 CURB-65（或是简化版的 CRB-65），既往也有研究使用多个评分（如 4C 评分：CRUB-65、CRB-65、qSOFA、NEWS）对新型冠状病毒感染患者死亡率具有更好的预测准确性；但仍无对危重流感患者进行预测的相关研究[27]。
3.3 危重症型流感早期预测模型的效力分析
本研究结果显示，筛选的由年龄、高血压、出现首发症状到急诊就诊天数、意识状态、血氧饱和度、白细胞计数、淋巴细胞绝对值构建的危重症型流感早期预测模型评估危重症流感患者具有较高的预测效能，准确度高于 CRB-65、MEWS，拟合度分析结果表明该预测模型具有较高预测准确性。
综上所述，本研究构建的危重症型流感早期预测模型在预警危重症型流感患者的能力是令人满意的，预测模型所需指标均为临床易于获取的，方便在临床中直接应用，可帮助急诊医生早期、快速、准确地识别危重症型流感患者，采取相应治疗方法尽早干预，在一定程度上避免危重型流感患者病情加重，减少医疗经济负担。另外该预测模型简单易得，即便是基层医院也可较容易获得相关指标，适于临床推广，具有较大应用价值。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
流行性感冒（以下简称“流感”）可并发原发性病毒性肺炎、继发性细菌性肺炎或两者混合性肺炎。重症高危人群在就诊时应获得足够重视，尽早进行流感病毒核酸检测及其他必要检查，给予抗病毒药物等有效治疗[1]。在急诊科对医疗评估和分诊需求巨大的背景下，很多早期预警评分[2]被创建发展用以识别和跟踪危重护理区以外是否有恶化风险的住院患者，以确保能及时转移到重症监护病房（intensive care unit, ICU）。
在早期预警评分中，国家早期预警评分（National Early Warning Score, NEWS）可准确预测住院死亡率和 ICU 入院率[3]。目前，临床常使用修订版本 NEWS（modified NEWS, MEWS）评估流感患者的严重程度，近期也被用于评估新型冠状病毒肺炎患者是否进入 ICU[4]。肺炎严重指数、CURB-65 评分、SMARTCOP 评分在预测社区获得性肺炎 30 d 死亡率等事件中具有重要作用，但需纳入更多的实验室及影像学结果；不仅增加了患者的等待时间，也加重了其经济负担；且不利于早期有效识别分类危重患者，应用受到限制。目前，简化英国胸科协会改良肺炎评分（CRB-65）在评估流感相关肺炎严重程度中有一定的临床应用价值[5]，但它们指导初始治疗场所决策的安全性和有效性未得到实证评估。无论使用 MEWS 评分还是 CRB-65 评分，都缺乏在危重症型流感患者预测中的应用。且目前仍缺乏针对危重症型流感患者的早期预测评分或模型。因此，本研究采用相较于其他评分更快捷简便的 MEWS 和 CRB-65，通过多中心回顾性分析患者首次到急诊科就诊的一般资料、既往病史、临床症状、生命体征和血常规等易获取资料，筛选出危重症型流感的独立危险因素并构建可早期筛查高风险危重症型流感患者的预测模型，以便帮助急诊医生早期、快速、准确地识别危重症型流感患者。
1 对象与方法
1.1 研究对象
回顾性收集 2017 年 1 月 1 日—2020 年 6 月 30 日就诊于四川大学华西医院急诊科、四川大学华西医院上锦医院急诊科和攀枝花市中心医院急诊科符合流感确诊的患者资料。纳入标准：急诊就诊经鼻拭子或咽拭子收集分泌物，通过逆转录聚合酶链反应检测确定为流感病毒感染者，且年龄＞14 岁，就诊资料及检查结果完整。依据 2020 年版流行性感冒诊疗方案，对出现以下情况之一者诊断为重症病例：① 持续高热＞3 d，伴有剧烈咳嗽、咳脓痰、血痰或胸痛；② 呼吸频率快，呼吸困难，口唇紫绀；③ 反应迟钝、嗜睡、躁动等神志改变或惊厥；④ 严重呕吐、腹泻，出现脱水表现；⑤ 合并肺炎；⑥ 原有基础疾病明显加重；⑦ 需住院治疗的其他临床情况。出现以下情况之一者为危重病例：① 呼吸衰竭；② 急性坏死性脑病；③ 休克；④ 多器官功能不全；⑤ 其他需进行监护治疗的严重临床情况。意识状态分为：清醒及非清醒；非清醒的定义为：嗜睡、昏睡、意识模糊、浅昏迷、中昏迷、深昏迷。排除标准：① 入急诊科 24 h 内数据不全；② 未完善血常规检查。该研究通过了四川大学华西医院生物医学伦理委员会审批［2019 年审（1058）号］。
本研究采用二分类 logistic 回归分析，分析一般资料、生命体征、临床症状、实验室检查自变量共 21 个，通过公式法计算：N=自变量个数×10/结局发生率，因此计算所需样本量至少为 210 例。
1.2 研究方法
1.2.1 分组
通过 K 折交叉验证法[6]将70%的流感患者分配到模型建立组，30%的流感患者分配到模型验证组。并依据 2020 年版流行性感冒诊疗方案[1]将模型建立组和模型验证组中的患者分别分为危重型组和非危重型组。
1.2.2 收集资料
① 一般资料：年龄、性别、既往病史（慢性阻塞性肺疾病、冠心病、高血压、糖尿病）、出现首发症状至急诊就诊间隔天数；② 生命体征：初次就诊急诊科时第 1 次记录的意识状态（清醒、非清醒）、体温、心率、呼吸频率、血氧饱和度、收缩压、舒张压；③ 临床症状：发热、咳嗽、咳痰；④ 实验室检查：血常规（血红蛋白含量、白细胞计数、血小板计数、淋巴细胞绝对值）；⑤ MEWS 评分和 CRB-65 评分结果。
1.3 质量控制
研究人员在研究开始前进行统一培训对数据的收集整理，培训合格后方可参与本研究，确保研究数据纳入的一致性。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 25.0 统计学软件进行统计学分析，基本描述计数资料采用例及构成比表示，正态分布计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本 t 检验；偏态分布计量资料采用中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用 Mann-Whitney U 验。计数资料采用例数和百分比表示，组间比较采用 χ2 检验。为建立危重症型流感患者的早期预测模型，因此采用单因素分析在模型建立组中筛选出有意义的影响因素（P＜0.05）。并将其纳入二分类 logistic 回归分析，因变量为是否危重症型流感患者，采用逐步法筛选自变量并计算优势比（odds ratio, OR）值及其 95%置信区间（confidence interval, CI）。采用方差膨胀因子法验证自变量间是否存在多重共线性。随后模型建立组中所获得的危重症型流感早期预测模型应用于验证组中，采用受试者操作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线检测该模型预测早期危重症型流感患者的效力，并计算曲线下面积（area under the curve, AUC）。同时，采用 ROC 曲线比较 MEWS、CRB-65 和危重症型流感早期预测模型指标对危重症型流感患者的诊断效力，计算 AUC。双侧检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 一般资料
共纳入患者 612 例。其中，四川大学华西医院急诊科 316 例、四川大学华西医院上锦医院急诊科 128 例和攀枝花市中心医院急诊科 168 例。在纳入的 612 例患者中，模型建立组 427 例，模型验证组 185 例。在模型建立组中，非危重症型患者 304 例，危重症型患者 123 例。模型建立组中非危重型和危重型患者的临床资料比较见表1。可见，两组在年龄、既往病史（慢性阻塞性肺疾病、冠心病、高血压、糖尿病）、出现首发症状至急诊就诊间隔天数、生命体征（发热、意识状态、体温、呼吸频率、血氧饱和度）、临床症状（发热、咳痰）、血常规检查（血红蛋白含量、白细胞计数、淋巴细胞绝对值）比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。
表1
模型建立组非危重型和危重型患者的临床资料比较
2.2 危重症型流感预测模型的建立
将表1 中 P＜0.05 的指标作为自变量进行赋值（表2）。危重症型流感患者影响因素的二分类 logistic 回归分析结果（表3）显示，年龄、高血压、出现首发症状至急诊就诊间隔天数、意识状态、血氧饱和度、白细胞计数、淋巴细胞绝对值是危重症型流感的独立危险因素。并根据 7 个危险因素建立危重症型流感早期预测模型，模型建立：L=11.271+0.028×年龄+1.261×高血压+0.160×出现首发症状至急诊就诊间隔天数+2.295×意识状态–0.172×血氧饱和度+0.443×白细胞计数–1.737×淋巴细胞绝对值。自变量间不存在多重共线性。
表2
变量赋值表
表3
危重症型流感患者影响因素的二分类 logistic 回归分析
2.3 危重症型流感早期预测模型对危重症流感预测效力的分析及与其他预测评分的比较
2.3.1 拟合优度检验结果分析
Hosmer-Lemeshow 检验结果（表4）显示，该预测模型对非危重症型患者预测的正确百分比为 95.4%，对危重症型患者预测的正确百分比为 77.2%，总体预测正确百分比为 90.2%，P=0.089，R2=0.71。可见该模型具有较好的预测效果。
表4
拟合优度检验结果
2.3.2 危重症型流感早期预测模型与 MEWS 评分和 CRB-65 评分的比较
各指标对危重型患者的预测价值见表5。可见，危重症型流感早期预测模型评分≥−1.414 分预测为危重症型流感，MEWS≥3 分预测为危重症型流感，CRB-65≥1 分预测为危重症型流感。各评分对预测危重型患者的 ROC 曲线见图1。可见，危重症型流感早期预测模型的 AUC（0.942）高于 MEWS（0.536）和 CRB-65（0.703）。
表5
各指标对危重型患者的预测价值
图1
各评分对预测危重型患者的 ROC 曲线分析
MEWS：修订版本国家早期预警评分；CRB-65：简化英国胸科协会改良肺炎评分；ROC：受试者操作特征
2.3.3 危重症型流感早期预测模型预测危重症流感患者的效力验证
共纳入模型验证组患者 185 例。其中，非危重型 152 例，危重型 33 例。危重症型流感早期预测模型对预测危重型患者的 ROC 曲线分析见图2。可见，危重症型流感早期预测模型在预测危重症患者中临界值为 5.612，灵敏度为 0.909，特异度为 0.921，正确指数为 0.830，AUC 及其 95%CI 为 0.931（0.860，0.999）。
图2
危重症型流感早期预测模型对预测验证组危重型患者的 ROC 曲线分析
蓝线代表危重症型流感早期预测模型，红线代表参考线。ROC：受试者操作特征
3 讨论
本研究构建的危重症型流感早期预测模型相较 MEWS 和 CRB-65 对危重症流感患者的预测具有更高的准确性、灵敏度及特异性。本研究结果显示，非危重型与危重型流感患者在年龄、既往病史（慢性阻塞性肺疾病、冠心病、高血压、糖尿病）、出现首发症状至急诊就诊间隔天数、咳痰、意识状态、体温、呼吸频率、血氧饱和度、血红蛋白、白细胞计数、淋巴细胞绝对值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。其中，涵盖危重型流感危险因素包括：年龄、病史。然而，CRB-65 以年龄＞65 岁作为危险因素，但本文的非危重型与危重型流感患者年龄虽存在差异，但均未达到≥65 岁；且在病史中存在统计学差异的因素除慢性阻塞性肺疾病、冠心病、糖尿病外，还包括了高血压。二分类 logistic 回归分析结果发现，年龄、高血压、出现首发症状到急诊就诊天数、意识状态、血氧饱和度、白细胞计数、淋巴细胞绝对值是危重症流感的独立危险因素。
3.1 危重症流感患者的危险因素
在本研究中，非危重症流感患者平均年龄低于危重症流感患者，且年龄是危重症流感患者的独立危险因素（OR=1.028）。不同年龄意味着对流感病毒不同程度的免疫状态。研究表明，成人和儿童对甲型流感的保护有着不同的来源[7-8]。人们对每次流感病毒感染后的保护形式和持续时间研究依然有限。一项研究通过个体水平机制模型纵向校正儿童和成人的血清学结果量化免疫保护的动态变化，结果发现，儿童的免疫保护作用与血凝素表面蛋白的抗体滴度有关，这与成人当中的情况不同[9]。在儿童中，血凝素抑制滴度是保护作用的一个相关因素，感染会持久地提高对病毒的滴度。在成人中，感染后的时间与免疫保护的相关性比血凝素抑制滴度更强，而感染与血凝素抑制滴度的长期变化关系较小，甚至没有明显变化[9]。该项研究的进一步结果表明，流感抗体反应的焦点会随年龄的增长从可变异的血凝素头部转移到其他表位上。这与原始抗原原罪的理论一致[10]。免疫印记或某个亚型的初始感染，对成人非医疗性就诊的风险影响不大，甚至没有影响[11-12]。这可能与儿童免疫系统尚在发育、较短的免疫史以及不同的行为、环境暴露有关。
在本研究中，危重症流感患者出现首发症状至急诊就诊间隔天数高于非危重症流感患者，且是危重症流感患者的独立危险因素（OR=1.173）。而出现首发症状到急诊就诊的时间因人而异，存在较大差异，与患者、医院、社会等多个因素相关，多项研究也发现了较短的从出现首发症状到急诊就诊天数与积极的临床结局相关[13-15]。其他危急重症，如有脓毒血症的研究结果表明早诊断、早治疗对改善预后具有重要意义[16]。另外一项 Meta 分析结果表明，与症状出现后 2 d 内开始的治疗相比，开始治疗的时间每推迟 1 d，死亡率就会增加［调整后的危险比为1.23，95%CI（1.18，1.28）；每推迟 1 d，危险比增加，P<0.0001］[17]。同时，有研究表明经验性抗病毒治疗并不能减少危重症流感患者从出现首发症状到住院治疗的时间[18]。
本研究结果显示，危重症流感患者非清醒状态比例高于非危重症流感患者，且非清醒状态是危重症流感患者的独立危险因素（OR=9.928）。多项研究表明非清醒状态是流感并发症、预后的独立风险因素[19-20]。流感患者出现非清醒状态往往提示病情危重、预后较差。研究表明，流感可导致神经系统并发症，包括脑炎、小脑共济失调等[21]。
本研究结果显示，危重症流感患者淋巴细胞绝对值低于非危重症流感患者，且是危重症流感患者的独立危险因素（OR=0.176）。既往研究指出，淋巴细胞减少症是成人严重甲型流感感染的一个早期可靠的实验室指标[22-23]。本研究的发现及分析与既往研究一致，关于淋巴细胞减少症的机制仍需要进一步研究。
3.2 其他常用的评分分析
NEWS 是一种评估患者健康状况和监测生命体征的系统。该方法的实用性强调系统范围内的标准化以及使用在英国国民保健服务医院和院前护理中，其能够提供及时的风险评估和干预，有助于提高患者的安全性和护理质量[21]。而在对普通急诊科人群进行的研究中，NEWS 在预测住院死亡率和 ICU 入院率方面是最准确的[24]。瑞士重症监护医学学会建议使用 MEWS＞6 分的评分来决定新型冠状病毒感染患者是否进入 ICU，然而这一建议是否适用于流感患者却不清楚。研究表明 NEWS 是预测患者在 ICU 之外恶化的最准确工具之一[25]。与其他 33 个评分系统（不包括药品风险评估和减轻策略）相比，NEWS 与 ICU 入院或死亡的关联性更强。此外，在急诊科或医院病房中因疑似感染而入院的急诊患者的特定环境中，NEWS 已被证明比其他专门设计用于评估感染患者的工具［如快速序贯器官衰竭评分（quick Sepsis Related Organ Failure Assessment, qSOFA）］更准确地预测死亡或 ICU 转院。MEWS 被用于指导专业护理人员来评估病情是否发生恶化，目前关于 MEWS 评估危重症流感患者的研究还比较少[26]。
针对流感肺炎的评分系统，在现有预测规则中，大家多用肺炎严重程度指数，因为它在判断死亡率方面最准确，且其对指导临床决策的安全性和有效性得到了经验证实。但临床严重性不是决定是否需要住院治疗的唯一因素，部分患者有医学或精神情况不宜门诊治疗。而在需要采用更简单的预后预测规则时，可选择 CURB-65 和其他衍生评分系统，但它们指导初始治疗场所决策的安全性和有效性未得到实证评估。无论使用单独的 CURB-65（或是简化版的 CRB-65），既往也有研究使用多个评分（如 4C 评分：CRUB-65、CRB-65、qSOFA、NEWS）对新型冠状病毒感染患者死亡率具有更好的预测准确性；但仍无对危重流感患者进行预测的相关研究[27]。
3.3 危重症型流感早期预测模型的效力分析
本研究结果显示，筛选的由年龄、高血压、出现首发症状到急诊就诊天数、意识状态、血氧饱和度、白细胞计数、淋巴细胞绝对值构建的危重症型流感早期预测模型评估危重症流感患者具有较高的预测效能，准确度高于 CRB-65、MEWS，拟合度分析结果表明该预测模型具有较高预测准确性。
综上所述，本研究构建的危重症型流感早期预测模型在预警危重症型流感患者的能力是令人满意的，预测模型所需指标均为临床易于获取的，方便在临床中直接应用，可帮助急诊医生早期、快速、准确地识别危重症型流感患者，采取相应治疗方法尽早干预，在一定程度上避免危重型流感患者病情加重，减少医疗经济负担。另外该预测模型简单易得，即便是基层医院也可较容易获得相关指标，适于临床推广，具有较大应用价值。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
