冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）是一种主要由动脉粥样硬化引起的心血管疾病，其涉及脂质代谢、炎症反应、内皮功能障碍等多种病理生理机制。胎球蛋白 B 是一种由肝脏分泌的糖蛋白，能够参与细胞炎症、血管钙化及脂质代谢等多个过程，与 CAD 的发病密切相关。该文就胎球蛋白 B 和 CAD 的关系及发生发展机制进行了综述，以期为 CAD 的预防和诊治提供新的选择和方法。
引用本文： 李樊丹, 徐静, 陈芸, 吕湛. 胎球蛋白 B 与冠状动脉疾病的研究进展. 华西医学, 2024, 39(8): 1314-1318. doi: 10.7507/1002-0179.202405135 复制
冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）是世界上影响人体健康最常见的心血管疾病[1]。CAD 是一种由多种因素导致的疾病，主要由冠状动脉粥样硬化引起。而冠状动脉粥样硬化是一个包含多种生理病理过程的疾病状态，主要涉及脂质代谢、血栓形成、炎症、内皮功能障碍、氧化应激等过程。并且在大量的普通人群之中，也有着导致 CAD 的多种危险因素，例如高血糖、高血压、高血脂、慢性肾脏疾病、年老、吸烟、过胖、性别、高盐高脂饮食及遗传病史等[2]。因此通过识别与 CAD 发展相关的细胞因子，对于实现 CAD 的早期诊断和预防具有重要意义。肝脏分泌的多种细胞因子与 CAD 的发生及发展密切相关，这些细胞因子水平异常可能导致 CAD 的发生或进展。国外研究表明胎球蛋白 B 作为一种由肝脏分泌的糖蛋白，不仅在细胞炎症反应中起到关键作用，还与血管钙化过程、脂质代谢失衡以及斑块稳定性等方面密切相关[3]，这些过程都是 CAD 发病机制的重要组成部分。虽然胎球蛋白 B 在 CAD 中的具体作用尚未十分明确，但随着研究的不断深入，其或许可以为 CAD 的预防和诊断提供新选择。因此，本文现就胎球蛋白 B 与 CAD 的研究进展作一综述。
1 胎球蛋白 B
胎球蛋白是胎牛血清中含量最多的球蛋白，其构成了一组广泛的肝源性血浆和基质蛋白，其中包括胎球蛋白 A（又称 α2-Heremans-Schmid 糖蛋白）以及胎球蛋白 B，而胎球蛋白 B 作为胎球蛋白 A 的旁系同源物在 1999 年被 Olivier 等[4]发现。目前国外大量实验已经表明胎球蛋白 A 可参与胰岛素信号通路的调节，还具有作为异位钙化抑制剂、蛋白酶抑制剂、炎症介质、抗炎伴侣、致动脉粥样硬化因子和成脂肪因子的作用[5]。随着研究的进一步扩展，实验表明胎球蛋白 A 与 CAD 的进程有着密不可分的关系[6]。而作为胎球蛋白 A 的旁系同源物，胎球蛋白 B 是否影响 CAD 的进展尚不完全清楚。
胎球蛋白 B 是一种复杂的多域蛋白质，由 382 个氨基酸组成，分子量达 60 kDa。这种蛋白质的结构特征在于含有 2 个串联的胱抑素结构域，并通过二硫键结合。胎球蛋白 B 的编码基因为 FETUB，该基因与胎球蛋白 A 的基因序列相似性达到 22%[7]。胎球蛋白 A 和胎球蛋白 B 具有相似的进化起源，在脊椎动物基因组中具有相近的染色体位置。具体来说，他们的编码基因主要并排位于人类基因组的单个染色体区域（3q27）[5]。这就暗示胎球蛋白 B 可能与胎球蛋白 A 具有部分重叠但不完全相同的功能。胎球蛋白 B 可参与炎症、钙化与脂代谢等多个方面的调控，并且与内皮功能障碍和斑块破裂密切相关。这些功能表明胎球蛋白 B 在 CAD 的发展中扮演着重要角色。
2 胎球蛋白 B 与 CAD 的关系
2.1 胎球蛋白 B 与动脉粥样硬化
研究提示，血脂水平异常可以推进动脉粥样硬化进程，而动脉粥样硬化是多种心血管疾病发生的主要原因[8]。在这一背景下，有学者提出胎球蛋白 B 可能通过影响血脂水平，间接促进动脉粥样硬化或其他心血管疾病的发展；进而为验证这一假设，研究人员在一项针对家族性高胆固醇血症（一种常见的遗传性疾病，与早期 CAD 的增长有关）的动物实验中，对动物样品进行整体血浆蛋白质谱分析，结果显示家族性高胆固醇血症血清中胎球蛋白 B 水平显著增加[8]。此外，国内学者在一项
2.2 胎球蛋白 B 与冠心病
冠心病是一种慢性免疫炎症性纤维增生性疾病，大致可分为急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）和慢性冠脉综合征（chronic coronary syndrome, CCS）[11]。其中 ACS 是冠心病的最重要阶段，主要原因是动脉粥样硬化斑块破坏导致冠状动脉部分或完全血栓性闭塞[12]。有研究发现胎球蛋白 B 可能与 ACS 密切相关[13-14]。有学者采用酶联免疫吸附法检测 87 例冠心病患者和 87 例健康对照组血清胎球蛋白 B 水平，结果显示冠心病患者的血清胎球蛋白 B 水平明显高于健康对照组［（90.7±32.1） vs. （110.0±32.7） μg/mL，P<0.001］，且 ACS 组血清胎球蛋白 B 水平极高［（115.0±35.2） μg/mL）］[13]。该实验首次提出高水平的胎球蛋白 B 与冠心病存在独立相关性。此外该实验还发现在斑块不稳定的急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）患者中，血清胎球蛋白 B 的表达发生了改变，这表明它可能与 AMI 的发展有关[13]。尽管胎球蛋白 B 参与冠心病的机制不完全明确，但实验发现胎球蛋白 B 浓度与低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）水平呈正相关，而 LDL-C 水平被认为是动脉粥样硬化斑块形成和发展的关键因素[14]。当 LDL-C 在内皮下滞留，它容易被活性氧氧化，进而导致内皮功能障碍，并诱发炎症反应进而推进动脉粥样硬化形成过程。因此，实验推测胎球蛋白 B 可能通过其对炎症的影响，部分参与冠心病的发展和进展[13]。此外，有学者通过一项回顾性研究发现，血清胎球蛋白 B 水平越高，冠心病患者的心血管事件发生风险越高（r=0.990，P<0.05）；进一步将 ACS 组分为 AMI 组和不稳定型心绞痛组，结果显示前者胎球蛋白 B 水平较后者明显升高[15]。这些实验结果显示，胎球蛋白 B 可预测患者发生冠心病的风险。
心肌缺血一直被认为是 CCS 的重要因素[16]。胎球蛋白 B 可能通过影响心肌缺血与 CCS 相联系。有学者通过一项动物研究构建心肌缺血模型，发现高水平的胎球蛋白 B 会提高小鼠心肌缺血易感性；此外，胎球蛋白 B 直接与胰岛素受体 β 亚单位作用，抑制其酪氨酸位点和下游信号通路的磷酸化，从而增加心肌缺血易感性，该项实验首次证实胎球蛋白 B 上调会导致心脏胰岛素抵抗，并促使心肌缺血/再灌注损伤[17]。这些发现进一步证实了胎球蛋白 B 与 CCS 存在一定的相关性。
3 胎球蛋白 B 在 CAD 中的可能作用机制
胎球蛋白 B 促进动脉粥样硬化的可能机制涉及脂质代谢、炎症、血管钙化、内皮功能障碍、斑块破裂等（图1）。
图1
胎球蛋白 B 促进动脉粥样硬化的可能机制
Fetuin B：胎球蛋白 B；LDL：低密度脂蛋白；IL-17：白细胞介素-17；IL-6：白细胞介素-6；C3、C5：补体 C3、补体 C5；JAK：酪氨酸蛋白激酶；STAT：信号转导与转录激活因子；ox-LDL：氧化型低密度脂蛋白；TGF-βR：转化生长因子-β 受体；Smad：响应 TGF-βR 的一种关键信号分子；PAI-1：纤溶酶原激活物抑制物 1；MMP-2：基质金属蛋白酶-2
3.1 脂质代谢
随着对 CAD 研究的深入，有学者提出血脂异常是 CAD 的促发因素[18]。早期血脂异常可促使血管内皮细胞功能受损和通透性增加，使循环中的脂蛋白进入受损内膜区，加速氧化型低密度脂蛋白形成[19]，加重或诱发动脉粥样硬化。研究人员通过油红 O 染色实验表明，使用重组胎球蛋白 B 处理人肝细胞系 HepG2 细胞后，血脂含量显著增加，而去除胎球蛋白 B 则 HepG2 细胞中的肝脏脂质积聚现象明显减弱[20]。这表明胎球蛋白 B 可能会加重肝脏脂质积聚。研究还发现，胎球蛋白 B 可能通过减少抑制脂肪酸氧化的磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶和激活上调脂肪生成肝脏 X 受体和甾醇调节元件结合转录因子 1 来参与脂质代谢[20]。此外，一项全基因组鉴定研究显示，在非酒精性脂肪肝病患者中 FETUB 基因通过法尼醇 X 受体/类视黄醇 X 受体通路高表达[21]。然而，胎球蛋白 B 参与脂质代谢的确切机制仍需进一步研究证实。
3.2 炎症
CAD 的发病机制和进展主要由炎症驱动[22]。研究者观察到胎球蛋白 B 主要被白色脂肪组织吸收，与胰岛素抵抗有关[23]。此外，胎球蛋白 B 可以直接诱导脂肪细胞炎症，并且通过对全 RNA 测序发现它与多个炎症通路相关，包括白细胞介素-17 信号通路、白细胞介素-6 家族信号通路、补体 C3 和补体 C5 的激活、酪氨酸蛋白激酶信号转导及转录激活因子信号通路等[23]。有研究提示胎球蛋白 B 过表达可通过激活小胶质细胞和核转录因子 κB 信号通路进而促进某些疾病的炎症[24]，但尚不能确定胎球蛋白 B 可通过这种途径促进 CAD 炎症。因此，目前仍无法清楚阐明胎球蛋白 B 参与 CAD 炎症反应的确切分子机制。
3.3 血管钙化
血管钙化与 CAD 的病理过程密切相关，涉及复杂的病理生理机制，包括钙和磷异常、钙化和矿化抑制因子的丢失、血管平滑肌细胞向钙化血管细胞的成骨转化等[25]。近期研究表明，胎球蛋白 A 通过介导蛋白质-矿物质胶体的形成，促使网状内皮系统快速清除蛋白质-矿物质胶体，防止矿物质异常沉淀，从而防止病理性矿化（钙化）[26]。另外，胎球蛋白 A 具有富含钙的矿物质和转化生长因子-β（transforming growth factor β, TGF-β）超家族高亲和力的结合位点，可抵消骨矿化所需的 TGF-β 超家族以及清除骨外区域的沉淀钙，防止钙盐沉淀、血管钙化，进而防止 CAD[5]。由于胎球蛋白 B 是胎球蛋白 A 的旁系同源物[8]，有学者进行了沉淀抑制试验，结果显示胎球蛋白 B 可延缓血管钙化进程，只是效果不如胎球蛋白 A[27]。这提示胎球蛋白 B 和血管钙化有联系，但是二者联系的具体机制仍需要更加深入的研究。
3.4 内皮功能障碍
内皮细胞功能障碍是动脉粥样硬化的早期病变之一[28]，其中瘦素水平升高也是内皮功能障碍的危险因素。有研究发现肥胖患者血清胎球蛋白 B 水平与瘦素呈正相关，暗示胎球蛋白 B 可能与内皮功能障碍有关；并且瘦素信号通路主要通过信号传导及转录激活因子 3 依赖的方式直接激活原代肝细胞和 AML12 细胞中胎球蛋白 B 的转录和表达[29]。这一结果进一步支持了胎球蛋白 B 与内皮功能障碍可能相关，但具体机制尚未确切。
3.5 斑块破裂
斑块破裂可促使 CAD 进一步发展。就目前的研究已知，Smad2 和 Smad3 是细胞中响应 TGF-β 受体（TGF-β receptor, TGF-βR）的关键信号分子，其中胎球蛋白 B 与 TGF-βR 的相关蛋白在血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell, VSMC）中相互结合。同时胎球蛋白 B 通过剂量依赖的方式提高 VSMC 中 Smad2 和 Smad3 的磷酸化信号水平，并可刺激胞质磷酸-Smad2 和胞质磷酸-Smad3 转移至细胞核部分。纤溶酶原激活物抑制物 1（plasminogen activator inhibitor 1, PAI-1）和基质金属蛋白酶-2（marix metalloproteinase-2, MMP-2）是 VSMC 中斑块脆弱性的调节因子，胎球蛋白 B 可通过对 VSMC 中组蛋白脱乙酰酶 1 介导的启动子区域表观遗传变化（其中包括组蛋白去乙酰基酶 1 和 RNA 聚合酶Ⅱ）进而诱导 PAI-1 和 MMP-2 上调。一方面，胎球蛋白 B 可通过 TGF-βR 介导的 Smad 途径提高 VSMC 中斑块易损性调节因子（PAI-1 和 MMP-2）的表达水平，进而降低血管斑块稳定性，从而促使血管斑块破裂的发生[7, 30]。血管斑块破裂容易诱发 CAD 事件，同时也是心肌梗死常见诱发机制之一。另一方面，胎球蛋白 B 同样具有抑制钙化形成的作用。虽然胎球蛋白 B 抑制组织钙化的能力不及同源蛋白（胎球蛋白 A），但其仍可抑制碱性磷酸钙沉淀，与组织钙化密切关联，进一步增加斑块破裂可能性，增加心血管事件发生概率[31]。而目前，胎球蛋白 B 与斑块破裂的具体机制仍需进一步探索。
4 结语
综上所述，胎球蛋白 B 在 CAD 的发生发展中扮演着重要角色。它是一种由肝脏分泌且具有多种功能的糖蛋白，可通过参与调控细胞炎症、血管钙化、脂质代谢、斑块破裂等多个方面，进而与 CAD 联系。虽然胎球蛋白 B 影响 CAD 发展的具体机制尚不完全清楚，甚至其在不同阶段的 CAD 中的作用以及与其他心血管风险因素的相互作用也需要进一步研究，但不可否认，胎球蛋白 B 具有成为 CAD 发病风险生物标志物的潜力，未来随着研究的不断深入，胎球蛋白 B 可能对 CAD 的诊断、潜在治疗靶点及预后评估提供新的思路。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）是世界上影响人体健康最常见的心血管疾病[1]。CAD 是一种由多种因素导致的疾病，主要由冠状动脉粥样硬化引起。而冠状动脉粥样硬化是一个包含多种生理病理过程的疾病状态，主要涉及脂质代谢、血栓形成、炎症、内皮功能障碍、氧化应激等过程。并且在大量的普通人群之中，也有着导致 CAD 的多种危险因素，例如高血糖、高血压、高血脂、慢性肾脏疾病、年老、吸烟、过胖、性别、高盐高脂饮食及遗传病史等[2]。因此通过识别与 CAD 发展相关的细胞因子，对于实现 CAD 的早期诊断和预防具有重要意义。肝脏分泌的多种细胞因子与 CAD 的发生及发展密切相关，这些细胞因子水平异常可能导致 CAD 的发生或进展。国外研究表明胎球蛋白 B 作为一种由肝脏分泌的糖蛋白，不仅在细胞炎症反应中起到关键作用，还与血管钙化过程、脂质代谢失衡以及斑块稳定性等方面密切相关[3]，这些过程都是 CAD 发病机制的重要组成部分。虽然胎球蛋白 B 在 CAD 中的具体作用尚未十分明确，但随着研究的不断深入，其或许可以为 CAD 的预防和诊断提供新选择。因此，本文现就胎球蛋白 B 与 CAD 的研究进展作一综述。
1 胎球蛋白 B
胎球蛋白是胎牛血清中含量最多的球蛋白，其构成了一组广泛的肝源性血浆和基质蛋白，其中包括胎球蛋白 A（又称 α2-Heremans-Schmid 糖蛋白）以及胎球蛋白 B，而胎球蛋白 B 作为胎球蛋白 A 的旁系同源物在 1999 年被 Olivier 等[4]发现。目前国外大量实验已经表明胎球蛋白 A 可参与胰岛素信号通路的调节，还具有作为异位钙化抑制剂、蛋白酶抑制剂、炎症介质、抗炎伴侣、致动脉粥样硬化因子和成脂肪因子的作用[5]。随着研究的进一步扩展，实验表明胎球蛋白 A 与 CAD 的进程有着密不可分的关系[6]。而作为胎球蛋白 A 的旁系同源物，胎球蛋白 B 是否影响 CAD 的进展尚不完全清楚。
胎球蛋白 B 是一种复杂的多域蛋白质，由 382 个氨基酸组成，分子量达 60 kDa。这种蛋白质的结构特征在于含有 2 个串联的胱抑素结构域，并通过二硫键结合。胎球蛋白 B 的编码基因为 FETUB，该基因与胎球蛋白 A 的基因序列相似性达到 22%[7]。胎球蛋白 A 和胎球蛋白 B 具有相似的进化起源，在脊椎动物基因组中具有相近的染色体位置。具体来说，他们的编码基因主要并排位于人类基因组的单个染色体区域（3q27）[5]。这就暗示胎球蛋白 B 可能与胎球蛋白 A 具有部分重叠但不完全相同的功能。胎球蛋白 B 可参与炎症、钙化与脂代谢等多个方面的调控，并且与内皮功能障碍和斑块破裂密切相关。这些功能表明胎球蛋白 B 在 CAD 的发展中扮演着重要角色。
2 胎球蛋白 B 与 CAD 的关系
2.1 胎球蛋白 B 与动脉粥样硬化
研究提示，血脂水平异常可以推进动脉粥样硬化进程，而动脉粥样硬化是多种心血管疾病发生的主要原因[8]。在这一背景下，有学者提出胎球蛋白 B 可能通过影响血脂水平，间接促进动脉粥样硬化或其他心血管疾病的发展；进而为验证这一假设，研究人员在一项针对家族性高胆固醇血症（一种常见的遗传性疾病，与早期 CAD 的增长有关）的动物实验中，对动物样品进行整体血浆蛋白质谱分析，结果显示家族性高胆固醇血症血清中胎球蛋白 B 水平显著增加[8]。此外，国内学者在一项
2.2 胎球蛋白 B 与冠心病
冠心病是一种慢性免疫炎症性纤维增生性疾病，大致可分为急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）和慢性冠脉综合征（chronic coronary syndrome, CCS）[11]。其中 ACS 是冠心病的最重要阶段，主要原因是动脉粥样硬化斑块破坏导致冠状动脉部分或完全血栓性闭塞[12]。有研究发现胎球蛋白 B 可能与 ACS 密切相关[13-14]。有学者采用酶联免疫吸附法检测 87 例冠心病患者和 87 例健康对照组血清胎球蛋白 B 水平，结果显示冠心病患者的血清胎球蛋白 B 水平明显高于健康对照组［（90.7±32.1） vs. （110.0±32.7） μg/mL，P<0.001］，且 ACS 组血清胎球蛋白 B 水平极高［（115.0±35.2） μg/mL）］[13]。该实验首次提出高水平的胎球蛋白 B 与冠心病存在独立相关性。此外该实验还发现在斑块不稳定的急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）患者中，血清胎球蛋白 B 的表达发生了改变，这表明它可能与 AMI 的发展有关[13]。尽管胎球蛋白 B 参与冠心病的机制不完全明确，但实验发现胎球蛋白 B 浓度与低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）水平呈正相关，而 LDL-C 水平被认为是动脉粥样硬化斑块形成和发展的关键因素[14]。当 LDL-C 在内皮下滞留，它容易被活性氧氧化，进而导致内皮功能障碍，并诱发炎症反应进而推进动脉粥样硬化形成过程。因此，实验推测胎球蛋白 B 可能通过其对炎症的影响，部分参与冠心病的发展和进展[13]。此外，有学者通过一项回顾性研究发现，血清胎球蛋白 B 水平越高，冠心病患者的心血管事件发生风险越高（r=0.990，P<0.05）；进一步将 ACS 组分为 AMI 组和不稳定型心绞痛组，结果显示前者胎球蛋白 B 水平较后者明显升高[15]。这些实验结果显示，胎球蛋白 B 可预测患者发生冠心病的风险。
心肌缺血一直被认为是 CCS 的重要因素[16]。胎球蛋白 B 可能通过影响心肌缺血与 CCS 相联系。有学者通过一项动物研究构建心肌缺血模型，发现高水平的胎球蛋白 B 会提高小鼠心肌缺血易感性；此外，胎球蛋白 B 直接与胰岛素受体 β 亚单位作用，抑制其酪氨酸位点和下游信号通路的磷酸化，从而增加心肌缺血易感性，该项实验首次证实胎球蛋白 B 上调会导致心脏胰岛素抵抗，并促使心肌缺血/再灌注损伤[17]。这些发现进一步证实了胎球蛋白 B 与 CCS 存在一定的相关性。
3 胎球蛋白 B 在 CAD 中的可能作用机制
胎球蛋白 B 促进动脉粥样硬化的可能机制涉及脂质代谢、炎症、血管钙化、内皮功能障碍、斑块破裂等（图1）。
图1
胎球蛋白 B 促进动脉粥样硬化的可能机制
Fetuin B：胎球蛋白 B；LDL：低密度脂蛋白；IL-17：白细胞介素-17；IL-6：白细胞介素-6；C3、C5：补体 C3、补体 C5；JAK：酪氨酸蛋白激酶；STAT：信号转导与转录激活因子；ox-LDL：氧化型低密度脂蛋白；TGF-βR：转化生长因子-β 受体；Smad：响应 TGF-βR 的一种关键信号分子；PAI-1：纤溶酶原激活物抑制物 1；MMP-2：基质金属蛋白酶-2
3.1 脂质代谢
随着对 CAD 研究的深入，有学者提出血脂异常是 CAD 的促发因素[18]。早期血脂异常可促使血管内皮细胞功能受损和通透性增加，使循环中的脂蛋白进入受损内膜区，加速氧化型低密度脂蛋白形成[19]，加重或诱发动脉粥样硬化。研究人员通过油红 O 染色实验表明，使用重组胎球蛋白 B 处理人肝细胞系 HepG2 细胞后，血脂含量显著增加，而去除胎球蛋白 B 则 HepG2 细胞中的肝脏脂质积聚现象明显减弱[20]。这表明胎球蛋白 B 可能会加重肝脏脂质积聚。研究还发现，胎球蛋白 B 可能通过减少抑制脂肪酸氧化的磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶和激活上调脂肪生成肝脏 X 受体和甾醇调节元件结合转录因子 1 来参与脂质代谢[20]。此外，一项全基因组鉴定研究显示，在非酒精性脂肪肝病患者中 FETUB 基因通过法尼醇 X 受体/类视黄醇 X 受体通路高表达[21]。然而，胎球蛋白 B 参与脂质代谢的确切机制仍需进一步研究证实。
3.2 炎症
CAD 的发病机制和进展主要由炎症驱动[22]。研究者观察到胎球蛋白 B 主要被白色脂肪组织吸收，与胰岛素抵抗有关[23]。此外，胎球蛋白 B 可以直接诱导脂肪细胞炎症，并且通过对全 RNA 测序发现它与多个炎症通路相关，包括白细胞介素-17 信号通路、白细胞介素-6 家族信号通路、补体 C3 和补体 C5 的激活、酪氨酸蛋白激酶信号转导及转录激活因子信号通路等[23]。有研究提示胎球蛋白 B 过表达可通过激活小胶质细胞和核转录因子 κB 信号通路进而促进某些疾病的炎症[24]，但尚不能确定胎球蛋白 B 可通过这种途径促进 CAD 炎症。因此，目前仍无法清楚阐明胎球蛋白 B 参与 CAD 炎症反应的确切分子机制。
3.3 血管钙化
血管钙化与 CAD 的病理过程密切相关，涉及复杂的病理生理机制，包括钙和磷异常、钙化和矿化抑制因子的丢失、血管平滑肌细胞向钙化血管细胞的成骨转化等[25]。近期研究表明，胎球蛋白 A 通过介导蛋白质-矿物质胶体的形成，促使网状内皮系统快速清除蛋白质-矿物质胶体，防止矿物质异常沉淀，从而防止病理性矿化（钙化）[26]。另外，胎球蛋白 A 具有富含钙的矿物质和转化生长因子-β（transforming growth factor β, TGF-β）超家族高亲和力的结合位点，可抵消骨矿化所需的 TGF-β 超家族以及清除骨外区域的沉淀钙，防止钙盐沉淀、血管钙化，进而防止 CAD[5]。由于胎球蛋白 B 是胎球蛋白 A 的旁系同源物[8]，有学者进行了沉淀抑制试验，结果显示胎球蛋白 B 可延缓血管钙化进程，只是效果不如胎球蛋白 A[27]。这提示胎球蛋白 B 和血管钙化有联系，但是二者联系的具体机制仍需要更加深入的研究。
3.4 内皮功能障碍
内皮细胞功能障碍是动脉粥样硬化的早期病变之一[28]，其中瘦素水平升高也是内皮功能障碍的危险因素。有研究发现肥胖患者血清胎球蛋白 B 水平与瘦素呈正相关，暗示胎球蛋白 B 可能与内皮功能障碍有关；并且瘦素信号通路主要通过信号传导及转录激活因子 3 依赖的方式直接激活原代肝细胞和 AML12 细胞中胎球蛋白 B 的转录和表达[29]。这一结果进一步支持了胎球蛋白 B 与内皮功能障碍可能相关，但具体机制尚未确切。
3.5 斑块破裂
斑块破裂可促使 CAD 进一步发展。就目前的研究已知，Smad2 和 Smad3 是细胞中响应 TGF-β 受体（TGF-β receptor, TGF-βR）的关键信号分子，其中胎球蛋白 B 与 TGF-βR 的相关蛋白在血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell, VSMC）中相互结合。同时胎球蛋白 B 通过剂量依赖的方式提高 VSMC 中 Smad2 和 Smad3 的磷酸化信号水平，并可刺激胞质磷酸-Smad2 和胞质磷酸-Smad3 转移至细胞核部分。纤溶酶原激活物抑制物 1（plasminogen activator inhibitor 1, PAI-1）和基质金属蛋白酶-2（marix metalloproteinase-2, MMP-2）是 VSMC 中斑块脆弱性的调节因子，胎球蛋白 B 可通过对 VSMC 中组蛋白脱乙酰酶 1 介导的启动子区域表观遗传变化（其中包括组蛋白去乙酰基酶 1 和 RNA 聚合酶Ⅱ）进而诱导 PAI-1 和 MMP-2 上调。一方面，胎球蛋白 B 可通过 TGF-βR 介导的 Smad 途径提高 VSMC 中斑块易损性调节因子（PAI-1 和 MMP-2）的表达水平，进而降低血管斑块稳定性，从而促使血管斑块破裂的发生[7, 30]。血管斑块破裂容易诱发 CAD 事件，同时也是心肌梗死常见诱发机制之一。另一方面，胎球蛋白 B 同样具有抑制钙化形成的作用。虽然胎球蛋白 B 抑制组织钙化的能力不及同源蛋白（胎球蛋白 A），但其仍可抑制碱性磷酸钙沉淀，与组织钙化密切关联，进一步增加斑块破裂可能性，增加心血管事件发生概率[31]。而目前，胎球蛋白 B 与斑块破裂的具体机制仍需进一步探索。
4 结语
综上所述，胎球蛋白 B 在 CAD 的发生发展中扮演着重要角色。它是一种由肝脏分泌且具有多种功能的糖蛋白，可通过参与调控细胞炎症、血管钙化、脂质代谢、斑块破裂等多个方面，进而与 CAD 联系。虽然胎球蛋白 B 影响 CAD 发展的具体机制尚不完全清楚，甚至其在不同阶段的 CAD 中的作用以及与其他心血管风险因素的相互作用也需要进一步研究，但不可否认，胎球蛋白 B 具有成为 CAD 发病风险生物标志物的潜力，未来随着研究的不断深入，胎球蛋白 B 可能对 CAD 的诊断、潜在治疗靶点及预后评估提供新的思路。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
