二尖瓣反流（mitral regurgitation, MR）是最常见的瓣膜性心脏病。二尖瓣修复/置换术可改善严重 MR 患者的预后，但由于合并症和手术风险，很大一部分患者无法耐受外科手术。经导管二尖瓣置换术（transcatheter mitral valve replacement, TMVR）是将人工瓣膜借助导管送至体内二尖瓣环处并释放固定的治疗手段，具有不开胸、创伤小、安全性高等优势，可用于二尖瓣疾病的治疗。TMVR 早期的临床研究显示出良好的结果，但仍面临诸多挑战，严格把握适应证是减少手术风险及术后并发症的有效措施。该文通过分析多项国内外研究，探讨 TMVR 的相关适应证。
引用本文： 吴婵, 李妍. 基于二尖瓣反流相关研究探讨经导管二尖瓣置换术适应证. 华西医学, 2024, 39(9): 1348-1354. doi: 10.7507/1002-0179.202408328 复制
二尖瓣反流（mitral regurgitation, MR）指由于先天性异常或后天性病变导致左心室收缩时二尖瓣无法完全闭合，血液从左心室异常流回左心房，引起一系列心脏病理改变和临床症状，是最常见的心脏瓣膜疾病之一。MR 与年龄、心力衰竭（心衰）等因素密切相关，因此随着人口老龄化的加剧，其患病率逐年增加[1]。相关研究报道一般人群 MR 发病率为 1.7%，75 岁以上人群中度及以上 MR 发病率可达 10%[2]。我国需要干预治疗的 MR 患者约为 750 万，重度 MR 患者约为 550 万，但目前 MR 患者治疗率仅为 0.5%[3]。而缺乏及时干预的严重 MR 患者的 5 年病死率为 50%[4]。目前为止，外科手术进行瓣膜修复或置换仍然是 MR 患者的首选治疗方式，但伴有严重症状的 MR 患者中超过 50%由于存在手术高危因素无法接受治疗[5]，这类患者年死亡率可达 57%[6]。因此，创伤小、恢复快的经导管二尖瓣手术迅速发展，包括经导管二尖瓣修复术和经导管二尖瓣置换术（transcatheter mitral valve replacement, TMVR），其中经导管二尖瓣修复术包括经导管二尖瓣缘对缘修复术（transcatheter mitral valve edge-to-edge repair, TEER）、瓣环成型、腱索修复以及心室重塑等。目前 TEER 在国际及国内发展最为成熟，使无法耐受外科开胸手术的高危患者从中获益，但由于二尖瓣位置、解剖结构及患者异质性等原因，TEER 手术适应证受到严格限制，且 TEER 术后瓣膜耐久性和进一步干预措施仍有待研究。TMVR 手术可以克服目前 TEER 相关的一些局限性，尤其适合结构复杂、生物瓣置换术后瓣膜衰败、成形术后的高难度二尖瓣病变，是二尖瓣微创治疗技术发展的一个重要方向，但目前该项技术仍处于临床研究阶段，尚无明确的手术相关适应证的专家共识或指南。本文从二尖瓣解剖结构、MR 分型、目前诊治以及研究现状等方面入手讨论 TMVR 适应证。
1 MR 的病因与分型
复杂多变的二尖瓣解剖结构一直是阻碍二尖瓣介入手术发展的主要挑战之一。完整二尖瓣的结构由瓣叶（前叶和后叶）、瓣环、腱索、乳头肌和左心室心肌组成。前后瓣叶游离缘从外侧到内侧分为 3 个区（A1、A2、A3 和 P1、P2、P3）。前叶和后叶在外侧和内侧连接处汇合，称为联合交界区。根据二尖瓣瓣叶是否有明确的病理异常，MR 大致可分为两类：原发性 MR（primary MR, PMR）和继发性 MR（secondary MR, SMR）。PMR 又称为器质性 MR，其中绝大多数为退行性 MR（degenerative MR, DMR），病变累及二尖瓣瓣叶、瓣环和腱索，主要表现为瓣环扩张、瓣叶脱垂或腱索断裂引起瓣叶连接处闭合不全[7]，可见于二尖瓣脱垂、二尖瓣黏液样变性（Barlow’s valve）、心内膜炎、结缔组织疾病、风湿性心脏病、二尖瓣裂以及放射性心脏病等[8]。SMR 也称功能性 MR（functional MR, FMR），是由于左心室和/或左心房重构导致二尖瓣在收缩期关闭不全，常见的有缺血性心肌病、扩张型心肌病、肥厚型梗阻性心肌病以及房性瓣环扩张（心房颤动、限制性心肌病）[9]。一些患者可能同时存在 PMR 和 SMR，称为混合型 MR。例如，二尖瓣脱垂引起轻度或中度 MR 的患者可能会发生心肌梗死，进而使 MR 更为严重。由于治疗方案及预后差异显著，因此区分 PMR 和 SMR 十分重要。
此外，根据瓣叶活动情况可将二尖瓣关闭不全分为三型（Carpentier 分型）。Ⅰ型：瓣叶活动正常，通常由瓣叶穿孔（Ⅰa 型）或瓣环扩张（Ⅰb 型）引起。这种类型多见于二尖瓣退行性病变或感染性心内膜炎。Ⅱ型：瓣叶活动过度，包括瓣膜脱垂、脱垂合并连枷、假性脱垂、连枷 4 种亚型。这种类型多见于退行性病变导致的腱索乳头肌延长或断裂。Ⅲ型：瓣叶活动受限，包括瓣膜在开放或关闭时均受限制（风湿性病变，Ⅲa 型）；以及瓣叶在关闭时受到限制，开放不受限制（瓣叶拴系、缺血性病变，Ⅲb 型）[10]。该分型最初用于指导外科二尖瓣修复手术，潘文志教授等[11]根据目前研究的基本结论及自身临床手术经验提出了新的 MR 分型（二尖瓣解剖纵向分型、二尖瓣解剖横向分型、瓣根运动分型），该分型体系可能为二尖瓣手术提供更好的策略指导，但目前未经研究数据证实，需开展相关研究在实践中进行论证。
2 MR 的治疗现状
2.1 药物治疗
目前尚未发现药物治疗可改变严重 PMR 患者的疾病自然史。对于有严重心衰症状的患者，利尿剂、降低后负荷的药物可缓解心衰症状和体征，但最终仍需手术干预[12]。对于 FMR 患者，药物为一线治疗方案，推荐血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素拮抗剂、利尿剂，阶梯性、联合用药，治疗 1～3 月后再次进行评估[13]。
2.2 外科手术
外科手术进行二尖瓣修复/置换是严重 PMR 患者的首选治疗方法。但事实上，由于高龄、合并症和手术风险等原因，很大一部分有手术指征的患者未能进行手术治疗[14]。有研究指出在欧洲，此类患者的外科手术成功率仅 50%，重度 MR 患者的成功率约为 16%[15]。此外，在美国仅有 2%的 MR 患者进行外科治疗，49%的患者因手术风险过高未进行手术[16]。据预测，在中国 65 岁以上人群中重度 MR 发病率高达 19.1%，超过 66.7%的患者由于上述原因无法进行手术治疗，5 年内病死率高达 50%[17]。然而，目前没有明确的证据表明手术治疗重度 FMR 可提高生存率，经过优化药物治疗后仍有明显症状的患者，在冠状动脉搭桥手术期间处理 MR 病变是合理的[18]。
2.3 介入手术
由于部分患者药物治疗效果差且无法耐受外科手术，经导管二尖瓣修复术/TMVR 凭借微创和安全等优点在全球受到重视并得到广泛开展，越来越多的临床数据支持使用经导管介入手术治疗严重的二尖瓣疾病[18-20]。TEER 手术借鉴外科二尖瓣缘对缘修复术，经股静脉或心尖途径，采用二尖瓣夹合装置夹住 MR 区的前、后瓣叶并使之接合，从而减少 MR，具有创伤小、恢复快的特点，是目前循证医学证据最多的 MR 介入技术，并已得到广泛应用，其安全性和有效性均值得肯定[19, 21-22]。然而，TEER 手术的缺点不容忽视，并非所有解剖结构都适合（例如小叶增厚、钙化、二尖瓣后小叶短且运动受限），此外，TEER 不能完全纠正反流和防止 MR 进展[12, 23]。其他经导管治疗方案，特别是瓣环成形术，同样正在研究中，可能会扩大适合经皮修复的患者范围。无论选择何种治疗方法，都需要有效降低 MR 反流量，残余的显著反流会导致预后不良[24-25]。早期的经验表明，TMVR 可以更好地减少 MR 的反流量，且比标准外科手术侵入性更小，可以克服 TEER 相关的一些局限性，但同样面临诸多挑战，安全有效的 TMVR 技术以及严格把握适应证是治疗二尖瓣疾病的必要条件。
3 基于 TMVR 系统临床研究探讨 TMVR 适应证
目前已进入临床试验阶段的 TMVR 器械有 9 种，下文将结合 TMVR 系统临床研究来探讨不同 TMVR 器械的适应证。
3.1 Tendyne（SUMMIT 研究和 MAC 相关研究）
SUMMIT 临床试验[26]主要评价 Tendyne 二尖瓣系统治疗症状性 MR 的安全性和有效性（NCT03433274），该研究采用经心尖入路。纳入标准主要为心功能不全且纽约心脏病协会（New York Heart Association, NYHA）心功能分级≥Ⅱ级、MR≥3 级；排除标准主要为左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic dimension, LVEDD）>70 mm、肺动脉收缩压≥70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）<30%。另有 2 项针对无法行二尖瓣修复的二尖瓣环钙化（mitral annular calcification, MAC）患者的单臂研究，采用经心尖入路[27-28]。纳入标准主要为有心衰症状且 NYHA 心功能分级≥Ⅱ级、重度 MR、重度 MAC；排除标准主要为 LVEF<30%或 LVEDD≥70 mm、肺动脉收缩压≥70 mm Hg[27]。该瓣膜系统的相关研究共报告了 109 例患者，一项来自早期可行性队列研究的 100 例患者[28]，另一项研究包括 9 例重度 MAC 患者[27]。其技术成功率为 97.2%，30 d 病死率和卒中率分别为 5.5%和 1.8%。最常见的主要并发症是大出血或危及生命的复合出血，30 d 时观察到 21 例患者出现这类并发症（19.3%）。1 年随访中，病死率为 26%，主要由于心血管死亡（26 例中有 22 例）。1 年超声心动图显示，所有患者均有轻度 MR 残留。早期可行性试验的 2 年随访数据显示，累计病死率为 39%，顽固性心衰是最常见的死亡原因（14%）；超声心动图评估瓣膜性能佳，所有患者均有轻度 MR[28]。此外，一项心脏 CT 数据分析显示，Tendyne 瓣膜植入后 1 个月患者左心室反向重构良好[29]。Tendyne 二尖瓣系统的研究结果让我们看到了 TMVR 手术的广阔前景，相比于 TEER 术后残余 MR 增加中远期不良预后，TMVR 改善 MR 的效果更加显著，但在病死率和并发症方面仍有待改进。
3.2 Tiara（TIARA 研究）
TIARA-Ⅰ研究主要评估 Neovasc Tiara 二尖瓣系统早期可行性（NCT02276547），TIARA-Ⅱ研究主要评估 Tiara TMVR（NCT03039855）[28]。两项单臂研究[28]均采用经心尖入路，纳入标准主要为严重症状性 MR（D 期）、NYHA 心功能分级Ⅲ～Ⅳ级；排除标准详见表1。接受 Tiara 瓣膜治疗的 79 例患者中，73 例患者（92.4%）手术成功，早期 71 例患者术后 30 d 病死率和卒中率分别为 11.3%和 8.5%。
表1
不同瓣膜相关系统临床研究的纳入标准和排除标准
3.3 Intrepid（APOLLO 研究）
APOLLO 研究主要评估 Intrepid TMVR 系统在重度症状性 MR 患者中的应用（NCT03242642），另一项单臂亚组研究（APOLLO MAC Cohort）主要针对显著 MAC 患者[30-31]。APOLLO 研究采用经心尖入路，纳入标准主要为 MR≥3+级；排除标准主要为 LVEF<25%。APOLLO MAC Cohort 研究的纳入标准主要为 MR≥3+级或 MR 为 3 级且合并二尖瓣狭窄；存在 MAC。早期使用该瓣膜的人数为 50 例，成功植入 48 例（一例失败是由于尺寸计算错误，另一例由于经心尖入路出血而没有尝试）；7 例患者（14%）在手术后的最初 30 d 内死亡，2 例出现卒中（4%）。在中位随访 6 个月时，所有患者 MR 残留症状均为轻度及以下，无左心室流出道阻塞的证据。目前 Intrepid TMVR 系统正进行多项临床研究，后续研究结果的报道有望为临床应用带来更多的证据。
3.4 HighLife（HIGHLIFE 研究及扩展研究）
HIGHLIFE 研究[32]主要评估 HighLife 28 mm 经间隔 TMVR 系统的早期可行性（NCT04029337），采用经心尖入路。纳入标准主要为严重 MR、NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；排除标准主要为 LVEF<30%、LVEDD>70 mm。15 例经心尖患者中有 3 例（20%）在术后 30 d 内死亡，左心室流出道阻塞和瓣膜血栓形成的发生率均约为 7%（每种并发症各 1 例）。另有一项评估 HighLife 28 mm 经导管二尖瓣在中重度或重度MR高危手术患者中的扩展研究（NCT04029363）[33]。纳入标准主要为 MR≥3+级，NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅳ级。排除标准同 HIGHLIFE 研究。该研究共有 30 例严重 MR 患者，平均年龄 75.6 岁，27%为女性，胸外科学会死亡风险评分中位数为 5.5%，90%为 SMR，LVEF 中位数为 43%。30 例患者中 27 例成功植入 HighLife TSMVR 系统（技术成功率 90%），30 d 的成功率为 83%。1 年后，5 例（17%）患者死亡，接受二尖瓣植入的患者均无需再次介入，所有接受植入术的患者均无 MR 或微量 MR（78%）或轻度 MR（22%），HighLife 瓣膜平均梯度为 5.1 mm Hg，无左心室流出道阻塞迹象（平均梯度 2.0 mm Hg）。上述研究结果表明 HighLife 瓣膜系统的可行性和安全性及技术成功率较高，且瓣膜植入效果好，相信随着后续研究的扩展与积累，将使更多二尖瓣疾病患者受益。
3.5 Cardiovalve（AHEAD 研究）
AHEAD 研究主要评估 Cardiovalve 经股入路二尖瓣系统治疗严重MR高手术风险患者的可行性，该研究在欧洲（NCT03339115）和美国（NCT03813524）进行[34]。欧洲研究的纳入标准为主要为 NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、MR 为 3～4+级；排除标准主要为 LVEF<30%、LVEDD>70 mm。美国研究的纳入标准主要为严重症状性 MR（D 期）、心脏指数>2.0、LVEF≥30%、NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；排除标准主要为有效反流口面积<0.3 cm2、固定肺动脉收缩压大于全身收缩压的 2/3、LVEDD > 75 mm。已报道了 5 例经股入路心脏瓣膜系统治疗患者的结果，所有患者的瓣膜植入均成功，残余 MR 均为轻度及以下，但术后 30 d 病死率很高（60%），主要原因是大出血事件；首例人体经股入路心脏瓣膜植入术的 2 年随访临床结果良好且瓣膜性能理想[34]。相较于同类产品，Cardiovalve 经股入路方式优点显著，独特的短瓣架设计可有效降低左心室流出道梗阻风险，提高手术安全性。
3.6 AltaValve（ALTAVALVE 研究）
ALTAVALVE 研究为 AltaValve 经股入路系统的临床研究（NCT03997305），采用经心尖入路[35-36]。纳入标准主要为 NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、严重 MR；排除标准主要为 LVEF≤30%。目前已报道的 2 例患者均为经心尖入路手术，成功率为 100%，术后瓣膜性能佳；1 例患者术后早期严重出血导致死亡，另 1 例患者在超过 12 个月的随访期间临床症状改善明显[35-36]。目前报道了第 1 例经股动脉路径的病例，后续结果尚需观察。AltaValve 系统是目前全球唯一一款全回收经房间隔、低外径经导管二尖瓣系统，有利于瓣膜的精准定位及释放，将瓣膜放置在左心房的独特方法意味着不会主动与二尖瓣或左心室接触，可降低左心室流出道梗阻风险以及血栓栓塞风险，且经股静脉入路更方便安全，其确证性临床试验预计在 2024 年开展。
3.7 Sapien M3（ENCIRCLE 研究）
ENCIRCLE 研究有助于进一步确定 Sapien M3 瓣膜装置的早期和中期结果（NCT04153292）[37]。其纳入标准主要为 MR≥3+级，NYHA 心功能分级≥Ⅱ级；排除标准主要为 LVEF<25%。10 例患者首次使用 Sapien M3 瓣膜的临床结果显示，9 例患者（90%）植入成功，术后 30 d 所有植入瓣膜的患者均没有死亡，瓣膜功能理想（植入失败的病例在放置瓣膜基座时发现心包积液）[37]。美国和加拿大的早期可行性研究正在对该瓣膜系统进行进一步评估，该研究纳入的前 35 例患者的结果显示，技术成功率为 88.6%，无手术相关死亡，30 d 卒中发生率为 8.6%[28]。
3.8 Evoque（EVOQUE 研究）
EVOQUE 研究[38]主要评估 Evoque 瓣膜的早期可行性，该研究目前正在入组中（NCT02718001），采用经股入路。纳入标准主要为 NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、MR≥3+级、LVEF>30%；排除标准详见表1。最初使用该瓣膜系统治疗的 14 例患者的结果显示，除 1 例患者转外科手术外，其余患者都植入成功；术后 30 d 随访中 1 例患者死亡（非心血管原因），卒中和重大/危及生命出血的发生率分别为 14.3%和 21.4%，血流动力学瓣膜性能理想（无瓣周漏病例，所有患者术后 MR 均≤轻度）[38]。
3.9 Cephea（CEPHEA 研究）
Cephea 瓣膜的早期可行性研究目前正在进行中，其采用经股入路。纳入标准主要为 NYHA 心功能分级Ⅲ～Ⅳ级、严重 PMR；排除标准主要为 LVEF<35%。目前报道使用 Cephea 瓣膜的 TMVR 患者共 4 例，均为器质性 MR；4 例瓣膜均成功植入，随访中所有患者的心功能均有改善，没有观察到瓣膜相关的并发症，瓣膜定位和功能较好（采用 CT 和超声心动图评估）[39-40]。
4 TMVR 相关适应证小结
目前 TMVR 的器械研发层出不穷，评估方法日益完善，手术方式不断改进。根据经导管主动脉瓣置换术临床路径专家共识的相关内容，以及影响生物瓣膜耐久性的因素，我们推荐年龄＞80 岁或预期寿命＜10 年，无 TMVR 禁忌证且不能耐受外科开胸手术的患者可选择 TMVR；年龄 65～80 岁、无 TMVR 禁忌证的有症状患者，可根据患者病情及意愿，与医师共同决策，选择外科主动脉瓣置换术或 TMVR[41]。但目前外科手术进行瓣膜修复或置换仍然是 MR 患者的首选治疗方式[5]。
综合上述临床研究的纳入和排除标准[26-28, 30-40]（表1），我们总结了 TMVR 手术的相关适应证（对植入瓣膜系统无要求）：① 患者有 MR 导致的临床症状（分期 D 期）或心功能减低（NYHA 心功能分级Ⅱ级以上）；② MR≥3+级；③ 超声心动图显示 LVEF>30%、LVEDD<70 mm；④ 存在外科手术禁忌、高危或存在其他危险因素，如接受胸部放射治疗、肝功能衰竭、主动脉弥漫性严重钙化、极度虚弱等；⑤ 二尖瓣瓣叶、瓣环及入路解剖结构符合 TMVR 要求；⑥ 术后预期寿命＞1 年；⑦ 外科主动脉生物瓣膜毁损且再次外科手术高危或禁忌的患者。由于瓣膜功能障碍的病因各异，各种器械优势不尽相同，因此 TMVR 治疗需进行严谨的术前检查，根据患者情况采取个体化和多功能的方法，尽量规避风险，达到理想的治疗效果。
5 结论与展望
综上所述，TMVR 已成为治疗二尖瓣疾病的一种新方法，有助于克服 TEER 和外科手术修复/置换二尖瓣相关局限性，整体临床研究结果振奋人心。然而，器械研发、手术技术以及术后并发症等问题阻碍了该技术的快速推广。除此之外，根据临床病史和影像结果选择合适的患者及植入系统也是保证 TMVR 手术安全性及有效性的关键步骤。本文通过分析相关临床研究中患者的纳入与排除标准及研究结果，总结了 TMVR 手术相关适应证，相信未来随着临床试验结果的不断发布，将进一步促进该领域的持续快速发展，为广大患者提供更多的治疗机会。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
二尖瓣反流（mitral regurgitation, MR）指由于先天性异常或后天性病变导致左心室收缩时二尖瓣无法完全闭合，血液从左心室异常流回左心房，引起一系列心脏病理改变和临床症状，是最常见的心脏瓣膜疾病之一。MR 与年龄、心力衰竭（心衰）等因素密切相关，因此随着人口老龄化的加剧，其患病率逐年增加[1]。相关研究报道一般人群 MR 发病率为 1.7%，75 岁以上人群中度及以上 MR 发病率可达 10%[2]。我国需要干预治疗的 MR 患者约为 750 万，重度 MR 患者约为 550 万，但目前 MR 患者治疗率仅为 0.5%[3]。而缺乏及时干预的严重 MR 患者的 5 年病死率为 50%[4]。目前为止，外科手术进行瓣膜修复或置换仍然是 MR 患者的首选治疗方式，但伴有严重症状的 MR 患者中超过 50%由于存在手术高危因素无法接受治疗[5]，这类患者年死亡率可达 57%[6]。因此，创伤小、恢复快的经导管二尖瓣手术迅速发展，包括经导管二尖瓣修复术和经导管二尖瓣置换术（transcatheter mitral valve replacement, TMVR），其中经导管二尖瓣修复术包括经导管二尖瓣缘对缘修复术（transcatheter mitral valve edge-to-edge repair, TEER）、瓣环成型、腱索修复以及心室重塑等。目前 TEER 在国际及国内发展最为成熟，使无法耐受外科开胸手术的高危患者从中获益，但由于二尖瓣位置、解剖结构及患者异质性等原因，TEER 手术适应证受到严格限制，且 TEER 术后瓣膜耐久性和进一步干预措施仍有待研究。TMVR 手术可以克服目前 TEER 相关的一些局限性，尤其适合结构复杂、生物瓣置换术后瓣膜衰败、成形术后的高难度二尖瓣病变，是二尖瓣微创治疗技术发展的一个重要方向，但目前该项技术仍处于临床研究阶段，尚无明确的手术相关适应证的专家共识或指南。本文从二尖瓣解剖结构、MR 分型、目前诊治以及研究现状等方面入手讨论 TMVR 适应证。
1 MR 的病因与分型
复杂多变的二尖瓣解剖结构一直是阻碍二尖瓣介入手术发展的主要挑战之一。完整二尖瓣的结构由瓣叶（前叶和后叶）、瓣环、腱索、乳头肌和左心室心肌组成。前后瓣叶游离缘从外侧到内侧分为 3 个区（A1、A2、A3 和 P1、P2、P3）。前叶和后叶在外侧和内侧连接处汇合，称为联合交界区。根据二尖瓣瓣叶是否有明确的病理异常，MR 大致可分为两类：原发性 MR（primary MR, PMR）和继发性 MR（secondary MR, SMR）。PMR 又称为器质性 MR，其中绝大多数为退行性 MR（degenerative MR, DMR），病变累及二尖瓣瓣叶、瓣环和腱索，主要表现为瓣环扩张、瓣叶脱垂或腱索断裂引起瓣叶连接处闭合不全[7]，可见于二尖瓣脱垂、二尖瓣黏液样变性（Barlow’s valve）、心内膜炎、结缔组织疾病、风湿性心脏病、二尖瓣裂以及放射性心脏病等[8]。SMR 也称功能性 MR（functional MR, FMR），是由于左心室和/或左心房重构导致二尖瓣在收缩期关闭不全，常见的有缺血性心肌病、扩张型心肌病、肥厚型梗阻性心肌病以及房性瓣环扩张（心房颤动、限制性心肌病）[9]。一些患者可能同时存在 PMR 和 SMR，称为混合型 MR。例如，二尖瓣脱垂引起轻度或中度 MR 的患者可能会发生心肌梗死，进而使 MR 更为严重。由于治疗方案及预后差异显著，因此区分 PMR 和 SMR 十分重要。
此外，根据瓣叶活动情况可将二尖瓣关闭不全分为三型（Carpentier 分型）。Ⅰ型：瓣叶活动正常，通常由瓣叶穿孔（Ⅰa 型）或瓣环扩张（Ⅰb 型）引起。这种类型多见于二尖瓣退行性病变或感染性心内膜炎。Ⅱ型：瓣叶活动过度，包括瓣膜脱垂、脱垂合并连枷、假性脱垂、连枷 4 种亚型。这种类型多见于退行性病变导致的腱索乳头肌延长或断裂。Ⅲ型：瓣叶活动受限，包括瓣膜在开放或关闭时均受限制（风湿性病变，Ⅲa 型）；以及瓣叶在关闭时受到限制，开放不受限制（瓣叶拴系、缺血性病变，Ⅲb 型）[10]。该分型最初用于指导外科二尖瓣修复手术，潘文志教授等[11]根据目前研究的基本结论及自身临床手术经验提出了新的 MR 分型（二尖瓣解剖纵向分型、二尖瓣解剖横向分型、瓣根运动分型），该分型体系可能为二尖瓣手术提供更好的策略指导，但目前未经研究数据证实，需开展相关研究在实践中进行论证。
2 MR 的治疗现状
2.1 药物治疗
目前尚未发现药物治疗可改变严重 PMR 患者的疾病自然史。对于有严重心衰症状的患者，利尿剂、降低后负荷的药物可缓解心衰症状和体征，但最终仍需手术干预[12]。对于 FMR 患者，药物为一线治疗方案，推荐血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素拮抗剂、利尿剂，阶梯性、联合用药，治疗 1～3 月后再次进行评估[13]。
2.2 外科手术
外科手术进行二尖瓣修复/置换是严重 PMR 患者的首选治疗方法。但事实上，由于高龄、合并症和手术风险等原因，很大一部分有手术指征的患者未能进行手术治疗[14]。有研究指出在欧洲，此类患者的外科手术成功率仅 50%，重度 MR 患者的成功率约为 16%[15]。此外，在美国仅有 2%的 MR 患者进行外科治疗，49%的患者因手术风险过高未进行手术[16]。据预测，在中国 65 岁以上人群中重度 MR 发病率高达 19.1%，超过 66.7%的患者由于上述原因无法进行手术治疗，5 年内病死率高达 50%[17]。然而，目前没有明确的证据表明手术治疗重度 FMR 可提高生存率，经过优化药物治疗后仍有明显症状的患者，在冠状动脉搭桥手术期间处理 MR 病变是合理的[18]。
2.3 介入手术
由于部分患者药物治疗效果差且无法耐受外科手术，经导管二尖瓣修复术/TMVR 凭借微创和安全等优点在全球受到重视并得到广泛开展，越来越多的临床数据支持使用经导管介入手术治疗严重的二尖瓣疾病[18-20]。TEER 手术借鉴外科二尖瓣缘对缘修复术，经股静脉或心尖途径，采用二尖瓣夹合装置夹住 MR 区的前、后瓣叶并使之接合，从而减少 MR，具有创伤小、恢复快的特点，是目前循证医学证据最多的 MR 介入技术，并已得到广泛应用，其安全性和有效性均值得肯定[19, 21-22]。然而，TEER 手术的缺点不容忽视，并非所有解剖结构都适合（例如小叶增厚、钙化、二尖瓣后小叶短且运动受限），此外，TEER 不能完全纠正反流和防止 MR 进展[12, 23]。其他经导管治疗方案，特别是瓣环成形术，同样正在研究中，可能会扩大适合经皮修复的患者范围。无论选择何种治疗方法，都需要有效降低 MR 反流量，残余的显著反流会导致预后不良[24-25]。早期的经验表明，TMVR 可以更好地减少 MR 的反流量，且比标准外科手术侵入性更小，可以克服 TEER 相关的一些局限性，但同样面临诸多挑战，安全有效的 TMVR 技术以及严格把握适应证是治疗二尖瓣疾病的必要条件。
3 基于 TMVR 系统临床研究探讨 TMVR 适应证
目前已进入临床试验阶段的 TMVR 器械有 9 种，下文将结合 TMVR 系统临床研究来探讨不同 TMVR 器械的适应证。
3.1 Tendyne（SUMMIT 研究和 MAC 相关研究）
SUMMIT 临床试验[26]主要评价 Tendyne 二尖瓣系统治疗症状性 MR 的安全性和有效性（NCT03433274），该研究采用经心尖入路。纳入标准主要为心功能不全且纽约心脏病协会（New York Heart Association, NYHA）心功能分级≥Ⅱ级、MR≥3 级；排除标准主要为左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic dimension, LVEDD）>70 mm、肺动脉收缩压≥70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）<30%。另有 2 项针对无法行二尖瓣修复的二尖瓣环钙化（mitral annular calcification, MAC）患者的单臂研究，采用经心尖入路[27-28]。纳入标准主要为有心衰症状且 NYHA 心功能分级≥Ⅱ级、重度 MR、重度 MAC；排除标准主要为 LVEF<30%或 LVEDD≥70 mm、肺动脉收缩压≥70 mm Hg[27]。该瓣膜系统的相关研究共报告了 109 例患者，一项来自早期可行性队列研究的 100 例患者[28]，另一项研究包括 9 例重度 MAC 患者[27]。其技术成功率为 97.2%，30 d 病死率和卒中率分别为 5.5%和 1.8%。最常见的主要并发症是大出血或危及生命的复合出血，30 d 时观察到 21 例患者出现这类并发症（19.3%）。1 年随访中，病死率为 26%，主要由于心血管死亡（26 例中有 22 例）。1 年超声心动图显示，所有患者均有轻度 MR 残留。早期可行性试验的 2 年随访数据显示，累计病死率为 39%，顽固性心衰是最常见的死亡原因（14%）；超声心动图评估瓣膜性能佳，所有患者均有轻度 MR[28]。此外，一项心脏 CT 数据分析显示，Tendyne 瓣膜植入后 1 个月患者左心室反向重构良好[29]。Tendyne 二尖瓣系统的研究结果让我们看到了 TMVR 手术的广阔前景，相比于 TEER 术后残余 MR 增加中远期不良预后，TMVR 改善 MR 的效果更加显著，但在病死率和并发症方面仍有待改进。
3.2 Tiara（TIARA 研究）
TIARA-Ⅰ研究主要评估 Neovasc Tiara 二尖瓣系统早期可行性（NCT02276547），TIARA-Ⅱ研究主要评估 Tiara TMVR（NCT03039855）[28]。两项单臂研究[28]均采用经心尖入路，纳入标准主要为严重症状性 MR（D 期）、NYHA 心功能分级Ⅲ～Ⅳ级；排除标准详见表1。接受 Tiara 瓣膜治疗的 79 例患者中，73 例患者（92.4%）手术成功，早期 71 例患者术后 30 d 病死率和卒中率分别为 11.3%和 8.5%。
表1
不同瓣膜相关系统临床研究的纳入标准和排除标准
3.3 Intrepid（APOLLO 研究）
APOLLO 研究主要评估 Intrepid TMVR 系统在重度症状性 MR 患者中的应用（NCT03242642），另一项单臂亚组研究（APOLLO MAC Cohort）主要针对显著 MAC 患者[30-31]。APOLLO 研究采用经心尖入路，纳入标准主要为 MR≥3+级；排除标准主要为 LVEF<25%。APOLLO MAC Cohort 研究的纳入标准主要为 MR≥3+级或 MR 为 3 级且合并二尖瓣狭窄；存在 MAC。早期使用该瓣膜的人数为 50 例，成功植入 48 例（一例失败是由于尺寸计算错误，另一例由于经心尖入路出血而没有尝试）；7 例患者（14%）在手术后的最初 30 d 内死亡，2 例出现卒中（4%）。在中位随访 6 个月时，所有患者 MR 残留症状均为轻度及以下，无左心室流出道阻塞的证据。目前 Intrepid TMVR 系统正进行多项临床研究，后续研究结果的报道有望为临床应用带来更多的证据。
3.4 HighLife（HIGHLIFE 研究及扩展研究）
HIGHLIFE 研究[32]主要评估 HighLife 28 mm 经间隔 TMVR 系统的早期可行性（NCT04029337），采用经心尖入路。纳入标准主要为严重 MR、NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；排除标准主要为 LVEF<30%、LVEDD>70 mm。15 例经心尖患者中有 3 例（20%）在术后 30 d 内死亡，左心室流出道阻塞和瓣膜血栓形成的发生率均约为 7%（每种并发症各 1 例）。另有一项评估 HighLife 28 mm 经导管二尖瓣在中重度或重度MR高危手术患者中的扩展研究（NCT04029363）[33]。纳入标准主要为 MR≥3+级，NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅳ级。排除标准同 HIGHLIFE 研究。该研究共有 30 例严重 MR 患者，平均年龄 75.6 岁，27%为女性，胸外科学会死亡风险评分中位数为 5.5%，90%为 SMR，LVEF 中位数为 43%。30 例患者中 27 例成功植入 HighLife TSMVR 系统（技术成功率 90%），30 d 的成功率为 83%。1 年后，5 例（17%）患者死亡，接受二尖瓣植入的患者均无需再次介入，所有接受植入术的患者均无 MR 或微量 MR（78%）或轻度 MR（22%），HighLife 瓣膜平均梯度为 5.1 mm Hg，无左心室流出道阻塞迹象（平均梯度 2.0 mm Hg）。上述研究结果表明 HighLife 瓣膜系统的可行性和安全性及技术成功率较高，且瓣膜植入效果好，相信随着后续研究的扩展与积累，将使更多二尖瓣疾病患者受益。
3.5 Cardiovalve（AHEAD 研究）
AHEAD 研究主要评估 Cardiovalve 经股入路二尖瓣系统治疗严重MR高手术风险患者的可行性，该研究在欧洲（NCT03339115）和美国（NCT03813524）进行[34]。欧洲研究的纳入标准为主要为 NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、MR 为 3～4+级；排除标准主要为 LVEF<30%、LVEDD>70 mm。美国研究的纳入标准主要为严重症状性 MR（D 期）、心脏指数>2.0、LVEF≥30%、NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；排除标准主要为有效反流口面积<0.3 cm2、固定肺动脉收缩压大于全身收缩压的 2/3、LVEDD > 75 mm。已报道了 5 例经股入路心脏瓣膜系统治疗患者的结果，所有患者的瓣膜植入均成功，残余 MR 均为轻度及以下，但术后 30 d 病死率很高（60%），主要原因是大出血事件；首例人体经股入路心脏瓣膜植入术的 2 年随访临床结果良好且瓣膜性能理想[34]。相较于同类产品，Cardiovalve 经股入路方式优点显著，独特的短瓣架设计可有效降低左心室流出道梗阻风险，提高手术安全性。
3.6 AltaValve（ALTAVALVE 研究）
ALTAVALVE 研究为 AltaValve 经股入路系统的临床研究（NCT03997305），采用经心尖入路[35-36]。纳入标准主要为 NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、严重 MR；排除标准主要为 LVEF≤30%。目前已报道的 2 例患者均为经心尖入路手术，成功率为 100%，术后瓣膜性能佳；1 例患者术后早期严重出血导致死亡，另 1 例患者在超过 12 个月的随访期间临床症状改善明显[35-36]。目前报道了第 1 例经股动脉路径的病例，后续结果尚需观察。AltaValve 系统是目前全球唯一一款全回收经房间隔、低外径经导管二尖瓣系统，有利于瓣膜的精准定位及释放，将瓣膜放置在左心房的独特方法意味着不会主动与二尖瓣或左心室接触，可降低左心室流出道梗阻风险以及血栓栓塞风险，且经股静脉入路更方便安全，其确证性临床试验预计在 2024 年开展。
3.7 Sapien M3（ENCIRCLE 研究）
ENCIRCLE 研究有助于进一步确定 Sapien M3 瓣膜装置的早期和中期结果（NCT04153292）[37]。其纳入标准主要为 MR≥3+级，NYHA 心功能分级≥Ⅱ级；排除标准主要为 LVEF<25%。10 例患者首次使用 Sapien M3 瓣膜的临床结果显示，9 例患者（90%）植入成功，术后 30 d 所有植入瓣膜的患者均没有死亡，瓣膜功能理想（植入失败的病例在放置瓣膜基座时发现心包积液）[37]。美国和加拿大的早期可行性研究正在对该瓣膜系统进行进一步评估，该研究纳入的前 35 例患者的结果显示，技术成功率为 88.6%，无手术相关死亡，30 d 卒中发生率为 8.6%[28]。
3.8 Evoque（EVOQUE 研究）
EVOQUE 研究[38]主要评估 Evoque 瓣膜的早期可行性，该研究目前正在入组中（NCT02718001），采用经股入路。纳入标准主要为 NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、MR≥3+级、LVEF>30%；排除标准详见表1。最初使用该瓣膜系统治疗的 14 例患者的结果显示，除 1 例患者转外科手术外，其余患者都植入成功；术后 30 d 随访中 1 例患者死亡（非心血管原因），卒中和重大/危及生命出血的发生率分别为 14.3%和 21.4%，血流动力学瓣膜性能理想（无瓣周漏病例，所有患者术后 MR 均≤轻度）[38]。
3.9 Cephea（CEPHEA 研究）
Cephea 瓣膜的早期可行性研究目前正在进行中，其采用经股入路。纳入标准主要为 NYHA 心功能分级Ⅲ～Ⅳ级、严重 PMR；排除标准主要为 LVEF<35%。目前报道使用 Cephea 瓣膜的 TMVR 患者共 4 例，均为器质性 MR；4 例瓣膜均成功植入，随访中所有患者的心功能均有改善，没有观察到瓣膜相关的并发症，瓣膜定位和功能较好（采用 CT 和超声心动图评估）[39-40]。
4 TMVR 相关适应证小结
目前 TMVR 的器械研发层出不穷，评估方法日益完善，手术方式不断改进。根据经导管主动脉瓣置换术临床路径专家共识的相关内容，以及影响生物瓣膜耐久性的因素，我们推荐年龄＞80 岁或预期寿命＜10 年，无 TMVR 禁忌证且不能耐受外科开胸手术的患者可选择 TMVR；年龄 65～80 岁、无 TMVR 禁忌证的有症状患者，可根据患者病情及意愿，与医师共同决策，选择外科主动脉瓣置换术或 TMVR[41]。但目前外科手术进行瓣膜修复或置换仍然是 MR 患者的首选治疗方式[5]。
综合上述临床研究的纳入和排除标准[26-28, 30-40]（表1），我们总结了 TMVR 手术的相关适应证（对植入瓣膜系统无要求）：① 患者有 MR 导致的临床症状（分期 D 期）或心功能减低（NYHA 心功能分级Ⅱ级以上）；② MR≥3+级；③ 超声心动图显示 LVEF>30%、LVEDD<70 mm；④ 存在外科手术禁忌、高危或存在其他危险因素，如接受胸部放射治疗、肝功能衰竭、主动脉弥漫性严重钙化、极度虚弱等；⑤ 二尖瓣瓣叶、瓣环及入路解剖结构符合 TMVR 要求；⑥ 术后预期寿命＞1 年；⑦ 外科主动脉生物瓣膜毁损且再次外科手术高危或禁忌的患者。由于瓣膜功能障碍的病因各异，各种器械优势不尽相同，因此 TMVR 治疗需进行严谨的术前检查，根据患者情况采取个体化和多功能的方法，尽量规避风险，达到理想的治疗效果。
5 结论与展望
综上所述，TMVR 已成为治疗二尖瓣疾病的一种新方法，有助于克服 TEER 和外科手术修复/置换二尖瓣相关局限性，整体临床研究结果振奋人心。然而，器械研发、手术技术以及术后并发症等问题阻碍了该技术的快速推广。除此之外，根据临床病史和影像结果选择合适的患者及植入系统也是保证 TMVR 手术安全性及有效性的关键步骤。本文通过分析相关临床研究中患者的纳入与排除标准及研究结果，总结了 TMVR 手术相关适应证，相信未来随着临床试验结果的不断发布，将进一步促进该领域的持续快速发展，为广大患者提供更多的治疗机会。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
