随着海上活动的增加，海水淹溺性急性肺损伤/呼吸窘迫综合征的发生率逐年增高，光镜下其病理特征为肺间质水肿，肺泡间隔断裂，大量的红细胞及炎性细胞浸润。临床表现为持续性低氧血症和酸中毒，病情重，死亡率高，治疗效果差。骨髓间充质干细胞具有自我更新及多向分化潜能，可以归巢到受损的肺部，通过诱导分化为肺泡上皮及肺血管内皮细胞，进行肺组织修复，可能成为治疗海水淹溺性急性肺损伤及急性呼吸窘迫综合征的新方法。
引用本文： 郭帅, 曾志勇, 杨胜生, 徐驰, 叶仕新. 骨髓间充质干细胞对海水淹溺致急性肺损伤治疗作用的研究进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2015, 22(4): 375-379. doi: 10.7507/1007-4848.20150099 复制
急性肺损伤（acute lung injury，ALI）是指心源性以外的各种肺内、肺外致病因素所引起的急性、进行性缺氧性呼吸衰竭，为全身炎症反应综合征在肺部的表现。严重的ALI或ALI的最终严重阶段称为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）[1]。ALI和ARDS发生和发展过程中的重要病理特征是肺泡壁和肺间质水肿导致呼吸膜屏障功能紊乱和微血管通透性增加，大量富含蛋白的液体从血管和组织间隙进入肺泡腔，加重缺氧和炎症反应，从而提高ALI/ARDS的病死率[2]，是临床上常见的危重病症之一，其发病机制复杂，迄今尚未完全阐明。引起ALI/ARDS的原因或高危因素很多，可以分为肺内因素（直接原因）和肺外因素（间接因素），淹溺是导致ALI的直接原因之一，尚无针对ALI/ARDS有效的防治措施。近年来，干细胞研究领域取得的一系列突破性进展，使利用干细胞修复组织损伤、治疗ALI/ARDS成为可能。我们就骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMMSCs）治疗海水淹溺性肺损伤的研究进展进行综述。
1 海水淹溺性肺损伤
1.1 对海水淹溺伤的认识
近年来，随着海上运输业、海滨旅游业、海水养殖业的发展及出海捕鱼等海上活动的增加，海水淹溺人员呈增多趋势。同时，海水淹溺也是军队海上训练和作战的常发事件。海水淹溺可迅速损伤肺泡上皮细胞导致ALI，称为海水淹溺性肺损伤（seawater drowning induced acute lung injury，SWD-ALI），严重者可进展为海水淹溺性呼吸窘迫综合征（seawater respiratory distress syndrome，SW-RDS），病情危重，死亡率高达60%以上[3]。肺脏首当其冲，是海水淹溺发生时最易受到侵害的脏器之一[4]，而淹溺导致肺损伤的严重程度与进入肺的水量和水的清洁程度有关[5]。目前研究表明，由于海水高渗、偏碱等特殊理化性质，海水吸入导致的肺损伤明显比淡水严重，这在实验中也得到证实[5-7]。由于海水淹溺人员呈增多趋势，且其较淡水淹溺病情更加危重，越来越受研究人员的关注。
1.2 病理及病理生理变化
SWD-ALI的病理特征是肺微血管通透性增高导致肺水肿。光镜下见局灶性肺不张，肺泡萎陷，肺泡壁扭曲变形，部分肺泡间隔断裂；肺泡及肺间质水肿明显，而肺间质水肿多见于肺泡间隔和小叶间隔；小气管或小血管周围套状水肿或出血，微血管及肺泡腔内见中性粒细胞侵润，部分肺泡腔内见纤维蛋白性膜状渗出物[8]。其病理生理基础是失控的炎症反应导致肺泡/毛细血管屏障损伤，从而增加其通透性，进而导致肺泡和肺间质水肿[9]，表现为持续性的低氧血症和酸中毒。
1.3 海水淹溺性肺损伤的机制
海水淹溺对肺损伤的致病机理繁多复杂，目前研究认为其机制主要包括以下几个方面[10-11]：（1）海水本身及其所含有的细菌藻类和微生物直接损伤肺泡上皮细胞，导致肺泡水肿；（2）高渗性海水的高渗、高碱等特殊理化物质可将肺部血管的低渗液吸收至肺间质和肺泡腔，从而继发性引起肺泡内压力增高，导致肺泡上皮细胞压迫性损伤，同时减少血容量，血液浓缩，血流缓慢或淤滞，引起微循环障碍，直接损伤肺部毛细血管内皮细胞；（3）海水破坏肺泡表面活性物质并直接稀释了肺泡表面活性物质浓度，引起肺泡表面张力增强，导致肺泡塌陷，肺内血液分流，严重者可引发ARDS；（4）另一重要因素是持续存在的低氧血症和代谢性酸中毒也会加重肺泡上皮和肺毛细血管内皮进一步损伤。
1.4 救治研究现状
如何有效治疗海水淹溺性肺损伤，目前尚无十分有效的方法。现阶段，国内外专家普遍认为肺内过度性失控性炎症反应是各种致病因素所致SWD-ALI/ARDS的根本原因，治疗方法是及时去除导致SWD-ALI/ARDS的病因，并尽早对损伤的各器官进行功能支持，以最大限度地减少细胞损伤的数量和程度。研究较多的是机械通气[高频喷射通气、常规机械通气和呼气末正压通气（PEEP）][12-13]、早期肺泡灌洗[14]、高压氧治疗[15]及激素[16-17]在SWD-ALI/ARDS治疗中的作用，其他治疗还包括纠正水电解质代谢紊乱以及酸碱失衡，补充肺泡表面活性物质（PS）、莨菪碱类、纳洛酮等[11]。刁孟元等[18]在研究过程中，通过机械通气或激素的干预，明显减轻了SWD-ALI的症状、体征及实验室指标。张新红等[16]研究认为小剂量激素治疗可以有效改善低氧血症和代谢紊乱，减轻肺水肿和毛细血管通透性，并能减轻全身炎症反应，部分阻断由系统性炎症反应级联效应导致的恶性循环，防止肺组织及全身脏器的继发性损害。
2 BMMSCs治疗海水淹溺性肺损伤
海水淹溺致ALI后，上述传统的治疗方法虽取得了一定效果，但不能有效地促进损伤细胞的修复，终止SWD-ALI/ARDS的病理进程，只是改善部分临床症状，未从根本上解决肺泡/毛细血管膜受损的问题。近年来，干细胞研究领域取得的一系列突破性进展，为利用干细胞修复组织损伤、治疗ALI/ARDS提供了新思路。
2.1 BMMSCs修复海水淹溺性肺损伤的可行性分析
BMMSCs是起源于骨髓支持结构的成体干细胞，具有自我更新多向分化的特性，而且来源广，取材简便，免疫排斥反应弱，遗传背景稳定，是理想的组织工程种子细胞[19]。其在细胞替代治疗，器官组织修复、再生和重构等领域中发挥重要作用[20]。BMMSCs对于脑、心、肝等脏器损伤的修复作用已为大量研究证实，而对其在肺脏作用的研究相对迟缓。近年来，Ortiz等[21-22]研究发现BMMSCs能够减轻博来霉素诱导的肺纤维化。后来Rojas等[23]研究博来霉素致小鼠肺损伤模型时，发现BMMSCs能向损伤肺组织迁移，且其在损伤肺组织中的数量不断增加，从而修复并替代损伤的肺细胞，拮抗肺损伤和肺纤维化。研究者[24-25]在研究内毒素诱导的ALI时，将BMMSCs直接向气道腔注射，小鼠的生存率有所提高，发现BMMSCs能减轻实验鼠的ALI。这提示若肺组织受到损伤，内源性BMMSCs可被激活分化为修复所需的细胞，发挥组织损伤后的修复与再生功能[26-30]。Zhen等[31]研究发现在受体大鼠的肺组织中植入外源性BMMSCs，能够减轻木瓜蛋白酶和60Co照射所致大鼠肺气肿，这提示外源性BMMSCs也可用于损伤肺的修复。
海水淹溺性肺损伤模型[32]是把适量海水从气管灌注给实验动物，成功复制出符合海水淹溺实际情况和国内外ALI诊断标准的海水淹溺性ALI动物模型。博来霉素肺损伤模型[33]是将博来霉素溶解于无菌生理盐水中，用一定剂量行气管内滴注制作成肺损伤模型，导致肺组织内弥漫性间质水肿、肺泡增厚，肺间质及肺泡内有广泛的白细胞浸润，最终发展为肺纤维化。内毒素肺损伤模型[34]是以生理盐水为溶媒，将内毒素稀释至所需浓度，经支气管缓慢滴入实验动物肺内，其病理改变明显，光镜下见肺泡间隔增宽，肺泡腔变窄，炎性细胞渗出，以中性细胞和淋巴细胞为主。以上三种动物模型在肺损伤初期均以渗出性病变为主，表现为毛细血管通透性改变致弥漫性肺水肿，肺泡腔可见膜状渗出物，随后表现为炎症细胞的侵润。由于上述三种模型的病理生理过程极其相似，而BMMSCs能减轻博来霉素及内毒素所致的ALI，这为外源性BMMSCs治疗SWD-ALI/ARDS奠定了基础。
2.2 BMMSCs在海水淹溺性损伤肺的动员及归巢
BMMSCs更新与增殖加速并释放到外周血的现象称为BMMSCs动员。当组织损伤后，BMMSCs会动员迁移至病变处，且能自动归巢到受损的炎症部位[35]，产生代偿性修复作用。而外源性BMMSCs也会“归巢”在损伤靶器官中，发挥生物学作用，修复受损的组织，但只有当组织损伤达到一定程度，才能引发BMMSCs的归巢作用。在海水淹溺性肺损伤模型中，海水入肺通过直接或继发损伤诱导一系列的炎症反应，导致肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等与炎症反应关系密切的前炎症因子在实验动物的血清和支气管肺泡灌洗液中明显增高[36]，这提示BMMSCs向肺组织的动员与归巢作用可能与细胞释放的一系列炎症因子有关。现有研究表明，海水淹溺性肺组织还能释放一系列趋化性细胞因子，表达特异性受体或配体引导对应的BMMSCs迁移并黏附于损伤处[37]。这类趋化因子中，基质细胞衍生因子-1α（SDF-1α）及其细胞趋化因子受体4（CXCR4）形成的SDF-1α/CXCR轴被认为是干细胞定向迁移归巢过程中的关键[38]。除了SDF-1α/CXCR轴外，其他信号因子如TNF-α、IL-1β、IL-8 [39]、集落刺激因子、血管内皮生长因子和整合素[40]等也参与BMMSCs在海水淹溺性肺损伤模型中的动员和归巢。Ortiz等[21]研究认为BMMSCs的动员与海水淹溺性肺损伤严重程度呈正相关，肺组织损伤程度越重，动员BMMSCs进入外周血并归巢到肺组织越明显[41]。因此，在海水淹溺性肺损伤模型中导入外源性TNF-α、IL-1β等炎症因子，能否提高外源性BMMSCs向损伤肺的归巢率将有待考证。
2.3 BMMSCs在海水淹溺性肺损伤的分化
BMMSCs在一定条件下可分化为多个胚层来源的组织细胞[42]，这是BMMSCs用于治疗海水淹溺性肺损伤的理论基础。SWD-ALI主要是肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮和肺毛细血管内皮细胞受损[43]，而赵峰等[44]发现BMMSCs可在损伤大鼠肺组织中分化为肺泡上皮细胞，并首次发现BMMSCs可在损伤的同种异体大鼠肺组织中分化为支气管上皮细胞。国外研究表明，BMMSCs可在体外诱导或体内分化为肺组织细胞，包括支气管上皮、肺泡上皮和肺血管内皮[45]。在海水淹溺发生后，早期肺水肿严重，但随着海水淹溺的时间延长，水肿逐渐减轻[46]。而刘秋平等[47]研究发现在急性肺水肿早期，将4, 6-二脒基-2-苯基吲哚（DAPI）标记的BMMSCs移植到海水淹溺性鼠模型体内，在1 d后肺水肿组织内即可见BMMSCs定植，7 d时发现移植的BMMSCs部分分化为支气管上皮细胞。
2.4 BMMSCs对SWD-ALI/ARDS的治疗机制
BMMSCs治疗SWD-ALI/ARDS的机制复杂，目前研究表明BMMSCs可通过免疫调节作用减轻炎症反应，其抗炎作用是一种拟药理学的效应，表现为暂时释放抗炎症因子，刺激内源性修复[48]。体外研究发现BMMSCs能够通过旁分泌多种细胞因子来参与免疫调节作用[49-50]：（1）BMMSCs能够表达特异性受体，其细胞表面能表达多种表面抗原和多种细胞粘附分子，介导多种炎症细胞的粘附作用，阻止炎症相关细胞的激活和聚集[51]，如中性粒细胞[52]，从而减轻海水淹溺时炎症因子的细胞毒作用；（2）诱导辅助性T淋巴细胞TH1向TH2细胞转化，进一步减少炎症因子的释放[53]，减轻肺组织的损伤；（3）通过旁分泌细胞因子（如肝细胞生长因子、角质生长因子）对淋巴细胞增殖起到抑制作用，同时保护内皮细胞的功能[54-55]。
BMMSCs移植对海水淹溺性肺损伤的修复作用还可以通过细胞替代修复、降低毛细血管通透性等途径实现。Mei等[56]在海水淹溺致鼠肺损伤模型中发现，BMMSCs移植明显改善了ALI所致的肺水肿，并通过直接整合到受损的肺组织参与修复肺泡毛细血管膜。这提示BMMSCs能够修复肺泡毛细血管膜结构，并降低肺泡毛细血管膜的通透性，改善弥漫性肺水肿。BMMSCs减轻肺水肿的机制可能是急性肺水肿时，趋化因子释放迅速增加，这些分子与BMMSCs表面表达的受体相互结合促进了BMMSCs在肺内的归巢，而BMMSCs分化为支气管上皮肺泡上皮和肺血管内皮[45]，间接促进受损肺组织的修复。
3 问题与展望
现阶段，SWD-ALI/ARDS以高发病率、高死亡率和治疗方法的匮乏一直备受关注，而海水淹溺人员逐年增多，因此提高患者生存质量、降低死亡率、寻找新的治疗方案可谓当务之急。内源性或外源性的BMMSCs可归巢到海水淹溺性损伤肺组织内，通过细胞替代修复、降低毛细血管通透性及免疫调节等机制减轻肺损伤的程度，并修复受损的肺组织，这为临床治疗SWD-ALI/ARDS提供了新思路。然而，研究显示BMMSCs的动员与肺损伤严重程度呈正相关，海水淹溺致肺组织损伤程度越重，动员BMMSCs进入外周血并归巢到损伤肺越明显。对BMMSCs移植后迁移归巢的研究显示，受损肺组织中骨BMMSCs的归巢率极低。因此，如何提高BMMSCs在海水淹溺性肺损伤的归巢率，将其应用于临床治疗SWD-ALI/ARDS还有很长的路要走，而BMMSCs在海水淹溺性肺损伤组织的诱导分化机制和损伤肺的修复机制有待进一步的探索及考证。
急性肺损伤（acute lung injury，ALI）是指心源性以外的各种肺内、肺外致病因素所引起的急性、进行性缺氧性呼吸衰竭，为全身炎症反应综合征在肺部的表现。严重的ALI或ALI的最终严重阶段称为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）[1]。ALI和ARDS发生和发展过程中的重要病理特征是肺泡壁和肺间质水肿导致呼吸膜屏障功能紊乱和微血管通透性增加，大量富含蛋白的液体从血管和组织间隙进入肺泡腔，加重缺氧和炎症反应，从而提高ALI/ARDS的病死率[2]，是临床上常见的危重病症之一，其发病机制复杂，迄今尚未完全阐明。引起ALI/ARDS的原因或高危因素很多，可以分为肺内因素（直接原因）和肺外因素（间接因素），淹溺是导致ALI的直接原因之一，尚无针对ALI/ARDS有效的防治措施。近年来，干细胞研究领域取得的一系列突破性进展，使利用干细胞修复组织损伤、治疗ALI/ARDS成为可能。我们就骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMMSCs）治疗海水淹溺性肺损伤的研究进展进行综述。
1 海水淹溺性肺损伤
1.1 对海水淹溺伤的认识
近年来，随着海上运输业、海滨旅游业、海水养殖业的发展及出海捕鱼等海上活动的增加，海水淹溺人员呈增多趋势。同时，海水淹溺也是军队海上训练和作战的常发事件。海水淹溺可迅速损伤肺泡上皮细胞导致ALI，称为海水淹溺性肺损伤（seawater drowning induced acute lung injury，SWD-ALI），严重者可进展为海水淹溺性呼吸窘迫综合征（seawater respiratory distress syndrome，SW-RDS），病情危重，死亡率高达60%以上[3]。肺脏首当其冲，是海水淹溺发生时最易受到侵害的脏器之一[4]，而淹溺导致肺损伤的严重程度与进入肺的水量和水的清洁程度有关[5]。目前研究表明，由于海水高渗、偏碱等特殊理化性质，海水吸入导致的肺损伤明显比淡水严重，这在实验中也得到证实[5-7]。由于海水淹溺人员呈增多趋势，且其较淡水淹溺病情更加危重，越来越受研究人员的关注。
1.2 病理及病理生理变化
SWD-ALI的病理特征是肺微血管通透性增高导致肺水肿。光镜下见局灶性肺不张，肺泡萎陷，肺泡壁扭曲变形，部分肺泡间隔断裂；肺泡及肺间质水肿明显，而肺间质水肿多见于肺泡间隔和小叶间隔；小气管或小血管周围套状水肿或出血，微血管及肺泡腔内见中性粒细胞侵润，部分肺泡腔内见纤维蛋白性膜状渗出物[8]。其病理生理基础是失控的炎症反应导致肺泡/毛细血管屏障损伤，从而增加其通透性，进而导致肺泡和肺间质水肿[9]，表现为持续性的低氧血症和酸中毒。
1.3 海水淹溺性肺损伤的机制
海水淹溺对肺损伤的致病机理繁多复杂，目前研究认为其机制主要包括以下几个方面[10-11]：（1）海水本身及其所含有的细菌藻类和微生物直接损伤肺泡上皮细胞，导致肺泡水肿；（2）高渗性海水的高渗、高碱等特殊理化物质可将肺部血管的低渗液吸收至肺间质和肺泡腔，从而继发性引起肺泡内压力增高，导致肺泡上皮细胞压迫性损伤，同时减少血容量，血液浓缩，血流缓慢或淤滞，引起微循环障碍，直接损伤肺部毛细血管内皮细胞；（3）海水破坏肺泡表面活性物质并直接稀释了肺泡表面活性物质浓度，引起肺泡表面张力增强，导致肺泡塌陷，肺内血液分流，严重者可引发ARDS；（4）另一重要因素是持续存在的低氧血症和代谢性酸中毒也会加重肺泡上皮和肺毛细血管内皮进一步损伤。
1.4 救治研究现状
如何有效治疗海水淹溺性肺损伤，目前尚无十分有效的方法。现阶段，国内外专家普遍认为肺内过度性失控性炎症反应是各种致病因素所致SWD-ALI/ARDS的根本原因，治疗方法是及时去除导致SWD-ALI/ARDS的病因，并尽早对损伤的各器官进行功能支持，以最大限度地减少细胞损伤的数量和程度。研究较多的是机械通气[高频喷射通气、常规机械通气和呼气末正压通气（PEEP）][12-13]、早期肺泡灌洗[14]、高压氧治疗[15]及激素[16-17]在SWD-ALI/ARDS治疗中的作用，其他治疗还包括纠正水电解质代谢紊乱以及酸碱失衡，补充肺泡表面活性物质（PS）、莨菪碱类、纳洛酮等[11]。刁孟元等[18]在研究过程中，通过机械通气或激素的干预，明显减轻了SWD-ALI的症状、体征及实验室指标。张新红等[16]研究认为小剂量激素治疗可以有效改善低氧血症和代谢紊乱，减轻肺水肿和毛细血管通透性，并能减轻全身炎症反应，部分阻断由系统性炎症反应级联效应导致的恶性循环，防止肺组织及全身脏器的继发性损害。
2 BMMSCs治疗海水淹溺性肺损伤
海水淹溺致ALI后，上述传统的治疗方法虽取得了一定效果，但不能有效地促进损伤细胞的修复，终止SWD-ALI/ARDS的病理进程，只是改善部分临床症状，未从根本上解决肺泡/毛细血管膜受损的问题。近年来，干细胞研究领域取得的一系列突破性进展，为利用干细胞修复组织损伤、治疗ALI/ARDS提供了新思路。
2.1 BMMSCs修复海水淹溺性肺损伤的可行性分析
BMMSCs是起源于骨髓支持结构的成体干细胞，具有自我更新多向分化的特性，而且来源广，取材简便，免疫排斥反应弱，遗传背景稳定，是理想的组织工程种子细胞[19]。其在细胞替代治疗，器官组织修复、再生和重构等领域中发挥重要作用[20]。BMMSCs对于脑、心、肝等脏器损伤的修复作用已为大量研究证实，而对其在肺脏作用的研究相对迟缓。近年来，Ortiz等[21-22]研究发现BMMSCs能够减轻博来霉素诱导的肺纤维化。后来Rojas等[23]研究博来霉素致小鼠肺损伤模型时，发现BMMSCs能向损伤肺组织迁移，且其在损伤肺组织中的数量不断增加，从而修复并替代损伤的肺细胞，拮抗肺损伤和肺纤维化。研究者[24-25]在研究内毒素诱导的ALI时，将BMMSCs直接向气道腔注射，小鼠的生存率有所提高，发现BMMSCs能减轻实验鼠的ALI。这提示若肺组织受到损伤，内源性BMMSCs可被激活分化为修复所需的细胞，发挥组织损伤后的修复与再生功能[26-30]。Zhen等[31]研究发现在受体大鼠的肺组织中植入外源性BMMSCs，能够减轻木瓜蛋白酶和60Co照射所致大鼠肺气肿，这提示外源性BMMSCs也可用于损伤肺的修复。
海水淹溺性肺损伤模型[32]是把适量海水从气管灌注给实验动物，成功复制出符合海水淹溺实际情况和国内外ALI诊断标准的海水淹溺性ALI动物模型。博来霉素肺损伤模型[33]是将博来霉素溶解于无菌生理盐水中，用一定剂量行气管内滴注制作成肺损伤模型，导致肺组织内弥漫性间质水肿、肺泡增厚，肺间质及肺泡内有广泛的白细胞浸润，最终发展为肺纤维化。内毒素肺损伤模型[34]是以生理盐水为溶媒，将内毒素稀释至所需浓度，经支气管缓慢滴入实验动物肺内，其病理改变明显，光镜下见肺泡间隔增宽，肺泡腔变窄，炎性细胞渗出，以中性细胞和淋巴细胞为主。以上三种动物模型在肺损伤初期均以渗出性病变为主，表现为毛细血管通透性改变致弥漫性肺水肿，肺泡腔可见膜状渗出物，随后表现为炎症细胞的侵润。由于上述三种模型的病理生理过程极其相似，而BMMSCs能减轻博来霉素及内毒素所致的ALI，这为外源性BMMSCs治疗SWD-ALI/ARDS奠定了基础。
2.2 BMMSCs在海水淹溺性损伤肺的动员及归巢
BMMSCs更新与增殖加速并释放到外周血的现象称为BMMSCs动员。当组织损伤后，BMMSCs会动员迁移至病变处，且能自动归巢到受损的炎症部位[35]，产生代偿性修复作用。而外源性BMMSCs也会“归巢”在损伤靶器官中，发挥生物学作用，修复受损的组织，但只有当组织损伤达到一定程度，才能引发BMMSCs的归巢作用。在海水淹溺性肺损伤模型中，海水入肺通过直接或继发损伤诱导一系列的炎症反应，导致肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等与炎症反应关系密切的前炎症因子在实验动物的血清和支气管肺泡灌洗液中明显增高[36]，这提示BMMSCs向肺组织的动员与归巢作用可能与细胞释放的一系列炎症因子有关。现有研究表明，海水淹溺性肺组织还能释放一系列趋化性细胞因子，表达特异性受体或配体引导对应的BMMSCs迁移并黏附于损伤处[37]。这类趋化因子中，基质细胞衍生因子-1α（SDF-1α）及其细胞趋化因子受体4（CXCR4）形成的SDF-1α/CXCR轴被认为是干细胞定向迁移归巢过程中的关键[38]。除了SDF-1α/CXCR轴外，其他信号因子如TNF-α、IL-1β、IL-8 [39]、集落刺激因子、血管内皮生长因子和整合素[40]等也参与BMMSCs在海水淹溺性肺损伤模型中的动员和归巢。Ortiz等[21]研究认为BMMSCs的动员与海水淹溺性肺损伤严重程度呈正相关，肺组织损伤程度越重，动员BMMSCs进入外周血并归巢到肺组织越明显[41]。因此，在海水淹溺性肺损伤模型中导入外源性TNF-α、IL-1β等炎症因子，能否提高外源性BMMSCs向损伤肺的归巢率将有待考证。
2.3 BMMSCs在海水淹溺性肺损伤的分化
BMMSCs在一定条件下可分化为多个胚层来源的组织细胞[42]，这是BMMSCs用于治疗海水淹溺性肺损伤的理论基础。SWD-ALI主要是肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮和肺毛细血管内皮细胞受损[43]，而赵峰等[44]发现BMMSCs可在损伤大鼠肺组织中分化为肺泡上皮细胞，并首次发现BMMSCs可在损伤的同种异体大鼠肺组织中分化为支气管上皮细胞。国外研究表明，BMMSCs可在体外诱导或体内分化为肺组织细胞，包括支气管上皮、肺泡上皮和肺血管内皮[45]。在海水淹溺发生后，早期肺水肿严重，但随着海水淹溺的时间延长，水肿逐渐减轻[46]。而刘秋平等[47]研究发现在急性肺水肿早期，将4, 6-二脒基-2-苯基吲哚（DAPI）标记的BMMSCs移植到海水淹溺性鼠模型体内，在1 d后肺水肿组织内即可见BMMSCs定植，7 d时发现移植的BMMSCs部分分化为支气管上皮细胞。
2.4 BMMSCs对SWD-ALI/ARDS的治疗机制
BMMSCs治疗SWD-ALI/ARDS的机制复杂，目前研究表明BMMSCs可通过免疫调节作用减轻炎症反应，其抗炎作用是一种拟药理学的效应，表现为暂时释放抗炎症因子，刺激内源性修复[48]。体外研究发现BMMSCs能够通过旁分泌多种细胞因子来参与免疫调节作用[49-50]：（1）BMMSCs能够表达特异性受体，其细胞表面能表达多种表面抗原和多种细胞粘附分子，介导多种炎症细胞的粘附作用，阻止炎症相关细胞的激活和聚集[51]，如中性粒细胞[52]，从而减轻海水淹溺时炎症因子的细胞毒作用；（2）诱导辅助性T淋巴细胞TH1向TH2细胞转化，进一步减少炎症因子的释放[53]，减轻肺组织的损伤；（3）通过旁分泌细胞因子（如肝细胞生长因子、角质生长因子）对淋巴细胞增殖起到抑制作用，同时保护内皮细胞的功能[54-55]。
BMMSCs移植对海水淹溺性肺损伤的修复作用还可以通过细胞替代修复、降低毛细血管通透性等途径实现。Mei等[56]在海水淹溺致鼠肺损伤模型中发现，BMMSCs移植明显改善了ALI所致的肺水肿，并通过直接整合到受损的肺组织参与修复肺泡毛细血管膜。这提示BMMSCs能够修复肺泡毛细血管膜结构，并降低肺泡毛细血管膜的通透性，改善弥漫性肺水肿。BMMSCs减轻肺水肿的机制可能是急性肺水肿时，趋化因子释放迅速增加，这些分子与BMMSCs表面表达的受体相互结合促进了BMMSCs在肺内的归巢，而BMMSCs分化为支气管上皮肺泡上皮和肺血管内皮[45]，间接促进受损肺组织的修复。
3 问题与展望
现阶段，SWD-ALI/ARDS以高发病率、高死亡率和治疗方法的匮乏一直备受关注，而海水淹溺人员逐年增多，因此提高患者生存质量、降低死亡率、寻找新的治疗方案可谓当务之急。内源性或外源性的BMMSCs可归巢到海水淹溺性损伤肺组织内，通过细胞替代修复、降低毛细血管通透性及免疫调节等机制减轻肺损伤的程度，并修复受损的肺组织，这为临床治疗SWD-ALI/ARDS提供了新思路。然而，研究显示BMMSCs的动员与肺损伤严重程度呈正相关，海水淹溺致肺组织损伤程度越重，动员BMMSCs进入外周血并归巢到损伤肺越明显。对BMMSCs移植后迁移归巢的研究显示，受损肺组织中骨BMMSCs的归巢率极低。因此，如何提高BMMSCs在海水淹溺性肺损伤的归巢率，将其应用于临床治疗SWD-ALI/ARDS还有很长的路要走，而BMMSCs在海水淹溺性肺损伤组织的诱导分化机制和损伤肺的修复机制有待进一步的探索及考证。