急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrom，ARDS）是住院患者急性呼吸衰竭最常见的原因。尽管针对病理生理学进行了广泛的研究，但 ARDS 的死亡率依然居高不下。以往研究已经发现儿茶酚胺在 ARDS 中扮演重要角色，而新近发现的吞噬细胞源性儿茶酚胺为 ARDS 发病机制的研究提供了新思路。就此，本文对吞噬细胞源性儿茶酚胺导致 ARDS 的机制做一综述。
引用本文： 钱宏, 胡佳. 吞噬细胞源性儿茶酚胺与急性呼吸窘迫综合征. 中国胸心血管外科临床杂志, 2017, 24(1): 75-79. doi: 10.7507/1007-4848.201601004 复制
急性肺损伤（acute lung injury，ALI[1]/急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）[2-3]是住院患者急性呼吸衰竭最常见的原因。由于 ALI 与 ARDS 两者间发病机制相同，仅仅是临床表现轻重的区别，目前新的定义已将 ALI 归于 ARDS[3]。尽管针对病理生理学进行了广泛的研究，但是 ALI/ARDS 导致的死亡率依然高达 40%，严重影响患者的临床预后[4-6]。早在 1968 年，Kaplow 提出中性粒细胞与肺损伤存在关系；1977 年 Craddock 发表的研究已经提示由补体介导的肺组织白细胞聚集在 ARDS 中起关键作用[7]。1993 年，Windsor 提出 ARDS 是由宿主自身免疫系统介导的肺泡毛细血管膜的损伤导致的，而中性粒细胞在发病机制中起着至关重要的作用[8]。2002 年，研究发现肾上腺素在中性粒细胞介导的 ARDS 中起重要作用，认为是肾上腺素导致中性粒细胞在肺毛细血管网聚集从而促发了肺损伤的发生[7]。2007 年 Flierl 等[9]证明吞噬细胞（肺巨噬细胞、血中性粒细胞）具有合成及释放儿茶酚胺的能力，通过上调合成及释放的能力可以促进炎症反应加重，其浓度与肺损伤程度呈正相关性。由此可见，以往研究已经发现儿茶酚胺在肺损伤中扮演重要的角色，而新近发现的吞噬细胞源性儿茶酚胺为肺损伤研究提供了新思路。就此，本文对吞噬细胞源性儿茶酚胺导致 ARDS 的机制做一综述。
1 急性呼吸窘迫综合征
1.1 定义
1994 年，欧美共识会议委员会对 ALI 提出了临床工作中简单适用的定义[10]：① 急性发病；② 胸部 X 线片表现出双侧浸润；③ 肺动脉楔压不高于 18 mm Hg 或者不存在左心房高压的临床证据；④ 如果氧合指数（PaO2/FiO2）不高于 300 mm Hg，则定义为 ALI；（5）如果 PaO2/FiO2 不高于 200 mm Hg，则定义为 ARDS。但由于此欧美共识存在局限性，2012 年又提出了 ARDS 的柏林定义[3]。柏林定义已经取消了 ALI 的定义，而将此类患者归入了轻度 ARDS 的范畴。虽然柏林定义对发病时机和合并心源性肺水肿的情况进行了详细的解释，由于依然采用 PaO2/FiO2 判断氧合障碍的严重程度，因此可能受到吸入氧浓度的影响，另外还增加了依据治疗措施诊断疾病的缺点。所以柏林定义的实际应用尚有待于进一步的证实和检验[11-12]。
1.2 临床原因
导致 ARDS 的临床原因可分为直接原因和间接原因[13]。常见的直接原因为肺炎和胃内容物误吸；常见的间接原因为脓毒血症和导致休克或大量输液的严重外伤，见表 1。
表1
导致 ARDS 的临床原因
1.3 发病机制
1.3.1 内皮细胞和上皮细胞损伤 微血管内皮和肺泡上皮在肺泡-毛细血管间形成两个单独的屏障，ALI 及 ARDS 急性期的主要特征是因为肺泡-毛细血管屏障的渗透性增加导致富含蛋白质的水肿液流入肺泡腔[14]。内皮细胞损伤导致血管通透性增加而导致肺水肿的理论已经明确[15-16]，ALI 及 ARDS 急性期裸露的肺泡基底膜上形成富含蛋白质的透明膜，支气管及肺泡上皮细胞塌陷；中性粒细胞粘附于损伤的毛细血管内皮并通过间隙向充满富含蛋白质水肿液的肺泡腔迁移；肺泡腔内的肺泡巨噬细胞分泌细胞因子：白介素 -1（IL-1）、IL-6、IL-8 和 IL-10 以及肿瘤坏死因子 -α（TNF-α），这些细胞因子趋化并激活中性粒细胞；IL-1 还可以通过刺激成纤维细胞生成细胞外基质；中性粒细胞可以释放氧化剂、蛋白酶、白三烯以及其它促炎因子，如血细胞活化因子（PAF）。其中还存在许多抗炎因子，如 IL-1 受体拮抗剂，可溶性肿瘤坏死因子抗体，IL-8 自身抗体。富含蛋白质的水肿液流入肺泡导致表面活性剂失活[16]。
上皮细胞损伤在 ALI 及 ARDS 的形成及恢复过程中的重要性已经被很好地认识[17]。上皮细胞的损伤程度是预后的重要预测因素。肺泡表面 90% 由扁平 Ⅰ 型肺泡上皮细胞组成，容易受到损伤，而另外 10% 是由立方形的 Ⅱ 型肺泡上皮细胞构成，这种细胞更耐受损伤。Ⅱ 型肺泡上皮细胞的作用包括：产生表面活性剂，离子运输，肺损伤后可以增殖分化成Ⅰ型肺泡上皮细胞[18]。ALI 及 ARDS 中如果上皮细胞丧失完整性将带来一系列的问题：① 正常情况下，肺泡上皮细胞渗透性远远不及血管内皮细胞，所以上皮细胞受损后会导致肺泡内水肿[19-20]；② 上皮细胞失去完整性并损伤 Ⅱ 型肺泡上皮细胞将破坏液体转运通道，不能从肺泡腔清除水肿液[19]；③ Ⅱ 型肺泡上皮细胞受损后不能正常合成及分泌表面活性剂[20]，导致肺泡舒张性受限；④ 上皮细胞屏障失去后细菌性肺炎患者可能出现感染性休克[21]；⑤ 肺泡上皮细胞受损严重将不能恢复而导致纤维化[21]。
1.3.2 中性粒细胞依赖性肺损伤 临床研究及实验研究均证明了中性粒细胞介导的损伤在造成 ALI 及 ARDS 中的重要性，中性粒细胞被认为是导致 ALI 首要的效应细胞[22]。对发病早期的肺标本组织学研究发现了明显的中性粒细胞聚集[23]，发病患者的肺水肿液及肺泡灌洗液中主要为中性粒细胞[23]，而且许多ALI的动物模型也是中性粒细胞依赖性的[24]。作用方式及机制见图 1[16]。
图1
儿茶酚胺在肺水肿形成中的机制 ① 儿茶酚胺通过激活 α 受体激活促炎因子导致炎症反应，促炎因子及炎症均可导致肺毛细血管通透性增加致使液体及蛋白渗出，形成肺间质水肿及肺泡内水肿。② 儿茶酚胺激活 β 受体可使右心室收缩压升高，激活 α 受体可使全身血管收缩导致外周阻力升高，两者均造成肺部血量增加而升高肺毛细血管静水压。静水压的升高可使血管内液体滤出进入肺间质及肺泡内，进而发展为肺间质水肿及肺泡内水肿
1.3.3 其他促炎因子的作用 由细胞因子及其他促炎因子化合物组成的复杂免疫网络在 ALI 及 ARDS 中起着发起和放大炎症反应的作用，见图 1[16]。促炎因子可能由炎症细胞、肺上皮细胞及成纤维细胞合成和分泌。在患者肺泡灌洗液也可以发现高浓度的巨噬细胞抑制因子（MIF），这种细胞调节因子由垂体前叶生成[25]。MIF 可以促进 IL-8 及 TNF-α 的合成及分泌，也可以消除糖皮质激素对细胞因子分泌的抑制作用[25]。新的证据证明促炎因子与抗炎介质间的平衡也非常重要。几种内生性促炎因子抑制剂如 IL-1 受体拮抗剂、可溶性肿瘤坏死因子抗体、IL-8 自身抗体，以及具有抗炎作用的细胞因子如 IL-10 和 IL-11 已被确认[26]。
2 儿茶酚胺在 ARDS 中的作用
2.1 儿茶酚胺在肺水肿中的作用
目前有大量关于儿茶酚胺引起肺水肿的作用机制的研究[27-28]（图 1）。对大鼠注射去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）导致右心室收缩压的明显升高[29]，并且引起全身血管收缩导致全身外周阻力升高，而且 NA 还能升高肺静脉压力，最终导致肺淤血。肺循环中 β2 肾上腺素能受体的激活可导致血管舒张，进一步增加肺毛细血管床的血容量。研究表明儿茶酚胺浓度的升高可以破坏肺毛细血管的完整性，增加毛细血管的通透性[30]。动物模型实验通过对 α1 及 α2 肾上腺素能受体的刺激观察到了这一现象。同样，研究人员通过 NA 对 α 受体的刺激，可以观察到肺泡灌洗液中蛋白质含量的明显升高[31]。儿茶酚胺可以激活炎症细胞因子[32]，如 IL-1、IL-6 等，激动 α 受体可以激活 IL-1β、TNF-α 及 IL-6。研究表明 NA 可以促进 T 细胞分泌 γ 干扰素（IFN-γ），使其浓度提高数倍，而 IFN-γ 在炎症反应的过程中扮演重要角色，不仅可以诱导多数炎症因子的释放，还可以活化炎性细胞等[33]。
2.2 儿茶酚胺介导的肺部中性粒细胞聚集
中性粒细胞在 ALI 中扮演重要的角色[34]。Morken 等[35]发现对实验动物注射肾上腺素（adrenaline，AD）可以导致动物肺部中性粒细胞的聚集[35]，Parks 等[36]认为外伤或感染导致的 AD 浓度升高可能是促发 ALI 发生的重要原因。以往研究认为细胞选择素在中性粒细胞的迁移与粘附中起着关键作用[37]，但也有研究证明该过程在肺部中性粒细胞聚集的进程中并非必要[35-36]，而Morken等[35]的研究首次发现了单纯 AD 浓度升高即可以导致肺部中性粒细胞的聚集。
3 吞噬细胞合成及释放儿茶酚胺的机制
2007 年，Flierl 等[9,38]的研究首次发现吞噬细胞（肺巨噬细胞及血中性粒细胞）具有合成及释放儿茶酚胺的能力。酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）是儿茶酚胺合成的限速酶[39]。多巴胺羟化酶（dopamine β-hydroxylase，DBH）则控制去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）合成的最后一步，将多巴胺转化为 NA[40]。而儿茶酚 O-甲基转移酶（Catechol O-methyltransferase，COMT）可以通过使儿茶酚胺甲基化而代谢失活[41]。酪氨酸在 TH 的作用下转化为 3,4-二羟-L-苯丙氨酸（3,4-dihydroxyl-l-phenylalanine，L-DOPA），后者经相应过程生成多巴胺，多巴胺在 DBH 的作用下生成 NA，NA 可以在相应酶作用下转化为 AD。Flierl 等[9,38]的研究证明吞噬细胞（肺巨噬细胞及血中性粒细胞）在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的刺激下细胞内儿茶酚胺合成限速酶 TH 及 DBH 的 mRNA 浓度和蛋白水平均明显升高，而使儿茶酚胺代谢失活的 COMT 的 mRNA 浓度及蛋白水平均明显降低。在 COMT 介导的儿茶酚胺 O-甲基化中，s-腺苷甲硫氨酸（s-adenosylmethionine，SAM）作为甲基供体，将甲基交给受体后将转化为s-腺苷-L-同型半胱氨酸（s-adenosyl-L-homocysteine，SAH），SAH 是 COMT 介导的儿茶酚 O-甲基化失活代谢反应过程的强抑制剂[41]。吞噬细胞内大量合成的儿茶酚胺通过 COMT 介导的失活代谢途径将使大量 SAM 转化为 SAH，从而下调细胞内 COMT 的 mRNA 浓度及蛋白水平，进而促使细胞内合成的儿茶酚胺大量积聚并释放。
综上，吞噬细胞（肺巨噬细胞、中性核粒细胞）内有完善的儿茶酚胺合成途径，可以表达儿茶酚胺合成及代谢所需酶的 mRNA 并因此合成相关蛋白质，如 TH、DBH 及 COMT，并可以根据需要通过调节 TH、DBH 及 COMT 的表达水平调控儿茶酚胺的生成水平及代谢水平，在外界刺激（如LPS）作用下，TH 及 DBH 的表达水平升高，而 COMT 水平下降，导致儿茶酚胺（NA、AD）大量合成并释放（图 2）。
图2
吞噬细胞（肺巨噬细胞、血中性核粒细胞）中儿茶酚胺的生成、灭活及自我调控途径 ① 酪氨酸在酪氨酸羟化酶（TH）的作用下转化为 3,4-二羟-L-苯丙氨酸（L-DOPA），后者经相应过程生成多巴胺；② 多巴胺在多巴胺 β 羟化酶（DBH）的作用下生成去甲肾上腺素（NA）；③ NA 在相应酶作用下转化为肾上腺素（AD）；④ NA 及 AD 在儿茶酚胺 O-甲基转移酶（COMT）的作用下代谢失活；⑤ 吞噬细胞（肺巨噬细胞、中性核粒细胞）可以表达生成 TH、DBH 及 COMT，并通过调节 TH、DBH 及 COMT 的表达水平调控儿茶酚胺的生成水平及代谢水平，在外界刺激（如脂多糖）作用下 TH 及 DBH 的表达水平升高，而 COMT 水平下降，导致儿茶酚胺（NE、AD）大量合成并释放
4 吞噬细胞源性儿茶酚胺在 ARDS 中的作用
目前研究认为吞噬细胞源性儿茶酚胺的合成释放可以自我调节免疫反应的活动[42]。这种内源性儿茶酚胺与吞噬细胞间精确的自我调控通过肾上腺素能受体得以完成[42]。吞噬细胞源性儿茶酚胺通过自分泌及旁分泌作用于来源细胞和周围环境细胞膜上的肾上腺素能受体，最终激活细胞内第二信使的机制来调节细胞功能[43-44]。实验也证明了这种吞噬细胞源性的儿茶酚胺可以通过激活 α2 肾上腺素能受体来增加吞噬细胞对 TNF-α 的释放[44]。通过阻断巨噬细胞以及中性粒细胞的 α 及 β 受体可以明显抑制这些细胞对细胞因子和趋化因子的释放[9,38]。这些研究结果表明了吞噬细胞源性儿茶酚胺可以通过肾上腺素能受体调控炎症因子及趋化因子的分泌释放。
吞噬细胞源性儿茶酚胺在免疫复合物介导的急性肺损伤动物模型中起重要作用[42]。C5a在肺损伤模型中起关键作用，通过细胞实验，将C5a与吞噬细胞一同培养，可以观察到细胞上清液中儿茶酚胺合成关键酶浓度以及儿茶酚胺浓度的升高[9]。C5a 介导的肺损伤模型中，通过 α2 肾上腺素能受体阻断剂可以明显减轻肺损伤程度[45]，而使用α2肾上腺素能受体激动剂能明显加重急性肺损伤的程度，通过对儿茶酚胺合成关键酶 TH 以及 DBH 的阻断也可以明显减轻肺损伤的程度[9,38]。由此可见，巨噬细胞源性儿茶酚胺在 ARDS 的发生发展中起着关键的调控作用。
5 问题和展望
综上，儿茶酚胺与免疫调节及炎症反应存在明显关系，新近研究发现的吞噬细胞源性儿茶酚胺为研究儿茶酚胺在免疫调节及炎症反应中的作用开辟了新的思维和道路，也表明吞噬细胞源性儿茶酚胺与 ARDS 有密切的关系。儿茶酚胺在肺损伤机制中的研究已经取得了较大的进展。然而，目前的实验主要是基础实验，吞噬细胞源性儿茶酚胺在 ALI 中与肾上腺源性儿茶酚胺有什么不同和相同之处尚未明确，需要进一步研究，关于吞噬细胞源性儿茶酚在 ALI 中的机制研究也尚未能明确，有待进一步研究证明，也需要进一步的临床试验佐证。
急性肺损伤（acute lung injury，ALI[1]/急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）[2-3]是住院患者急性呼吸衰竭最常见的原因。由于 ALI 与 ARDS 两者间发病机制相同，仅仅是临床表现轻重的区别，目前新的定义已将 ALI 归于 ARDS[3]。尽管针对病理生理学进行了广泛的研究，但是 ALI/ARDS 导致的死亡率依然高达 40%，严重影响患者的临床预后[4-6]。早在 1968 年，Kaplow 提出中性粒细胞与肺损伤存在关系；1977 年 Craddock 发表的研究已经提示由补体介导的肺组织白细胞聚集在 ARDS 中起关键作用[7]。1993 年，Windsor 提出 ARDS 是由宿主自身免疫系统介导的肺泡毛细血管膜的损伤导致的，而中性粒细胞在发病机制中起着至关重要的作用[8]。2002 年，研究发现肾上腺素在中性粒细胞介导的 ARDS 中起重要作用，认为是肾上腺素导致中性粒细胞在肺毛细血管网聚集从而促发了肺损伤的发生[7]。2007 年 Flierl 等[9]证明吞噬细胞（肺巨噬细胞、血中性粒细胞）具有合成及释放儿茶酚胺的能力，通过上调合成及释放的能力可以促进炎症反应加重，其浓度与肺损伤程度呈正相关性。由此可见，以往研究已经发现儿茶酚胺在肺损伤中扮演重要的角色，而新近发现的吞噬细胞源性儿茶酚胺为肺损伤研究提供了新思路。就此，本文对吞噬细胞源性儿茶酚胺导致 ARDS 的机制做一综述。
1 急性呼吸窘迫综合征
1.1 定义
1994 年，欧美共识会议委员会对 ALI 提出了临床工作中简单适用的定义[10]：① 急性发病；② 胸部 X 线片表现出双侧浸润；③ 肺动脉楔压不高于 18 mm Hg 或者不存在左心房高压的临床证据；④ 如果氧合指数（PaO2/FiO2）不高于 300 mm Hg，则定义为 ALI；（5）如果 PaO2/FiO2 不高于 200 mm Hg，则定义为 ARDS。但由于此欧美共识存在局限性，2012 年又提出了 ARDS 的柏林定义[3]。柏林定义已经取消了 ALI 的定义，而将此类患者归入了轻度 ARDS 的范畴。虽然柏林定义对发病时机和合并心源性肺水肿的情况进行了详细的解释，由于依然采用 PaO2/FiO2 判断氧合障碍的严重程度，因此可能受到吸入氧浓度的影响，另外还增加了依据治疗措施诊断疾病的缺点。所以柏林定义的实际应用尚有待于进一步的证实和检验[11-12]。
1.2 临床原因
导致 ARDS 的临床原因可分为直接原因和间接原因[13]。常见的直接原因为肺炎和胃内容物误吸；常见的间接原因为脓毒血症和导致休克或大量输液的严重外伤，见表 1。
表1
导致 ARDS 的临床原因
1.3 发病机制
1.3.1 内皮细胞和上皮细胞损伤 微血管内皮和肺泡上皮在肺泡-毛细血管间形成两个单独的屏障，ALI 及 ARDS 急性期的主要特征是因为肺泡-毛细血管屏障的渗透性增加导致富含蛋白质的水肿液流入肺泡腔[14]。内皮细胞损伤导致血管通透性增加而导致肺水肿的理论已经明确[15-16]，ALI 及 ARDS 急性期裸露的肺泡基底膜上形成富含蛋白质的透明膜，支气管及肺泡上皮细胞塌陷；中性粒细胞粘附于损伤的毛细血管内皮并通过间隙向充满富含蛋白质水肿液的肺泡腔迁移；肺泡腔内的肺泡巨噬细胞分泌细胞因子：白介素 -1（IL-1）、IL-6、IL-8 和 IL-10 以及肿瘤坏死因子 -α（TNF-α），这些细胞因子趋化并激活中性粒细胞；IL-1 还可以通过刺激成纤维细胞生成细胞外基质；中性粒细胞可以释放氧化剂、蛋白酶、白三烯以及其它促炎因子，如血细胞活化因子（PAF）。其中还存在许多抗炎因子，如 IL-1 受体拮抗剂，可溶性肿瘤坏死因子抗体，IL-8 自身抗体。富含蛋白质的水肿液流入肺泡导致表面活性剂失活[16]。
上皮细胞损伤在 ALI 及 ARDS 的形成及恢复过程中的重要性已经被很好地认识[17]。上皮细胞的损伤程度是预后的重要预测因素。肺泡表面 90% 由扁平 Ⅰ 型肺泡上皮细胞组成，容易受到损伤，而另外 10% 是由立方形的 Ⅱ 型肺泡上皮细胞构成，这种细胞更耐受损伤。Ⅱ 型肺泡上皮细胞的作用包括：产生表面活性剂，离子运输，肺损伤后可以增殖分化成Ⅰ型肺泡上皮细胞[18]。ALI 及 ARDS 中如果上皮细胞丧失完整性将带来一系列的问题：① 正常情况下，肺泡上皮细胞渗透性远远不及血管内皮细胞，所以上皮细胞受损后会导致肺泡内水肿[19-20]；② 上皮细胞失去完整性并损伤 Ⅱ 型肺泡上皮细胞将破坏液体转运通道，不能从肺泡腔清除水肿液[19]；③ Ⅱ 型肺泡上皮细胞受损后不能正常合成及分泌表面活性剂[20]，导致肺泡舒张性受限；④ 上皮细胞屏障失去后细菌性肺炎患者可能出现感染性休克[21]；⑤ 肺泡上皮细胞受损严重将不能恢复而导致纤维化[21]。
1.3.2 中性粒细胞依赖性肺损伤 临床研究及实验研究均证明了中性粒细胞介导的损伤在造成 ALI 及 ARDS 中的重要性，中性粒细胞被认为是导致 ALI 首要的效应细胞[22]。对发病早期的肺标本组织学研究发现了明显的中性粒细胞聚集[23]，发病患者的肺水肿液及肺泡灌洗液中主要为中性粒细胞[23]，而且许多ALI的动物模型也是中性粒细胞依赖性的[24]。作用方式及机制见图 1[16]。
图1
儿茶酚胺在肺水肿形成中的机制 ① 儿茶酚胺通过激活 α 受体激活促炎因子导致炎症反应，促炎因子及炎症均可导致肺毛细血管通透性增加致使液体及蛋白渗出，形成肺间质水肿及肺泡内水肿。② 儿茶酚胺激活 β 受体可使右心室收缩压升高，激活 α 受体可使全身血管收缩导致外周阻力升高，两者均造成肺部血量增加而升高肺毛细血管静水压。静水压的升高可使血管内液体滤出进入肺间质及肺泡内，进而发展为肺间质水肿及肺泡内水肿
1.3.3 其他促炎因子的作用 由细胞因子及其他促炎因子化合物组成的复杂免疫网络在 ALI 及 ARDS 中起着发起和放大炎症反应的作用，见图 1[16]。促炎因子可能由炎症细胞、肺上皮细胞及成纤维细胞合成和分泌。在患者肺泡灌洗液也可以发现高浓度的巨噬细胞抑制因子（MIF），这种细胞调节因子由垂体前叶生成[25]。MIF 可以促进 IL-8 及 TNF-α 的合成及分泌，也可以消除糖皮质激素对细胞因子分泌的抑制作用[25]。新的证据证明促炎因子与抗炎介质间的平衡也非常重要。几种内生性促炎因子抑制剂如 IL-1 受体拮抗剂、可溶性肿瘤坏死因子抗体、IL-8 自身抗体，以及具有抗炎作用的细胞因子如 IL-10 和 IL-11 已被确认[26]。
2 儿茶酚胺在 ARDS 中的作用
2.1 儿茶酚胺在肺水肿中的作用
目前有大量关于儿茶酚胺引起肺水肿的作用机制的研究[27-28]（图 1）。对大鼠注射去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）导致右心室收缩压的明显升高[29]，并且引起全身血管收缩导致全身外周阻力升高，而且 NA 还能升高肺静脉压力，最终导致肺淤血。肺循环中 β2 肾上腺素能受体的激活可导致血管舒张，进一步增加肺毛细血管床的血容量。研究表明儿茶酚胺浓度的升高可以破坏肺毛细血管的完整性，增加毛细血管的通透性[30]。动物模型实验通过对 α1 及 α2 肾上腺素能受体的刺激观察到了这一现象。同样，研究人员通过 NA 对 α 受体的刺激，可以观察到肺泡灌洗液中蛋白质含量的明显升高[31]。儿茶酚胺可以激活炎症细胞因子[32]，如 IL-1、IL-6 等，激动 α 受体可以激活 IL-1β、TNF-α 及 IL-6。研究表明 NA 可以促进 T 细胞分泌 γ 干扰素（IFN-γ），使其浓度提高数倍，而 IFN-γ 在炎症反应的过程中扮演重要角色，不仅可以诱导多数炎症因子的释放，还可以活化炎性细胞等[33]。
2.2 儿茶酚胺介导的肺部中性粒细胞聚集
中性粒细胞在 ALI 中扮演重要的角色[34]。Morken 等[35]发现对实验动物注射肾上腺素（adrenaline，AD）可以导致动物肺部中性粒细胞的聚集[35]，Parks 等[36]认为外伤或感染导致的 AD 浓度升高可能是促发 ALI 发生的重要原因。以往研究认为细胞选择素在中性粒细胞的迁移与粘附中起着关键作用[37]，但也有研究证明该过程在肺部中性粒细胞聚集的进程中并非必要[35-36]，而Morken等[35]的研究首次发现了单纯 AD 浓度升高即可以导致肺部中性粒细胞的聚集。
3 吞噬细胞合成及释放儿茶酚胺的机制
2007 年，Flierl 等[9,38]的研究首次发现吞噬细胞（肺巨噬细胞及血中性粒细胞）具有合成及释放儿茶酚胺的能力。酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）是儿茶酚胺合成的限速酶[39]。多巴胺羟化酶（dopamine β-hydroxylase，DBH）则控制去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）合成的最后一步，将多巴胺转化为 NA[40]。而儿茶酚 O-甲基转移酶（Catechol O-methyltransferase，COMT）可以通过使儿茶酚胺甲基化而代谢失活[41]。酪氨酸在 TH 的作用下转化为 3,4-二羟-L-苯丙氨酸（3,4-dihydroxyl-l-phenylalanine，L-DOPA），后者经相应过程生成多巴胺，多巴胺在 DBH 的作用下生成 NA，NA 可以在相应酶作用下转化为 AD。Flierl 等[9,38]的研究证明吞噬细胞（肺巨噬细胞及血中性粒细胞）在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的刺激下细胞内儿茶酚胺合成限速酶 TH 及 DBH 的 mRNA 浓度和蛋白水平均明显升高，而使儿茶酚胺代谢失活的 COMT 的 mRNA 浓度及蛋白水平均明显降低。在 COMT 介导的儿茶酚胺 O-甲基化中，s-腺苷甲硫氨酸（s-adenosylmethionine，SAM）作为甲基供体，将甲基交给受体后将转化为s-腺苷-L-同型半胱氨酸（s-adenosyl-L-homocysteine，SAH），SAH 是 COMT 介导的儿茶酚 O-甲基化失活代谢反应过程的强抑制剂[41]。吞噬细胞内大量合成的儿茶酚胺通过 COMT 介导的失活代谢途径将使大量 SAM 转化为 SAH，从而下调细胞内 COMT 的 mRNA 浓度及蛋白水平，进而促使细胞内合成的儿茶酚胺大量积聚并释放。
综上，吞噬细胞（肺巨噬细胞、中性核粒细胞）内有完善的儿茶酚胺合成途径，可以表达儿茶酚胺合成及代谢所需酶的 mRNA 并因此合成相关蛋白质，如 TH、DBH 及 COMT，并可以根据需要通过调节 TH、DBH 及 COMT 的表达水平调控儿茶酚胺的生成水平及代谢水平，在外界刺激（如LPS）作用下，TH 及 DBH 的表达水平升高，而 COMT 水平下降，导致儿茶酚胺（NA、AD）大量合成并释放（图 2）。
图2
吞噬细胞（肺巨噬细胞、血中性核粒细胞）中儿茶酚胺的生成、灭活及自我调控途径 ① 酪氨酸在酪氨酸羟化酶（TH）的作用下转化为 3,4-二羟-L-苯丙氨酸（L-DOPA），后者经相应过程生成多巴胺；② 多巴胺在多巴胺 β 羟化酶（DBH）的作用下生成去甲肾上腺素（NA）；③ NA 在相应酶作用下转化为肾上腺素（AD）；④ NA 及 AD 在儿茶酚胺 O-甲基转移酶（COMT）的作用下代谢失活；⑤ 吞噬细胞（肺巨噬细胞、中性核粒细胞）可以表达生成 TH、DBH 及 COMT，并通过调节 TH、DBH 及 COMT 的表达水平调控儿茶酚胺的生成水平及代谢水平，在外界刺激（如脂多糖）作用下 TH 及 DBH 的表达水平升高，而 COMT 水平下降，导致儿茶酚胺（NE、AD）大量合成并释放
4 吞噬细胞源性儿茶酚胺在 ARDS 中的作用
目前研究认为吞噬细胞源性儿茶酚胺的合成释放可以自我调节免疫反应的活动[42]。这种内源性儿茶酚胺与吞噬细胞间精确的自我调控通过肾上腺素能受体得以完成[42]。吞噬细胞源性儿茶酚胺通过自分泌及旁分泌作用于来源细胞和周围环境细胞膜上的肾上腺素能受体，最终激活细胞内第二信使的机制来调节细胞功能[43-44]。实验也证明了这种吞噬细胞源性的儿茶酚胺可以通过激活 α2 肾上腺素能受体来增加吞噬细胞对 TNF-α 的释放[44]。通过阻断巨噬细胞以及中性粒细胞的 α 及 β 受体可以明显抑制这些细胞对细胞因子和趋化因子的释放[9,38]。这些研究结果表明了吞噬细胞源性儿茶酚胺可以通过肾上腺素能受体调控炎症因子及趋化因子的分泌释放。
吞噬细胞源性儿茶酚胺在免疫复合物介导的急性肺损伤动物模型中起重要作用[42]。C5a在肺损伤模型中起关键作用，通过细胞实验，将C5a与吞噬细胞一同培养，可以观察到细胞上清液中儿茶酚胺合成关键酶浓度以及儿茶酚胺浓度的升高[9]。C5a 介导的肺损伤模型中，通过 α2 肾上腺素能受体阻断剂可以明显减轻肺损伤程度[45]，而使用α2肾上腺素能受体激动剂能明显加重急性肺损伤的程度，通过对儿茶酚胺合成关键酶 TH 以及 DBH 的阻断也可以明显减轻肺损伤的程度[9,38]。由此可见，巨噬细胞源性儿茶酚胺在 ARDS 的发生发展中起着关键的调控作用。
5 问题和展望
综上，儿茶酚胺与免疫调节及炎症反应存在明显关系，新近研究发现的吞噬细胞源性儿茶酚胺为研究儿茶酚胺在免疫调节及炎症反应中的作用开辟了新的思维和道路，也表明吞噬细胞源性儿茶酚胺与 ARDS 有密切的关系。儿茶酚胺在肺损伤机制中的研究已经取得了较大的进展。然而，目前的实验主要是基础实验，吞噬细胞源性儿茶酚胺在 ALI 中与肾上腺源性儿茶酚胺有什么不同和相同之处尚未明确，需要进一步研究，关于吞噬细胞源性儿茶酚在 ALI 中的机制研究也尚未能明确，有待进一步研究证明，也需要进一步的临床试验佐证。
