引用本文： 钱昆杰, 孙清超, 李德生, 由兆磊, 张法旺, 居来提·艾尼瓦尔, 张力为. 胸腺瘤合并重症肌无力患者术后远期疗效及影响因素分析. 中国胸心血管外科临床杂志, 2016, 23(7): 698-701. doi: 10.7507/1007-4848.20160167 复制
重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是胸腺瘤最常见的副肿瘤综合征，约有15%的胸腺瘤患者合并MG，10%～12%的MG患者伴胸腺瘤[1]。胸腺瘤切除已被认为是治疗胸腺瘤合并重症肌无力（thymoma associated with myasthenia gravis，T-MG）的有效方法之一[2]，但仍有部分患者术后MG症状未得到明显缓解，术后MG症状未缓解的危险因素尚未明确，报道其远期疗效、探讨影响术后疗效的相关因素，有助于进一步认识胸腺瘤合并重症肌无力患者的发病机制，对提高诊疗水平具有重要意义。本研究回顾性分析我院行胸腺扩大切除术的T-MG患者的临床资料及随访结果，探讨影响T-MG患者术后远期的危险因素，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2002年6月至2014年12月在我院行胸腺扩大切除术63例胸腺瘤合并重症肌无力患者的临床资料及随访结果，其中男26例、女37例，平均年龄（54.51±12.62）岁。术前病程定义为从诊断明确至手术时的时间间隔，平均术前病程（12.11±9.57） 个月，其中＞12个月19例，≤12个月44例。伴有其他疾病定义为术前诊断除胸腺肿瘤、MG外仍明确诊断伴其他疾病。伴有其他疾病者20例，不伴其他疾病者43例。有MG危象史者10例，无MG危象史者53例。术前服用激素类药物＞10 d 46例，术前服用激素类药物≤10 d 17例。
1.2 方法
T-MG患者的诊断标准：（1）典型的肌无力症状：病肌疲劳试验阳性。（2）抗胆碱酯酶药物试验阳性；肌电图结果阳性。（3）胸部CT扫描可见肯定的纵隔肿物。（4）术后病理明确诊断为胸腺瘤。
手术方法：所有患者手术均在双腔气管插管、全身麻醉下施行，手术路径为胸骨正中切口、左右开胸或经胸腔镜手术。一并切除胸腺和胸腺肿瘤，并廓清纵隔脂肪组织。
MG症状采用Osserman分型：Ⅰ型（眼肌型）、ⅡA型（轻度全身型）、ⅡB型（中度全身型）、Ⅲ型（暴发型）和Ⅳ型（晚期严重全身型）。
胸腺瘤病理分期采用Masaoka分期：Ⅰ期：肉眼见完整包膜，无镜下包膜外侵犯；Ⅱ期：镜下浸出包膜或肉眼见侵犯纵隔脂肪组织或纵隔胸膜；Ⅲ期：肉眼见侵犯邻近结构（如心包、大血管或肺）或在其余正常胸腺组织内发现灶性瘤组织；Ⅳ期：胸膜腔播散（胸膜或心包转移），淋巴或血源转移，胸腔外播散。
胸腺瘤病理分类采用WHO病理分型[3]：分为A型、AB型、B1型、B2型和B3型。2004年以前的病例参照WHO病理分型标准重新进行了分类。
所有患者术后1个月至胸外科、肿瘤科或神经内科门诊随访，以后根据病情每3～6个月随访一次，主要为门诊随访和电话随访，随访时间截至2014年12月。疗效判断标准采用美国重症肌无力协会（MGFA）标准：（1）完全缓解：不服用药物无症状或残留轻微症状，不影响正常工作和生活；（2）部分缓解：症状较术前改善，药量减量或不变；（3）稳定：症状和药量较术前均无变化；（4）恶化：症状加重，药量增加，或二者兼有及死亡。未完全缓解=部分缓解+稳定+恶化，有效=完全缓解+部分缓解。
1.3 资料采集
采集患者性别、手术时年龄、术前病程、伴随其他疾病、术前服用抗胆碱酯酶或激素类药物时间、Osserman分型、Masaoka分期、WHO病理分型、手术路径、肿瘤大小等。
1.4 统计学分析
以SPSS20.0软件包处理上述资料，计数资料采用率（百分比）表示。胸腺扩大切除术后MG症状完全缓解者，各观察差因素采用生存分析log-rank检验，胸腺瘤扩大切除术后MG症状未完全缓解者，各观察因素采用生存分析Cox多因素分析检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
本组63例患者均顺利完成胸腺扩大切除术，56例患者于术后24 h内顺利拔管，7例患者术后出现不同程度的MG危象而延迟拔管，5例患者因MG危象行气管切开，均经积极治疗后好转，成功脱机，围手术期无患者死亡。本组63例患者术后均得到随访，随访时间为5～96个月，平均随访时间为36个月。随访结果显示，MG完全缓解者12例（19%），部分缓解者39例（62%），病情稳定者7例（11%），病情加重者5例（8%），MG未完全缓解率和有效率均为81%。
胸腺扩大切除术后MG症状完全缓解者各观察差因素log-rank检验显示：术前病程（P=0.027）、MG危象史（P=0.035）和Osserman分型（P=0.018）与术后MG症状未完全缓解有关（表 1）。胸腺瘤扩大切除术后MG症状未完全缓解者各观察差因素Cox多因素分析显示：术前病程（P=0.001）和Osserman 分型（P=0.012）是T-MG术后MG症状未完全缓解的独立危险因素（表 2）。
表1
63 例患者临床资料及术后重症肌无力完全缓解者log-rank 检验
表2
术后MG 症状未完全缓解者Cox 多因素分析
3 讨论
胸腺瘤是起源于胸腺上皮细胞的惰性肿瘤，其本身可无明显的临床症状，但与几种副肿瘤综合征密切相关，其中以MG最常见，其次是Ｔ细胞依赖乙酰胆碱受体抗体介导的发生于神经肌肉接头处传递功能障碍的自身免疫性疾病[4]。1941年有研究[5]报道了首例胸腺切除治疗MG，其疗效已被广泛认可，本组患者术后MG完全缓解率为19%，与Roth等[6]和Lopez-Cano等[7]的研究报道相似。本研究经统计学分析术后MG症状未完全缓解的独立危险因素包括术前病程和Osserman分型。
出于完全切除病变胸腺组织的考虑，本组63例患者均采用胸腺扩大切除术。Jaretzki等[8]从切除的胸腺周围脂肪组织中发现残存的胸腺组织， Masaoka[9]等发现行纵隔脂肪清除术的患者中，72%的标本在周围脂肪组织中发现异位胸腺组织。再者，胸腺扩大切除术也符合肿瘤根治的原则，Ashour 等[10]报道扩大根治有利于胸腺瘤患者的长期预后。本组术后病理检查显示：6例患者在周围脂肪组织中发现胸腺组织，均为侵袭性胸腺瘤，无完整包膜，Masaoka分期Ⅱ期1例、Ⅲ期4例，、Ⅳ 1例。WHO病理分型AB型1例、B2型2例、B3型3例。
术前病程是T-MG患者术后未完全缓解的独立危险因素。本研究发现术前病程越长，术后疗效越差，与Nieto等[11]的研究相似。究其原因可能是由于定居于外周免疫器官的胸腺致敏T细胞可长期进行自身免疫反应，术前病程越长，其数量越多，胸腺切除后肌无力症状改善不明显[12]。Osserman分型是影响术后MG缓解的另一独立危险因素。研究发现Osserman分型Ⅰ、ⅡA型患者术后MG症状较易缓解，Lucchi等[13]也报道了类似的结果。单纯眼肌型MG是否行手术治疗是争议的热点。Papatestas等[14]认为眼肌型患者肌无力症状仅局限与眼外肌和提上睑肌，有自行缓解的可能，且胸腺切除术后疗效较全身型患者较差，不建议手术治疗。Mineo等则报道眼肌型肌无力患者行胸腺切除术后不易向全身型发展，并且术后疗效更好，更易完全缓解。2014年欧洲神经病学联盟（EFNS）发表的眼肌型重症肌无力治疗指南中指出[16]：眼肌型MG是动态发展的，80%的眼肌型患者将发现为全身型肌无力，治疗应以改善眼肌症状和阻止向全身型肌无力进展为原则。Nakamula等[17]报道眼肌型肌无力患者胸腺切除术后随着随访时间的延长，手术效果越来越好。值得注意的是本组Osserman分型Ⅰ、ⅡA型患者术前病程普遍较ⅡB、Ⅲ和Ⅳ型患者短。所以，手术时机的选择对肌无力预后尤为重要，胸腺瘤伴MG患者一经确诊建议尽早行手术治疗。
尽管朱豫等[18]报道B型胸腺瘤患者更多合并MG，Kondo等[19]报道Masaoka分期是影响T-MG患者远期生存的独立因素，但本研究Cox多因素分析显示胸腺瘤WHO分型（P=0.546）和Massaoka分期（P=0.727）并不是影响术后MG症状缓解的独立危险因素。既往文献对此报道先对亦较少，Lopez-Cano等[7]采用Muller-Hermelink病理分型对胸腺瘤进行分类，并认为病理分型是影响术后MG症状缓解的独立危险因素。T-MG的发病机理尚不明确，其病理与肌无力之间的关系尚需进一步研究。此外，log-rank检验单因素分析显示腔镜组与开胸组并无显著差异（P=0.498），T-MG患者行胸腔镜胸腺扩大切除术同样安全有效，叶挺等[20]也报道了腔镜手术的可行性。
综上所述，胸腺扩大切除术是治疗T-MG的有效手段；术前病程、肌无力危象史、Osserman分型和伴有其他疾病与术后MG未完全缓解有关；术前病程、Osserman分型是术后MG未完全缓解的独立危险因素。总之，对于T-MG患者我们推荐：① 临床一经确诊，尽早行手术治疗。② 推荐行胸腺扩大切除术。③ 腔镜手术安全有效，可以在有条件的医疗单位开展。
重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是胸腺瘤最常见的副肿瘤综合征，约有15%的胸腺瘤患者合并MG，10%～12%的MG患者伴胸腺瘤[1]。胸腺瘤切除已被认为是治疗胸腺瘤合并重症肌无力（thymoma associated with myasthenia gravis，T-MG）的有效方法之一[2]，但仍有部分患者术后MG症状未得到明显缓解，术后MG症状未缓解的危险因素尚未明确，报道其远期疗效、探讨影响术后疗效的相关因素，有助于进一步认识胸腺瘤合并重症肌无力患者的发病机制，对提高诊疗水平具有重要意义。本研究回顾性分析我院行胸腺扩大切除术的T-MG患者的临床资料及随访结果，探讨影响T-MG患者术后远期的危险因素，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2002年6月至2014年12月在我院行胸腺扩大切除术63例胸腺瘤合并重症肌无力患者的临床资料及随访结果，其中男26例、女37例，平均年龄（54.51±12.62）岁。术前病程定义为从诊断明确至手术时的时间间隔，平均术前病程（12.11±9.57） 个月，其中＞12个月19例，≤12个月44例。伴有其他疾病定义为术前诊断除胸腺肿瘤、MG外仍明确诊断伴其他疾病。伴有其他疾病者20例，不伴其他疾病者43例。有MG危象史者10例，无MG危象史者53例。术前服用激素类药物＞10 d 46例，术前服用激素类药物≤10 d 17例。
1.2 方法
T-MG患者的诊断标准：（1）典型的肌无力症状：病肌疲劳试验阳性。（2）抗胆碱酯酶药物试验阳性；肌电图结果阳性。（3）胸部CT扫描可见肯定的纵隔肿物。（4）术后病理明确诊断为胸腺瘤。
手术方法：所有患者手术均在双腔气管插管、全身麻醉下施行，手术路径为胸骨正中切口、左右开胸或经胸腔镜手术。一并切除胸腺和胸腺肿瘤，并廓清纵隔脂肪组织。
MG症状采用Osserman分型：Ⅰ型（眼肌型）、ⅡA型（轻度全身型）、ⅡB型（中度全身型）、Ⅲ型（暴发型）和Ⅳ型（晚期严重全身型）。
胸腺瘤病理分期采用Masaoka分期：Ⅰ期：肉眼见完整包膜，无镜下包膜外侵犯；Ⅱ期：镜下浸出包膜或肉眼见侵犯纵隔脂肪组织或纵隔胸膜；Ⅲ期：肉眼见侵犯邻近结构（如心包、大血管或肺）或在其余正常胸腺组织内发现灶性瘤组织；Ⅳ期：胸膜腔播散（胸膜或心包转移），淋巴或血源转移，胸腔外播散。
胸腺瘤病理分类采用WHO病理分型[3]：分为A型、AB型、B1型、B2型和B3型。2004年以前的病例参照WHO病理分型标准重新进行了分类。
所有患者术后1个月至胸外科、肿瘤科或神经内科门诊随访，以后根据病情每3～6个月随访一次，主要为门诊随访和电话随访，随访时间截至2014年12月。疗效判断标准采用美国重症肌无力协会（MGFA）标准：（1）完全缓解：不服用药物无症状或残留轻微症状，不影响正常工作和生活；（2）部分缓解：症状较术前改善，药量减量或不变；（3）稳定：症状和药量较术前均无变化；（4）恶化：症状加重，药量增加，或二者兼有及死亡。未完全缓解=部分缓解+稳定+恶化，有效=完全缓解+部分缓解。
1.3 资料采集
采集患者性别、手术时年龄、术前病程、伴随其他疾病、术前服用抗胆碱酯酶或激素类药物时间、Osserman分型、Masaoka分期、WHO病理分型、手术路径、肿瘤大小等。
1.4 统计学分析
以SPSS20.0软件包处理上述资料，计数资料采用率（百分比）表示。胸腺扩大切除术后MG症状完全缓解者，各观察差因素采用生存分析log-rank检验，胸腺瘤扩大切除术后MG症状未完全缓解者，各观察因素采用生存分析Cox多因素分析检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
本组63例患者均顺利完成胸腺扩大切除术，56例患者于术后24 h内顺利拔管，7例患者术后出现不同程度的MG危象而延迟拔管，5例患者因MG危象行气管切开，均经积极治疗后好转，成功脱机，围手术期无患者死亡。本组63例患者术后均得到随访，随访时间为5～96个月，平均随访时间为36个月。随访结果显示，MG完全缓解者12例（19%），部分缓解者39例（62%），病情稳定者7例（11%），病情加重者5例（8%），MG未完全缓解率和有效率均为81%。
胸腺扩大切除术后MG症状完全缓解者各观察差因素log-rank检验显示：术前病程（P=0.027）、MG危象史（P=0.035）和Osserman分型（P=0.018）与术后MG症状未完全缓解有关（表 1）。胸腺瘤扩大切除术后MG症状未完全缓解者各观察差因素Cox多因素分析显示：术前病程（P=0.001）和Osserman 分型（P=0.012）是T-MG术后MG症状未完全缓解的独立危险因素（表 2）。
表1
63 例患者临床资料及术后重症肌无力完全缓解者log-rank 检验
表2
术后MG 症状未完全缓解者Cox 多因素分析
3 讨论
胸腺瘤是起源于胸腺上皮细胞的惰性肿瘤，其本身可无明显的临床症状，但与几种副肿瘤综合征密切相关，其中以MG最常见，其次是Ｔ细胞依赖乙酰胆碱受体抗体介导的发生于神经肌肉接头处传递功能障碍的自身免疫性疾病[4]。1941年有研究[5]报道了首例胸腺切除治疗MG，其疗效已被广泛认可，本组患者术后MG完全缓解率为19%，与Roth等[6]和Lopez-Cano等[7]的研究报道相似。本研究经统计学分析术后MG症状未完全缓解的独立危险因素包括术前病程和Osserman分型。
出于完全切除病变胸腺组织的考虑，本组63例患者均采用胸腺扩大切除术。Jaretzki等[8]从切除的胸腺周围脂肪组织中发现残存的胸腺组织， Masaoka[9]等发现行纵隔脂肪清除术的患者中，72%的标本在周围脂肪组织中发现异位胸腺组织。再者，胸腺扩大切除术也符合肿瘤根治的原则，Ashour 等[10]报道扩大根治有利于胸腺瘤患者的长期预后。本组术后病理检查显示：6例患者在周围脂肪组织中发现胸腺组织，均为侵袭性胸腺瘤，无完整包膜，Masaoka分期Ⅱ期1例、Ⅲ期4例，、Ⅳ 1例。WHO病理分型AB型1例、B2型2例、B3型3例。
术前病程是T-MG患者术后未完全缓解的独立危险因素。本研究发现术前病程越长，术后疗效越差，与Nieto等[11]的研究相似。究其原因可能是由于定居于外周免疫器官的胸腺致敏T细胞可长期进行自身免疫反应，术前病程越长，其数量越多，胸腺切除后肌无力症状改善不明显[12]。Osserman分型是影响术后MG缓解的另一独立危险因素。研究发现Osserman分型Ⅰ、ⅡA型患者术后MG症状较易缓解，Lucchi等[13]也报道了类似的结果。单纯眼肌型MG是否行手术治疗是争议的热点。Papatestas等[14]认为眼肌型患者肌无力症状仅局限与眼外肌和提上睑肌，有自行缓解的可能，且胸腺切除术后疗效较全身型患者较差，不建议手术治疗。Mineo等则报道眼肌型肌无力患者行胸腺切除术后不易向全身型发展，并且术后疗效更好，更易完全缓解。2014年欧洲神经病学联盟（EFNS）发表的眼肌型重症肌无力治疗指南中指出[16]：眼肌型MG是动态发展的，80%的眼肌型患者将发现为全身型肌无力，治疗应以改善眼肌症状和阻止向全身型肌无力进展为原则。Nakamula等[17]报道眼肌型肌无力患者胸腺切除术后随着随访时间的延长，手术效果越来越好。值得注意的是本组Osserman分型Ⅰ、ⅡA型患者术前病程普遍较ⅡB、Ⅲ和Ⅳ型患者短。所以，手术时机的选择对肌无力预后尤为重要，胸腺瘤伴MG患者一经确诊建议尽早行手术治疗。
尽管朱豫等[18]报道B型胸腺瘤患者更多合并MG，Kondo等[19]报道Masaoka分期是影响T-MG患者远期生存的独立因素，但本研究Cox多因素分析显示胸腺瘤WHO分型（P=0.546）和Massaoka分期（P=0.727）并不是影响术后MG症状缓解的独立危险因素。既往文献对此报道先对亦较少，Lopez-Cano等[7]采用Muller-Hermelink病理分型对胸腺瘤进行分类，并认为病理分型是影响术后MG症状缓解的独立危险因素。T-MG的发病机理尚不明确，其病理与肌无力之间的关系尚需进一步研究。此外，log-rank检验单因素分析显示腔镜组与开胸组并无显著差异（P=0.498），T-MG患者行胸腔镜胸腺扩大切除术同样安全有效，叶挺等[20]也报道了腔镜手术的可行性。
综上所述，胸腺扩大切除术是治疗T-MG的有效手段；术前病程、肌无力危象史、Osserman分型和伴有其他疾病与术后MG未完全缓解有关；术前病程、Osserman分型是术后MG未完全缓解的独立危险因素。总之，对于T-MG患者我们推荐：① 临床一经确诊，尽早行手术治疗。② 推荐行胸腺扩大切除术。③ 腔镜手术安全有效，可以在有条件的医疗单位开展。
