食管疾病是临床常见疾病，食管支架在食管疾病的治疗中有广泛的临床应用。但目前临床常用的食管支架存在诸多的置入后并发症问题，限制了食管支架的临床应用。生物可降解食管支架拥有可降解性和良好的组织相容性两大优势，它的出现有望解决目前食管支架存在的多种并发症问题，为食管疾病的治疗提供新的选择。应用 3D 打印技术制造生物可降解食管支架可以实现食管支架的个体化治疗，同时也能降低支架的制造成本。本文拟从食管支架的临床使用情况、生物可降解食管支架的研究进展和 3D 打印技术在可降解食管支架的应用前景作综述，以期为生物可降解食管支架领域中的研究提供依据和研究方向。
引用本文： 贺迎, 崔永. 食管支架的研究进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2018, 25(2): 164-170. doi: 10.7507/1007-4848.201703048 复制
食管疾病是临床中常见疾病，食管支架在食管疾病的治疗中占有重要地位，由各种良恶性因素造成的食管狭窄、食管穿孔、术后吻合口瘘、食管-支气管瘘等均可使用食管支架作为治疗方式。中国是食管癌的高发区，我国食管癌的发病率和死亡率居世界第一，由于食管癌早期常无症状或症状不明显，超过 90% 的食管癌患者确诊时已是中晚期，超过 50% 的患者在确诊时可能已存在转移[1-2]。在食管恶性疾病中，应用食管支架治疗由食管癌造成的食管狭窄、食管-支气管瘘等晚期并发症以及应用放射性粒子支架局部精准放射治疗，已被证实拥有较好的临床效果。2016 年欧洲消化内镜协会（ESGE）食管支架治疗指南建议，食管支架置入是姑息性治疗恶性食管狭窄以及恶性气管-支气管或食管瘘的最佳方案。食管支架也可用于治疗良性食管疾病，如难治性良性食管狭窄（refractory benign esophageal stricture，RBES）、食管术后吻合口瘘、异物或医源性问题所造成的食管穿孔以及治疗急性食管静脉曲张出血等，但大多数支架并未被正式推荐作为良性食管疾病的一线治疗方案，这与现有支架并发症过多有关[3]。
目前临床使用的食管支架多为金属材质，具有覆膜或半覆膜结构，虽有理想的支撑性，但因组织相容性较差、覆膜表面过于光滑、顺应性差等原因容易引起置入后发生二次狭窄、支架移位、出血、穿孔和异物感、疼痛感等常见并发症，限制了食管支架的临床使用。本文就目前食管支架的临床使用情况、生物可降解食管支架的研究进展和 3D 打印技术在可降解食管支架领域中的应用前景做一综述。
1 食管支架的类型与临床使用情况
1.1 食管支架的类型
自膨式金属支架（self-expanding metallic stent，SEMS）已经成功应用于食管疾病治疗。其中具有代表性的 Wallstent 支架和 Z 型支架均采用不锈钢材料。Wallstent 支架适用于程度严重的恶性狭窄患者，具有超强的支撑力，不易变形，但释放后无法调整位置和回收。Z 型支架结构顺应性较强、可塑性好，可随食管蠕动适当调整变形，因此特别适用于弯曲变形部位，并且 Z 型支架上口安装有可回收线，置入后可对其进行调整、取出。这两种支架缺点是组织相容性差，容易减少食管黏膜层血流量，导致食管组织出现明显的炎症反应和纤维化。目前临床最常使用的是镍钛金属支架，具有形态记忆功能，优点是所用材料较不锈钢金属具有更好的组织相容性、优良的弹性以及特殊的柔软性。当温度<4℃ 时，支架因失去弹性可任意改变形态，为输送提供便利；当温度>30℃ 时，镍钛记忆金属可恢复原有外形弹性，重新具备超强的支撑力。因为材质较柔软，因此患者普遍不会有置入后异物感，是目前国内最常使用的食管支架类型，缺点是易发生变形和移位脱落。
由于全裸金属支架与食管组织相容性较差，长时间置入后会发生食管正常黏膜组织或肿瘤组织长入支架网眼，造成支架无法正常回收，因此出现了覆膜支架。覆膜技术使用材质主要包括涤纶、硅橡胶、聚乙烯等，并分为完全覆盖支架和不完全覆盖支架。由于覆膜结构较为光滑，因此全覆膜支架容易发生移位和脱落。部分覆膜支架的近端及远端虽无覆膜物，直接嵌入食管壁中，减少了移位率，但增加了再狭窄风险和回收难度。目前通过 Stent-in-Stent 技术[4]，部分覆膜支架虽然变得较以往易回收，但仍不能彻底解决远期并发症问题[5]。全覆盖自膨式塑料支架国外使用较多，国内尚未见报道，代表性的 Polyflex 食管支架多由美国公司生产制造，支架由聚酯塑料编织而成，有硅酮膜被覆内层，上端入口处成喇叭口状，直径较中段及下端扩大，以减少移位。聚酯塑料较金属具有更好的组织相容性，因此对食管黏膜刺激较小，故再狭窄发生率较低，但仍需回收。
其他临床可见的食管支架类型包括药物洗脱支架和放射性粒子支架。药物洗脱支架指在支架表面附有特定药物，使得支架具有抗肿瘤生长和减少黏膜组织增生的效果，但目前对于药物释放量和时间的控制不甚理想。放射性粒子支架为食管癌中晚期治疗的优选治疗方式之一。局部放射治疗具有定位精确、局部放射剂量高、对正常组织损伤小等优势，部分临床对照试验证明，放射性粒子支架治疗的患者比单纯覆膜食管支架治疗的患者中位生存期>3 个月，在提高生存时间方面明显优于单纯覆膜支架。
1.2 食管支架的临床使用情况
食管支架的主要临床适应证包括：① 晚期并已失去手术机会的食管癌患者；② 良性食管狭窄；③ 食管-气管或支气管瘘；④ 食管穿孔；⑤ 术后吻合口狭窄；⑥ 食管癌放化疗导致的单纯瘢痕狭窄。目前临床上主要应用于治疗晚期食管癌引起的恶性狭窄、难治性良性食管狭窄及良恶性因素造成的食管-气管或支气管瘘。食管支架置入术后主要并发症包括：① 食管再狭窄；② 支架移位或滑脱；③ 胸骨后疼痛及异物感；④ 胃食管反流；⑤ 其他：食管穿孔、消化道出血等。其造成原因主要为支架的组织相容性、顺应性以及稳定性不理想。其中不同程度的胸骨后疼痛或异物感的发生率接近 100%[6]。其余并发症发生率也高达 52%[7]。
食管癌预后差，超过 80% 的病例仅符合姑息治疗的标准，最常见和最早的症状（70%）是吞咽困难[8]。对于国际食管癌 TNM 分期达 T4a 期（肿瘤侵犯胸膜、心包或膈肌但可手术切除）、T4b 期（肿瘤侵犯其他邻近结构如主动脉、椎体、气管等且不能手术切除）的食管癌患者，以及无法耐受或拒绝手术的患者，缓解狭窄症状、解决饮食困难以及提高生存质量是该类患者的治疗重点[3, 9-10]。美国消化内镜协会（ASGE）在 2013 年制定的食管癌内镜治疗指南中即建议食管支架置入术作为快速缓解食管恶性狭窄患者吞咽困难的首选方法[11]。食管支架虽然治疗有效，但放置支架后患者多出现二次狭窄，明显的疼痛感以及消化道出血等症状。前者原因除肿瘤组织生长阻塞支架外，也因食管黏膜反复与异物摩擦刺激，并且支架组织相容性不理想，最终导致黏膜组织受机械损伤造成增生和瘢痕机化；后者多由肿瘤或食管黏膜组织受支架撑开后反复牵拉、摩擦及压迫引起。其中二次狭窄通常在术后 1 周及以后发生。约 30%～40% 的食管癌患者可以出现支架置入术后再狭窄[12-13]。全覆膜支架虽具有较部分覆膜支架更低的再狭窄发生率，但发生移位几率较大（ 7%～75%）[14-15]。
食管良性狭窄是造成成人吞咽困难的常见原因，多由于食管手术、食管创伤、影响食管壁的慢性疾病等引起，如术后吻合口狭窄、强酸碱烧伤、食管反流等[16]。患者生活质量差，具有营养不良、体重严重减轻或伴随心理疾病等其他并发症[17]。由于食管黏膜对金属支架的组织反应性较高，意味着置入后并发症发生率高且回收困难[18-19]，回收时多发生出血、黏膜撕裂，甚至穿孔或形成瘘管[20]。因此部分覆膜金属支架或裸金属支架少用于食管良性狭窄，常用于治疗难治性良性食管狭窄的是全覆膜金属支架和塑性支架[18]。几项研究表明，应用全覆膜金属支架治疗良性食管狭窄的安全性是相对较高的，但治疗成功率只有 30% 左右[21-24]，在治疗成功率较高的文献中，多依赖严格的应用指征[25]。最近的大型多中心研究结果表明，目前全覆膜金属支架治疗难治性良性食管狭窄的成功率仍然较低（33%），调查数据显示约 40% 的患者在治疗过程中发生了支架移位的并发症[26]。全覆膜塑性支架治疗良性食管狭窄，置入后可对 80% 的患者起到改善或缓解病情作用[27-30]，但后续长期跟随研究发现，该支架具有高移位率（47%～64%）且长期治疗效果不佳，随访后期只有 17%～30% 的支架仍然有效[31-33]。2010 年 Repici 等[34]对塑性支架治疗难治性良性食管狭窄的数据分析研究表明，98% 患者支架放置成功。在 13 个月中位随访时间中，只有 52% 患者未再出现吞咽困难。在 Ham 等[35]的最新系统分析研究中，172 例良性食管狭窄患者接受塑性支架治疗，置入成功率达 98%，治疗成功率为 45%，早期支架移位率为 31%，从而得出，塑性支架在治疗难治性良性食管狭窄中并未表现出相较于金属支架的优越性。
食管-气管或支气管瘘是食管癌的常见并发症，发病率达 5%～26%[36-38]，多由肿瘤直接侵袭或治疗中发生不良事件引起，并导致呼吸衰竭和营养不良。几项相关研究表明，使用食管支架覆盖密封瘘口治疗是非常有效的，治疗成功率可达 67%～100%[7, 36, 39-51]，并且在食管支架放置后，患者的生活质量也得到了明显提高[47-48]。
2 生物可降解食管支架的研究进展
食管支架治疗食管恶性疾病的临床效果已得到较为充分的证明，但对于良性食管疾病的治疗还存在争议。虽然全覆膜技术可以降低支架置入后并发症的发生率，但全覆膜金属支架和全覆膜聚合物支架的迁移率却分别高达 58% 和 75%[24, 52]。因此，目前没有任何一个官方指南建议将现有的食管支架作为食管良性疾病的一线治疗方案。欧洲消化内镜协会 2016 年指南也同样指出，不建议使用自膨式支架作为治疗良性食管狭窄的一线方案，并对于大多数良性食管疾病建议在支架置入后 3 个月内移除或重新置入，以降低并发症的发生率[3]。金属支架在治疗良性食管狭窄方面具有较多难以解决的并发症，如穿孔、再狭窄或局部组织的创伤性溃疡等[15, 32, 53]。全覆膜自膨式塑料支架虽较金属支架材质更加柔软，组织相容性更好，但由于材质和全覆式被膜设计的原因，伴随而来的是不稳定的支撑性和更高的移位风险[34]。
随着对可降解材料研究的不断深入，可降解材料越来越多地应用于医学领域，如生物可降解镁合金支架在心血管领域（冠状动脉支架）的应用。但目前在食管支架治疗领域，可降解食管支架还停留在研究阶段。可降解食管支架较单纯覆膜金属支架具有可控的可降解性，无需主动回收，移位或脱落后无需特殊处理，组织相容性好，有效治疗时间更长等多项优势，在完成使命后最终在体内降解为无毒产物并经消化道排出体外，避免了各类金属支架置入后的远期并发症，扩大了食管支架的治疗使用范围，为食管良性疾病提供了新的治疗思路。
2.1 生物可降解食管支架的应用标准
理想的生物可降解食管支架应具有两项基本标准：一为制备标准，由于生物可降解材料的特质，支架应具备可控的降解性、更高的可塑性，并且能够在结构上更加贴合个体需求，与此同时也应具备与金属支架相同的机械强度，保证支架的有效治疗时间；二为安全标准，生物可降解食管支架所采用的材料应具有原材料及分解产物无毒、低免疫性和不含致癌物质等特性，并易排除体外。在具备这些优势的同时，也应保证支架输送方式简易、置入后检查手段方便。
2.2 生物可降解食管支架的材料选择
目前研究的可降解食管支架材料主要为可降解聚合物材料，其中又细化分为天然可降解高分子材料、合成可降解高分子材料、微生物可降解高分子材料，而微生物可降解高分子材料目前研究较少。天然可降解高分子材料虽然具有极佳的组织相容性，但降解速率较快，力学性能较差，并不能完全满足治疗需要。因此，合成可降解高分子材料成为了最佳选择，常见为聚乳酸（PLA）。聚乳酸是一种医疗领域常用的可降解材料，在手术缝合线、骨科器材及药物释放系统中已广泛使用，其降解后的产物已被证明对人体并无影响[54-55]，聚乳酸在生物体内最终会经酶分解为水和二氧化碳。由于生物体内含有左旋聚乳酸（PLLA），且左旋聚乳酸为晶体结构，具有较好的机械强度，因此常被选作基础材料。聚合物的机械强度与降解速度分别与聚合物分子量成正比和反比关系，在左旋聚乳酸中加入右旋聚乳酸（PDLA）或聚羟基乙酸（PGA），可以调整分子量，降低分子结晶度，从而实现对降解速率和机械性能的调节。
欧洲目前唯一被批准应用于治疗良性食管狭窄的可降解食管支架：SX-ELLA-BD 支架，即采用了合成高分子材料。该支架原材料采用聚二恶烷酮。根据既往公布的数据，在呼吸道模型和泌尿道模型实验中由聚二恶烷酮诱导引起的组织增生反应较其他类别的可降解材料具有更好的自限性和可逆性[56-58]。根据公布的动物食管模型实验数据，该支架在置入 4 周后仍可保证结构的完整性，置入后第 9 周可保证 50% 原有结构，平均完全降解周期为 2～3 个月，降解周期较由聚乳酸（3～6 个月）构成的支架较短[35]。但其临床研究数据并不尽如人意，虽然所有（21 例）良性食管狭窄患者在置入支架 6 个月后支架均完全降解，但 55% 的患者治疗后仍需在内镜下再次进行食管扩张治疗。
2.3 生物可降解食管支架的应用研究
对于良性食管狭窄，内镜下球囊扩张、切开或支架植入治疗都已被确认为可行的治疗方案[18, 35, 59]。通过球囊扩张或切开治疗可使部分患者通过首次治疗就获得满意的治疗效果，但约 30%～40% 的患者在治疗后的第 1 年内便需要再次进行扩张治疗[60-62]。因此对于难治性良性食管狭窄，食管支架置入治疗是最被临床接受和具有远期治疗价值的方案[63]。SX-ELLA-BD 支架是目前全世界范围内唯一被官方批准应用于良性食管狭窄的可降解支架，实验数据表明，该支架在置入体内后的第 4～5 周发生降解，并在 2～3 个月内完全降解[18, 35]。在治疗上对比现有的各类型非可降解食管支架，具有无需主动回收、移位或脱落后可自行降解、组织反应温和以及具有较长有效使用周期等优势，但 SX-ELLA-BD 支架并没有完全解决支架移位和黏膜组织增生的问题，这两个问题是影响可降解支架治疗良性食管狭窄的主要限制因素[18, 35]。
通过动物实验表明，在可降解食管支架置入后进行一次有效的球囊扩张可能会降低早期支架移位的风险[64]，同时可降解食管支架在置入后早期诱发的组织增生反应也在一定程度上能帮助支架保持位置固定[65]。应对组织增生方面，国内已有分别应用全覆膜和全裸的可降解食管支架进行动物对照实验研究的案例。实验结果表明覆膜后的可降解食管支架，除了具有更温和的组织增生反应外，同时具有更长的降解周期，并且在降解过程开始后依旧能观察到组织增生反应，这种温和且可接受的组织增生反应一定程度上能够减少伴随支架降解而升高的滑脱风险[66]。
针对可降解食管支架普遍缺乏稳定的径向支撑力，有报道应用记忆金属材料（镍钛合金）与聚乳酸材料相结合，将金属材质的管状主体沿纵轴分割为三部分，并通过聚乳酸材料连接。通过动物实验观察，发现支架的支撑力在降解过程中得到了一定的改善，并当聚乳酸材料降解后，支架整体发生分解并滑脱入胃，剩余支架金属部分较普通合金支架更易回收。虽然该支架的支撑力得到了提升，但因含有不可降解成分，因此不能称为理想的完全可降解。因此，可降解支架应用何种材料及何种构型才能够在食管疾病中发挥完整的治疗效果，仍有待于对材料学和结构力学领域的进一步探索[67]。
生物可降解食管支架具有的优势是更少的并发症和更低的并发症发生率。根据一项讨论关于对比评估生物可降解食管支架与全覆式合金支架、全覆式塑性支架及食管扩张术治疗难治性良性食管狭窄的治疗效果和安全性的系统分析文献[68]可知，应用生物可降解食管支架治疗难治性良性食管狭窄是一项具有挑战性的治疗措施。全覆式合金支架和全覆式塑性支架在治疗难治性良性食管狭窄时会发生组织增生、支架移位以及回收困难等术后并发症。通过动物实验研究得出，应用可降解食管支架治疗难治性良性食管狭窄确实可以降低上述并发症的发生率，但目前并无大样本量的临床统计数据或确切的临床证据可证明可降解食管支架在治疗难治性良性食管狭窄的有效性和安全性上优于其他治疗方式。但同时该报道指出，该次调查意在评价可降解食管支架技术的应用价值，虽然进行了大量的文献检索，但由于符合入组标准的样本较少，因此无法建立生物可降解食管支架与其他治疗方式在有效性及安全性的确切对比关系。
3 3D 打印技术在生物可降解食管支架领域的应用前景
3D 打印技术诞生于 20 世纪 90 年代，又称快速成型技术，是一种基于离散/堆积成型思想的新型成型技术，它根据模型的三维数据信息，采用分层加工，叠加成形的方式逐层增加材料来快速生成 3D 实体。3D 打印技术在很大程度上提升了生产效率，可以实现单件、个性化产品的个性制作。该技术最初应用于工业设计领域，伴随着打印材料的研发和打印技术的进步，3D 打印的应用范围愈发广泛。对比传统制造技术，3D 打印在设计复杂、规模量较小的物件制造中具有低成本和高效率的优势，这使得该技术在医学领域的应用具有了巨大潜力。目前 3D 打印技术已应用于外科手术辅助、个性化医疗器械打印以及组织工程学、医学教育和基础科研等领域。据报道，美国西北大学一实验室已成功应用影微立体光刻的 3D 打印技术，结合该实验室之前研发的一种聚合物，打印出了新型可降解血管支架[69]。据悉，该 3D 打印技术主要用光来固化液体树脂或聚合物来打印对象。当一种光的图案照射到聚合物上时，它会将其转化成固体，如此逐层操作形成 3D 对象。这种 3D 打印技术也被称为微连续液相界面制造（microCLIP），它的分辨率极高，可以打印出小至 7 μm 的细部特征，并且能够同时打印多达 100 个支架，比传统制造方式更快更便宜。
理想的食管支架是个体化、精准化的，但目前标准化制造的食管支架无法完全与所有患者的食管相贴合。3D 打印技术可以根据计算机断层扫描结果打印出病变食管的 3D 实体模型，设计并打印与之匹配的食管支架，减少因适配度低引发的置入后并发症，如穿孔、出血、溃疡、食管撕裂等问题。同时针对不同疾病，应用不同的打印材料因地制宜地制造具有不同特殊结构或性质的食管支架，更好地满足个体化、精准化治疗的需求。目前虽尚未有 3D 打印技术应用于食管支架领域的报道，但我们通过 3D 打印技术应用于其他医学领域可知，将 3D 打印技术与可降解食管支架相结合是完全可行的，这项技术不仅能将可降解食管支架规模化批量生产，并且可以实现高效率低成本的个体化定制模式。诚然 3D 打印技术拥有多种优势，但其具体应用还是受诸多因素限制，如打印材料的可行性，打印配套设备价格昂贵等，这些制约因素限制了其在临床领域的发展和推广应用，但相信随着技术不断突破，这些难题可一一突破。
4 讨论
我国是食管疾病大国，食管支架的应用在我国具有巨大的人群基础，占有重要的临床地位。但目前临床常用的食管支架具有诸多置入后并发症，不能适用于所有可用支架治疗的食管疾病。通过对生物可降解食管支架的基础和临床研究可以发现，生物可降解支架具有多项优势，能够避免置入后并发症的发生，扩大食管支架的临床应用范围。虽然目前对于生物可降解食管支架的研究多为动物实验报道，临床研究较少，且可降解食管支架缺乏统一的制式标准和效果评估方案，我们仍可看出生物可降解食管支架将会成为食管支架治疗的发展方向。生物可降解食管支架目前处于创新研发和实验评估阶段，在其外形设计、材料选择、制造工艺和成本以及临床效果、安全性和患者满意度等多方面尚需进行更大规模、设计良好的随机对照试验进行进一步评估。将生物可降解食管支架与 3D 打印技术相结合，会为新型支架带来治疗上个体化、精准化，制造上高效率低成本等诸多新优势，更加促进生物可降解食管支架的研究发展和临床应用。生物可降解食管支架的应用前景美好但充满挑战。
食管疾病是临床中常见疾病，食管支架在食管疾病的治疗中占有重要地位，由各种良恶性因素造成的食管狭窄、食管穿孔、术后吻合口瘘、食管-支气管瘘等均可使用食管支架作为治疗方式。中国是食管癌的高发区，我国食管癌的发病率和死亡率居世界第一，由于食管癌早期常无症状或症状不明显，超过 90% 的食管癌患者确诊时已是中晚期，超过 50% 的患者在确诊时可能已存在转移[1-2]。在食管恶性疾病中，应用食管支架治疗由食管癌造成的食管狭窄、食管-支气管瘘等晚期并发症以及应用放射性粒子支架局部精准放射治疗，已被证实拥有较好的临床效果。2016 年欧洲消化内镜协会（ESGE）食管支架治疗指南建议，食管支架置入是姑息性治疗恶性食管狭窄以及恶性气管-支气管或食管瘘的最佳方案。食管支架也可用于治疗良性食管疾病，如难治性良性食管狭窄（refractory benign esophageal stricture，RBES）、食管术后吻合口瘘、异物或医源性问题所造成的食管穿孔以及治疗急性食管静脉曲张出血等，但大多数支架并未被正式推荐作为良性食管疾病的一线治疗方案，这与现有支架并发症过多有关[3]。
目前临床使用的食管支架多为金属材质，具有覆膜或半覆膜结构，虽有理想的支撑性，但因组织相容性较差、覆膜表面过于光滑、顺应性差等原因容易引起置入后发生二次狭窄、支架移位、出血、穿孔和异物感、疼痛感等常见并发症，限制了食管支架的临床使用。本文就目前食管支架的临床使用情况、生物可降解食管支架的研究进展和 3D 打印技术在可降解食管支架领域中的应用前景做一综述。
1 食管支架的类型与临床使用情况
1.1 食管支架的类型
自膨式金属支架（self-expanding metallic stent，SEMS）已经成功应用于食管疾病治疗。其中具有代表性的 Wallstent 支架和 Z 型支架均采用不锈钢材料。Wallstent 支架适用于程度严重的恶性狭窄患者，具有超强的支撑力，不易变形，但释放后无法调整位置和回收。Z 型支架结构顺应性较强、可塑性好，可随食管蠕动适当调整变形，因此特别适用于弯曲变形部位，并且 Z 型支架上口安装有可回收线，置入后可对其进行调整、取出。这两种支架缺点是组织相容性差，容易减少食管黏膜层血流量，导致食管组织出现明显的炎症反应和纤维化。目前临床最常使用的是镍钛金属支架，具有形态记忆功能，优点是所用材料较不锈钢金属具有更好的组织相容性、优良的弹性以及特殊的柔软性。当温度<4℃ 时，支架因失去弹性可任意改变形态，为输送提供便利；当温度>30℃ 时，镍钛记忆金属可恢复原有外形弹性，重新具备超强的支撑力。因为材质较柔软，因此患者普遍不会有置入后异物感，是目前国内最常使用的食管支架类型，缺点是易发生变形和移位脱落。
由于全裸金属支架与食管组织相容性较差，长时间置入后会发生食管正常黏膜组织或肿瘤组织长入支架网眼，造成支架无法正常回收，因此出现了覆膜支架。覆膜技术使用材质主要包括涤纶、硅橡胶、聚乙烯等，并分为完全覆盖支架和不完全覆盖支架。由于覆膜结构较为光滑，因此全覆膜支架容易发生移位和脱落。部分覆膜支架的近端及远端虽无覆膜物，直接嵌入食管壁中，减少了移位率，但增加了再狭窄风险和回收难度。目前通过 Stent-in-Stent 技术[4]，部分覆膜支架虽然变得较以往易回收，但仍不能彻底解决远期并发症问题[5]。全覆盖自膨式塑料支架国外使用较多，国内尚未见报道，代表性的 Polyflex 食管支架多由美国公司生产制造，支架由聚酯塑料编织而成，有硅酮膜被覆内层，上端入口处成喇叭口状，直径较中段及下端扩大，以减少移位。聚酯塑料较金属具有更好的组织相容性，因此对食管黏膜刺激较小，故再狭窄发生率较低，但仍需回收。
其他临床可见的食管支架类型包括药物洗脱支架和放射性粒子支架。药物洗脱支架指在支架表面附有特定药物，使得支架具有抗肿瘤生长和减少黏膜组织增生的效果，但目前对于药物释放量和时间的控制不甚理想。放射性粒子支架为食管癌中晚期治疗的优选治疗方式之一。局部放射治疗具有定位精确、局部放射剂量高、对正常组织损伤小等优势，部分临床对照试验证明，放射性粒子支架治疗的患者比单纯覆膜食管支架治疗的患者中位生存期>3 个月，在提高生存时间方面明显优于单纯覆膜支架。
1.2 食管支架的临床使用情况
食管支架的主要临床适应证包括：① 晚期并已失去手术机会的食管癌患者；② 良性食管狭窄；③ 食管-气管或支气管瘘；④ 食管穿孔；⑤ 术后吻合口狭窄；⑥ 食管癌放化疗导致的单纯瘢痕狭窄。目前临床上主要应用于治疗晚期食管癌引起的恶性狭窄、难治性良性食管狭窄及良恶性因素造成的食管-气管或支气管瘘。食管支架置入术后主要并发症包括：① 食管再狭窄；② 支架移位或滑脱；③ 胸骨后疼痛及异物感；④ 胃食管反流；⑤ 其他：食管穿孔、消化道出血等。其造成原因主要为支架的组织相容性、顺应性以及稳定性不理想。其中不同程度的胸骨后疼痛或异物感的发生率接近 100%[6]。其余并发症发生率也高达 52%[7]。
食管癌预后差，超过 80% 的病例仅符合姑息治疗的标准，最常见和最早的症状（70%）是吞咽困难[8]。对于国际食管癌 TNM 分期达 T4a 期（肿瘤侵犯胸膜、心包或膈肌但可手术切除）、T4b 期（肿瘤侵犯其他邻近结构如主动脉、椎体、气管等且不能手术切除）的食管癌患者，以及无法耐受或拒绝手术的患者，缓解狭窄症状、解决饮食困难以及提高生存质量是该类患者的治疗重点[3, 9-10]。美国消化内镜协会（ASGE）在 2013 年制定的食管癌内镜治疗指南中即建议食管支架置入术作为快速缓解食管恶性狭窄患者吞咽困难的首选方法[11]。食管支架虽然治疗有效，但放置支架后患者多出现二次狭窄，明显的疼痛感以及消化道出血等症状。前者原因除肿瘤组织生长阻塞支架外，也因食管黏膜反复与异物摩擦刺激，并且支架组织相容性不理想，最终导致黏膜组织受机械损伤造成增生和瘢痕机化；后者多由肿瘤或食管黏膜组织受支架撑开后反复牵拉、摩擦及压迫引起。其中二次狭窄通常在术后 1 周及以后发生。约 30%～40% 的食管癌患者可以出现支架置入术后再狭窄[12-13]。全覆膜支架虽具有较部分覆膜支架更低的再狭窄发生率，但发生移位几率较大（ 7%～75%）[14-15]。
食管良性狭窄是造成成人吞咽困难的常见原因，多由于食管手术、食管创伤、影响食管壁的慢性疾病等引起，如术后吻合口狭窄、强酸碱烧伤、食管反流等[16]。患者生活质量差，具有营养不良、体重严重减轻或伴随心理疾病等其他并发症[17]。由于食管黏膜对金属支架的组织反应性较高，意味着置入后并发症发生率高且回收困难[18-19]，回收时多发生出血、黏膜撕裂，甚至穿孔或形成瘘管[20]。因此部分覆膜金属支架或裸金属支架少用于食管良性狭窄，常用于治疗难治性良性食管狭窄的是全覆膜金属支架和塑性支架[18]。几项研究表明，应用全覆膜金属支架治疗良性食管狭窄的安全性是相对较高的，但治疗成功率只有 30% 左右[21-24]，在治疗成功率较高的文献中，多依赖严格的应用指征[25]。最近的大型多中心研究结果表明，目前全覆膜金属支架治疗难治性良性食管狭窄的成功率仍然较低（33%），调查数据显示约 40% 的患者在治疗过程中发生了支架移位的并发症[26]。全覆膜塑性支架治疗良性食管狭窄，置入后可对 80% 的患者起到改善或缓解病情作用[27-30]，但后续长期跟随研究发现，该支架具有高移位率（47%～64%）且长期治疗效果不佳，随访后期只有 17%～30% 的支架仍然有效[31-33]。2010 年 Repici 等[34]对塑性支架治疗难治性良性食管狭窄的数据分析研究表明，98% 患者支架放置成功。在 13 个月中位随访时间中，只有 52% 患者未再出现吞咽困难。在 Ham 等[35]的最新系统分析研究中，172 例良性食管狭窄患者接受塑性支架治疗，置入成功率达 98%，治疗成功率为 45%，早期支架移位率为 31%，从而得出，塑性支架在治疗难治性良性食管狭窄中并未表现出相较于金属支架的优越性。
食管-气管或支气管瘘是食管癌的常见并发症，发病率达 5%～26%[36-38]，多由肿瘤直接侵袭或治疗中发生不良事件引起，并导致呼吸衰竭和营养不良。几项相关研究表明，使用食管支架覆盖密封瘘口治疗是非常有效的，治疗成功率可达 67%～100%[7, 36, 39-51]，并且在食管支架放置后，患者的生活质量也得到了明显提高[47-48]。
2 生物可降解食管支架的研究进展
食管支架治疗食管恶性疾病的临床效果已得到较为充分的证明，但对于良性食管疾病的治疗还存在争议。虽然全覆膜技术可以降低支架置入后并发症的发生率，但全覆膜金属支架和全覆膜聚合物支架的迁移率却分别高达 58% 和 75%[24, 52]。因此，目前没有任何一个官方指南建议将现有的食管支架作为食管良性疾病的一线治疗方案。欧洲消化内镜协会 2016 年指南也同样指出，不建议使用自膨式支架作为治疗良性食管狭窄的一线方案，并对于大多数良性食管疾病建议在支架置入后 3 个月内移除或重新置入，以降低并发症的发生率[3]。金属支架在治疗良性食管狭窄方面具有较多难以解决的并发症，如穿孔、再狭窄或局部组织的创伤性溃疡等[15, 32, 53]。全覆膜自膨式塑料支架虽较金属支架材质更加柔软，组织相容性更好，但由于材质和全覆式被膜设计的原因，伴随而来的是不稳定的支撑性和更高的移位风险[34]。
随着对可降解材料研究的不断深入，可降解材料越来越多地应用于医学领域，如生物可降解镁合金支架在心血管领域（冠状动脉支架）的应用。但目前在食管支架治疗领域，可降解食管支架还停留在研究阶段。可降解食管支架较单纯覆膜金属支架具有可控的可降解性，无需主动回收，移位或脱落后无需特殊处理，组织相容性好，有效治疗时间更长等多项优势，在完成使命后最终在体内降解为无毒产物并经消化道排出体外，避免了各类金属支架置入后的远期并发症，扩大了食管支架的治疗使用范围，为食管良性疾病提供了新的治疗思路。
2.1 生物可降解食管支架的应用标准
理想的生物可降解食管支架应具有两项基本标准：一为制备标准，由于生物可降解材料的特质，支架应具备可控的降解性、更高的可塑性，并且能够在结构上更加贴合个体需求，与此同时也应具备与金属支架相同的机械强度，保证支架的有效治疗时间；二为安全标准，生物可降解食管支架所采用的材料应具有原材料及分解产物无毒、低免疫性和不含致癌物质等特性，并易排除体外。在具备这些优势的同时，也应保证支架输送方式简易、置入后检查手段方便。
2.2 生物可降解食管支架的材料选择
目前研究的可降解食管支架材料主要为可降解聚合物材料，其中又细化分为天然可降解高分子材料、合成可降解高分子材料、微生物可降解高分子材料，而微生物可降解高分子材料目前研究较少。天然可降解高分子材料虽然具有极佳的组织相容性，但降解速率较快，力学性能较差，并不能完全满足治疗需要。因此，合成可降解高分子材料成为了最佳选择，常见为聚乳酸（PLA）。聚乳酸是一种医疗领域常用的可降解材料，在手术缝合线、骨科器材及药物释放系统中已广泛使用，其降解后的产物已被证明对人体并无影响[54-55]，聚乳酸在生物体内最终会经酶分解为水和二氧化碳。由于生物体内含有左旋聚乳酸（PLLA），且左旋聚乳酸为晶体结构，具有较好的机械强度，因此常被选作基础材料。聚合物的机械强度与降解速度分别与聚合物分子量成正比和反比关系，在左旋聚乳酸中加入右旋聚乳酸（PDLA）或聚羟基乙酸（PGA），可以调整分子量，降低分子结晶度，从而实现对降解速率和机械性能的调节。
欧洲目前唯一被批准应用于治疗良性食管狭窄的可降解食管支架：SX-ELLA-BD 支架，即采用了合成高分子材料。该支架原材料采用聚二恶烷酮。根据既往公布的数据，在呼吸道模型和泌尿道模型实验中由聚二恶烷酮诱导引起的组织增生反应较其他类别的可降解材料具有更好的自限性和可逆性[56-58]。根据公布的动物食管模型实验数据，该支架在置入 4 周后仍可保证结构的完整性，置入后第 9 周可保证 50% 原有结构，平均完全降解周期为 2～3 个月，降解周期较由聚乳酸（3～6 个月）构成的支架较短[35]。但其临床研究数据并不尽如人意，虽然所有（21 例）良性食管狭窄患者在置入支架 6 个月后支架均完全降解，但 55% 的患者治疗后仍需在内镜下再次进行食管扩张治疗。
2.3 生物可降解食管支架的应用研究
对于良性食管狭窄，内镜下球囊扩张、切开或支架植入治疗都已被确认为可行的治疗方案[18, 35, 59]。通过球囊扩张或切开治疗可使部分患者通过首次治疗就获得满意的治疗效果，但约 30%～40% 的患者在治疗后的第 1 年内便需要再次进行扩张治疗[60-62]。因此对于难治性良性食管狭窄，食管支架置入治疗是最被临床接受和具有远期治疗价值的方案[63]。SX-ELLA-BD 支架是目前全世界范围内唯一被官方批准应用于良性食管狭窄的可降解支架，实验数据表明，该支架在置入体内后的第 4～5 周发生降解，并在 2～3 个月内完全降解[18, 35]。在治疗上对比现有的各类型非可降解食管支架，具有无需主动回收、移位或脱落后可自行降解、组织反应温和以及具有较长有效使用周期等优势，但 SX-ELLA-BD 支架并没有完全解决支架移位和黏膜组织增生的问题，这两个问题是影响可降解支架治疗良性食管狭窄的主要限制因素[18, 35]。
通过动物实验表明，在可降解食管支架置入后进行一次有效的球囊扩张可能会降低早期支架移位的风险[64]，同时可降解食管支架在置入后早期诱发的组织增生反应也在一定程度上能帮助支架保持位置固定[65]。应对组织增生方面，国内已有分别应用全覆膜和全裸的可降解食管支架进行动物对照实验研究的案例。实验结果表明覆膜后的可降解食管支架，除了具有更温和的组织增生反应外，同时具有更长的降解周期，并且在降解过程开始后依旧能观察到组织增生反应，这种温和且可接受的组织增生反应一定程度上能够减少伴随支架降解而升高的滑脱风险[66]。
针对可降解食管支架普遍缺乏稳定的径向支撑力，有报道应用记忆金属材料（镍钛合金）与聚乳酸材料相结合，将金属材质的管状主体沿纵轴分割为三部分，并通过聚乳酸材料连接。通过动物实验观察，发现支架的支撑力在降解过程中得到了一定的改善，并当聚乳酸材料降解后，支架整体发生分解并滑脱入胃，剩余支架金属部分较普通合金支架更易回收。虽然该支架的支撑力得到了提升，但因含有不可降解成分，因此不能称为理想的完全可降解。因此，可降解支架应用何种材料及何种构型才能够在食管疾病中发挥完整的治疗效果，仍有待于对材料学和结构力学领域的进一步探索[67]。
生物可降解食管支架具有的优势是更少的并发症和更低的并发症发生率。根据一项讨论关于对比评估生物可降解食管支架与全覆式合金支架、全覆式塑性支架及食管扩张术治疗难治性良性食管狭窄的治疗效果和安全性的系统分析文献[68]可知，应用生物可降解食管支架治疗难治性良性食管狭窄是一项具有挑战性的治疗措施。全覆式合金支架和全覆式塑性支架在治疗难治性良性食管狭窄时会发生组织增生、支架移位以及回收困难等术后并发症。通过动物实验研究得出，应用可降解食管支架治疗难治性良性食管狭窄确实可以降低上述并发症的发生率，但目前并无大样本量的临床统计数据或确切的临床证据可证明可降解食管支架在治疗难治性良性食管狭窄的有效性和安全性上优于其他治疗方式。但同时该报道指出，该次调查意在评价可降解食管支架技术的应用价值，虽然进行了大量的文献检索，但由于符合入组标准的样本较少，因此无法建立生物可降解食管支架与其他治疗方式在有效性及安全性的确切对比关系。
3 3D 打印技术在生物可降解食管支架领域的应用前景
3D 打印技术诞生于 20 世纪 90 年代，又称快速成型技术，是一种基于离散/堆积成型思想的新型成型技术，它根据模型的三维数据信息，采用分层加工，叠加成形的方式逐层增加材料来快速生成 3D 实体。3D 打印技术在很大程度上提升了生产效率，可以实现单件、个性化产品的个性制作。该技术最初应用于工业设计领域，伴随着打印材料的研发和打印技术的进步，3D 打印的应用范围愈发广泛。对比传统制造技术，3D 打印在设计复杂、规模量较小的物件制造中具有低成本和高效率的优势，这使得该技术在医学领域的应用具有了巨大潜力。目前 3D 打印技术已应用于外科手术辅助、个性化医疗器械打印以及组织工程学、医学教育和基础科研等领域。据报道，美国西北大学一实验室已成功应用影微立体光刻的 3D 打印技术，结合该实验室之前研发的一种聚合物，打印出了新型可降解血管支架[69]。据悉，该 3D 打印技术主要用光来固化液体树脂或聚合物来打印对象。当一种光的图案照射到聚合物上时，它会将其转化成固体，如此逐层操作形成 3D 对象。这种 3D 打印技术也被称为微连续液相界面制造（microCLIP），它的分辨率极高，可以打印出小至 7 μm 的细部特征，并且能够同时打印多达 100 个支架，比传统制造方式更快更便宜。
理想的食管支架是个体化、精准化的，但目前标准化制造的食管支架无法完全与所有患者的食管相贴合。3D 打印技术可以根据计算机断层扫描结果打印出病变食管的 3D 实体模型，设计并打印与之匹配的食管支架，减少因适配度低引发的置入后并发症，如穿孔、出血、溃疡、食管撕裂等问题。同时针对不同疾病，应用不同的打印材料因地制宜地制造具有不同特殊结构或性质的食管支架，更好地满足个体化、精准化治疗的需求。目前虽尚未有 3D 打印技术应用于食管支架领域的报道，但我们通过 3D 打印技术应用于其他医学领域可知，将 3D 打印技术与可降解食管支架相结合是完全可行的，这项技术不仅能将可降解食管支架规模化批量生产，并且可以实现高效率低成本的个体化定制模式。诚然 3D 打印技术拥有多种优势，但其具体应用还是受诸多因素限制，如打印材料的可行性，打印配套设备价格昂贵等，这些制约因素限制了其在临床领域的发展和推广应用，但相信随着技术不断突破，这些难题可一一突破。
4 讨论
我国是食管疾病大国，食管支架的应用在我国具有巨大的人群基础，占有重要的临床地位。但目前临床常用的食管支架具有诸多置入后并发症，不能适用于所有可用支架治疗的食管疾病。通过对生物可降解食管支架的基础和临床研究可以发现，生物可降解支架具有多项优势，能够避免置入后并发症的发生，扩大食管支架的临床应用范围。虽然目前对于生物可降解食管支架的研究多为动物实验报道，临床研究较少，且可降解食管支架缺乏统一的制式标准和效果评估方案，我们仍可看出生物可降解食管支架将会成为食管支架治疗的发展方向。生物可降解食管支架目前处于创新研发和实验评估阶段，在其外形设计、材料选择、制造工艺和成本以及临床效果、安全性和患者满意度等多方面尚需进行更大规模、设计良好的随机对照试验进行进一步评估。将生物可降解食管支架与 3D 打印技术相结合，会为新型支架带来治疗上个体化、精准化，制造上高效率低成本等诸多新优势，更加促进生物可降解食管支架的研究发展和临床应用。生物可降解食管支架的应用前景美好但充满挑战。