肾上腺皮质功能相对或绝对不全在体外循环心脏直视手术后较为常见，但由于其症状隐匿，并未引起心脏外科及重症监护医师的足够重视。然而，围术期肾上腺皮质相关激素水平不足会严重影响术后血流动力学稳定，显著增加围术期心血管不良事件发生的风险。现阶段，对于心血管外科患者体外循环术后出现围术期肾上腺皮质功能不全的关注和系统研究鲜有报道。因此本文就此类病症的病因、危险因素、潜在发病机制和相关研究进展作简要综述。
引用本文： 张煜, 胡佳, 杨鹏, 卢晨, 黄尧, 张洪伟. 体外循环心脏直视术后肾上腺皮质功能不全的诊治进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2020, 27(1): 85-89. doi: 10.7507/1007-4848.201906075 复制
体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）心脏直视手术会后发生强烈的生理应激，造成心、肺、脑、肾等重要器官不同程度的损伤，因此需要机体分泌足够的皮质醇以维持细胞和器官的稳态[1-3]。当血浆皮质醇水平的增加不能满足术后机体的需求时就会引起术后肾上腺皮质功能不全（adrenal insufficiency，AI），严重影响血流动力学稳定，显著增加住院期间心血管不良事件发生的风险[3-4]。由于该病发病隐匿、临床表现不典型且皮质醇水平会受到多种混杂因素影响，故早期诊断极为困难[5]，须引起心外科和重症监护医师的警惕。近年来对此类病症的研究在其发病原因、诊断方法和治疗等方面逐渐深入，本文就相关研究进展作简要综述。
1 体外循环术后肾上腺皮质功能不全的流行病学特点
心脏直视术后肾上腺皮质功能不全的患者常会出现不明原因的低血压、低血糖、电解质紊乱（高血钾症、高钙血症、酸中毒）和恶心呕吐等症状。有学者认为[6-8]，既往有卒中病史、术中使用超过两种血管加压药和主动脉阻断时间过长等均为心脏直视术后发生 AI 的危险因素（表 1）。研究表明，危重症患者中此类病症的发生率在 0.66%～77.5% 不等[5-6, 9-10]，这可能与不同研究纳入的不同人群和缺乏统一的诊断标准有关。一项纳入 120 例 CPB 术后患者的研究发现，接受促肾上腺皮质激素释放激素（adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH）试验后皮质激素释放不足的患者比例高达 77.5%（93 例），而术中使用依托咪酯是 CPB 术后 AI 发生的重要危险因素（OR=6.55，95%CI 2.47～17.4，P<0.001）[10]。另有学者发现，心脏直视术后 36 h 内有 56%（75/135）的患者出现肾上腺皮质激素水平下降或对 ACTH 反应不足，这些患者中有 40%（29/75）术后 48 h 内发生血流动力学不稳定，而只有 22% 肾上腺皮质功能正常的患者发生血流动力学不稳定（P=0.026），所以 AI 是心脏直视术后血流动力学不稳定的重要预测指标且与重症监护室（intensive care unit，ICU）的住院时间延长密切相关（2 d vs. 1 d，P=0.024）[6]。该病在儿童中更为常见，这可能与先天性肾上腺增生、先天性肾上腺发育不全和产后下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴在一段时间内仍未发育成熟有关[6-8]。研究表明，在所有纳入研究的 389 例 ICU 儿童患者中，30.2%（115 例）的患者接受 ACTH 刺激试验后皮质激素增加不足，并且这 115 例中有 25.2%（29 例）为心脏手术后患者[11]。
表1
体外循环心脏直视术后发生肾上腺皮质功能不全的危险因素
2 体外循环术后发生肾上腺皮质功能不全的机制
心脏直视术后肾上腺皮质功能不全的发生机制复杂，可能与术中体外循环过程、全身炎症反应和高皮质激素血症等因素有关[12-14]。
体外循环过程中，血液与非生物性人工材料管道大面积接触会迅速引起接触激活反应，并在 CPB 引起的溶血和缺血-再灌注损伤的共同作用下引发炎症级联反应。炎症反应可使得Ⅻ因子裂解成Ⅻa 和Ⅻf 等，从而激活凝血酶引起广泛的血管内凝血，损害肾上腺微血管血流，破坏细胞膜的完整性。这个过程还可以造成内皮细胞屏障功能受损，导致低血容量、水肿和器官功能障碍，加重肾上腺的水肿。此外，血液与非生物性的 CPB 设备接触后产生大量的 C3a、C4a、C5a 激活补体的经典途径和替代途径，并通过与炎症因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、降钙素原、白细胞介素-1（interleukin，IL-1）、白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-6（IL-6）等的相互作用以提高炎症反应强度，加重肾上腺损伤，减少皮质醇的产生[12-16]。皮质醇作为重要的内源性抗炎激素，具有下调 TNF-α、IL-6 等促炎细胞因子、促进单核细胞和巨噬细胞产生 IL-4、IL-10 等抗炎细胞因子产生、抑制 1 型辅助性 T 淋巴细胞的功能等作用，进而参与机体应激反应，发挥抑制炎症反应的作用[17]。皮质醇产生的减少可导致机体的应激反应不足、抗炎作用受到抑制，进一步加重炎症反应对肾上腺的损伤。
除了炎症反应外，近年来的研究还发现重症患者的高皮质激素血症可能会引发心脏术后的 AI[4, 18-19]。手术等应激会造成皮质类固醇结合球蛋白和白蛋白的血浆浓度降低，使生理活性形式的游离皮质醇含量增加、半衰期延长和分解减少[4, 13, 18]。较高水平的皮质醇负反馈抑制 HPA 轴，从而抑制 ACTH 的产生，导致肾上腺皮质萎缩、皮质细胞上 ACTH 受体的激活持续减少（图 1），进而造成血管性张力的稳定性降低、血流动力不稳定[6]。新近研究报道，心脏直视术后肾上腺皮质功能不全的患者在接受 ACTH 刺激试验时，皮质醇基线水平较高而皮质醇水平的增加较缓慢[6]，进一步支持了这一理论。
图1
心脏直视术后肾上腺皮质功能不全机制
a：皮质醇正常产生和代谢过程；b：体外循环手术对 HPA 轴的影响
除了炎症反应和高皮质激素血症外，氧化应激、术后出血或梗死导致肾上腺结构功能损伤、长期使用外源性皮质激素等均可抑制 HPA 轴功能[3, 20]，使得皮质醇分泌不足。研究还发现重症患者升高的胆汁酸循环水平可以减轻肾上腺的重量并且抑制皮质醇代谢酶 5α-还原酶、5β-还原酶和 11β-羟基类固醇脱氢酶的活性，从而使得皮质醇的分解代谢减少，进一步抑制 HPA 轴的功能，使得皮质醇的产生减少[21-24]。
3 体外循环术后肾上腺皮质功能不全的诊断
肾上腺皮质功能不全的临床表现缺乏特异性，并且血清皮质醇水平会受到多种混杂因素影响，所以 CPB 术后早期准确诊断极为困难。有学者推荐使用标准 ACTH 刺激试验（250 μg）后皮质醇水平增加<9 μg/dL 或随机总皮质醇水平<10 μg/dL 作为重症患者 AI 的最佳诊断标准（推荐级别 2B）[3, 25-26]。但是标准 ACTH 刺激试验和随机总皮质醇水平测定都有显著的局限性，心脏直视术后的危重患者体内总皮质醇水平并不能准确反映游离皮质醇水平，且这类危重患者术后标准 ACTH 刺激试验的皮质醇数据也大多来源于健康受试者，所以这两种方法在心脏直视术后患者中的准确性较低[27]。新近研究报道，小剂量 ACTH 刺激试验（1 μg）诊断灵敏度明显优于标准 ACTH 刺激试验[8]，所以有学者建议采用小剂量 ACTH 刺激试验后血清皮质醇峰值<18 μg/dL 或血清皮质醇增加<9 μg/dL 作为最佳诊断标准[6]。虽然 ACTH 刺激试验也有许多局限性，如不能评估 HPA 轴的完整性、试验的重复性较差等，但小剂量 ACTH 刺激试验是目前最佳的诊断指标[6]。CPB 术后患者如果出现不明原因的低血压、电解质紊乱以及恶心呕吐等表现，则需要高度怀疑 AI 的可能，需进一步行小剂量 ACTH 刺激试验确诊。
4 体外循环术后肾上腺皮质功能不全的围术期处理
肾上腺皮质功能不全的患者可能无法对麻醉和手术引起的应激做出适当反应，在术后发生难以控制的低血压和电解质紊乱等严重并发症，所以应严密监测其血压、电解质、血糖、体温等的变化。目前心脏术后诊断为 AI 的患者多采用皮质激素替代治疗预防和减少手术并发症，但是替代治疗的效果与安全性仍有待进一步的试验证明。
皮质激素治疗感染性休克已有广泛研究，积极的观点认为低剂量皮质激素的使用可以降低感染性休克患者的死亡率[28]，消极的观点则认为皮质激素对感染性休克的治疗无益处[29]。有学者发现，在纳入研究的 3 800 例感染性休克患者中，皮质激素治疗组与对照组 90 d 死亡率差异无统计学意义（27.95% vs. 28.8%，P=0.50）[30]。另有学者发现，在纳入研究的 1 241 例感染性休克患者中，接受皮质激素治疗可降低 90 d 死亡率（43.0% vs. 43.9%，P=0.03）[31]。尽管许多随机临床试验对皮质激素治疗感染性休克进行了评估，但是其安全性和有效性仍然存在争议，同样的争议也出现在对心脏直视术后肾上腺皮质功能不全患者的皮质激素治疗研究中。
2008～2011 年间，多位学者重点关注了 CPB 术后患者补充皮质类固醇在降低死亡率、心房颤动和术后出血等方面的益处。研究发现，补充类固醇对心脏术后皮质功能不全患者无明显的生存益处，但可显著降低术后新发房颤风险和缩短 ICU 住院时间，改善患者预后[32-34]。所以现有的证据更多地倾向于在心脏手术围术期对于 AI 患者行皮质激素替代治疗，手术当天静脉给予 150 mg 氢化可的松或 20～25 mg 甲基强的松，数天后阶段性撤药至常规剂量［12～15 mg/（m2∙d）氢化可的松］。如果患者突然出现恶心、呕吐、腹痛、高热、无法控制的低血压、意识障碍等症状，则需考虑肾上腺危象的可能。应快速静脉滴注生理盐水 500～1 000 mL/h，再静脉注射 100 mg 氢化可的松，之后再静脉滴注含 100～200 mg 氢化可的松的 5% 葡萄糖溶液 24 h 进行急救[35]。
5 总结与展望
肾上腺皮质功能不全是 CPB 术后常见并发症，多表现为难以控制的低血压和电解质紊乱等。导致 CPB 术后 AI 的病因及患者相关危险因素多种多样，目前普遍认为炎症反应和皮质醇代谢障碍起主导作用。此类病症可严重影响患者围术期及远期预后，故心脏外科以及 ICU 医师需提高警惕。对于具有危险因素和可疑临床表现的患者，术后应及时行小剂量 ACTH 刺激试验确诊。确诊后针对性使用皮质醇替代治疗，降低围术期发病风险，改善术后患者的近远期预后。此外，加强麻醉管理等多方面措施来减轻 CPB 所致接触激活反应和级联炎症反应，可降低围术期 AI 发生风险[14]。
利益冲突：无。
体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）心脏直视手术会后发生强烈的生理应激，造成心、肺、脑、肾等重要器官不同程度的损伤，因此需要机体分泌足够的皮质醇以维持细胞和器官的稳态[1-3]。当血浆皮质醇水平的增加不能满足术后机体的需求时就会引起术后肾上腺皮质功能不全（adrenal insufficiency，AI），严重影响血流动力学稳定，显著增加住院期间心血管不良事件发生的风险[3-4]。由于该病发病隐匿、临床表现不典型且皮质醇水平会受到多种混杂因素影响，故早期诊断极为困难[5]，须引起心外科和重症监护医师的警惕。近年来对此类病症的研究在其发病原因、诊断方法和治疗等方面逐渐深入，本文就相关研究进展作简要综述。
1 体外循环术后肾上腺皮质功能不全的流行病学特点
心脏直视术后肾上腺皮质功能不全的患者常会出现不明原因的低血压、低血糖、电解质紊乱（高血钾症、高钙血症、酸中毒）和恶心呕吐等症状。有学者认为[6-8]，既往有卒中病史、术中使用超过两种血管加压药和主动脉阻断时间过长等均为心脏直视术后发生 AI 的危险因素（表 1）。研究表明，危重症患者中此类病症的发生率在 0.66%～77.5% 不等[5-6, 9-10]，这可能与不同研究纳入的不同人群和缺乏统一的诊断标准有关。一项纳入 120 例 CPB 术后患者的研究发现，接受促肾上腺皮质激素释放激素（adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH）试验后皮质激素释放不足的患者比例高达 77.5%（93 例），而术中使用依托咪酯是 CPB 术后 AI 发生的重要危险因素（OR=6.55，95%CI 2.47～17.4，P<0.001）[10]。另有学者发现，心脏直视术后 36 h 内有 56%（75/135）的患者出现肾上腺皮质激素水平下降或对 ACTH 反应不足，这些患者中有 40%（29/75）术后 48 h 内发生血流动力学不稳定，而只有 22% 肾上腺皮质功能正常的患者发生血流动力学不稳定（P=0.026），所以 AI 是心脏直视术后血流动力学不稳定的重要预测指标且与重症监护室（intensive care unit，ICU）的住院时间延长密切相关（2 d vs. 1 d，P=0.024）[6]。该病在儿童中更为常见，这可能与先天性肾上腺增生、先天性肾上腺发育不全和产后下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴在一段时间内仍未发育成熟有关[6-8]。研究表明，在所有纳入研究的 389 例 ICU 儿童患者中，30.2%（115 例）的患者接受 ACTH 刺激试验后皮质激素增加不足，并且这 115 例中有 25.2%（29 例）为心脏手术后患者[11]。
表1
体外循环心脏直视术后发生肾上腺皮质功能不全的危险因素
2 体外循环术后发生肾上腺皮质功能不全的机制
心脏直视术后肾上腺皮质功能不全的发生机制复杂，可能与术中体外循环过程、全身炎症反应和高皮质激素血症等因素有关[12-14]。
体外循环过程中，血液与非生物性人工材料管道大面积接触会迅速引起接触激活反应，并在 CPB 引起的溶血和缺血-再灌注损伤的共同作用下引发炎症级联反应。炎症反应可使得Ⅻ因子裂解成Ⅻa 和Ⅻf 等，从而激活凝血酶引起广泛的血管内凝血，损害肾上腺微血管血流，破坏细胞膜的完整性。这个过程还可以造成内皮细胞屏障功能受损，导致低血容量、水肿和器官功能障碍，加重肾上腺的水肿。此外，血液与非生物性的 CPB 设备接触后产生大量的 C3a、C4a、C5a 激活补体的经典途径和替代途径，并通过与炎症因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、降钙素原、白细胞介素-1（interleukin，IL-1）、白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-6（IL-6）等的相互作用以提高炎症反应强度，加重肾上腺损伤，减少皮质醇的产生[12-16]。皮质醇作为重要的内源性抗炎激素，具有下调 TNF-α、IL-6 等促炎细胞因子、促进单核细胞和巨噬细胞产生 IL-4、IL-10 等抗炎细胞因子产生、抑制 1 型辅助性 T 淋巴细胞的功能等作用，进而参与机体应激反应，发挥抑制炎症反应的作用[17]。皮质醇产生的减少可导致机体的应激反应不足、抗炎作用受到抑制，进一步加重炎症反应对肾上腺的损伤。
除了炎症反应外，近年来的研究还发现重症患者的高皮质激素血症可能会引发心脏术后的 AI[4, 18-19]。手术等应激会造成皮质类固醇结合球蛋白和白蛋白的血浆浓度降低，使生理活性形式的游离皮质醇含量增加、半衰期延长和分解减少[4, 13, 18]。较高水平的皮质醇负反馈抑制 HPA 轴，从而抑制 ACTH 的产生，导致肾上腺皮质萎缩、皮质细胞上 ACTH 受体的激活持续减少（图 1），进而造成血管性张力的稳定性降低、血流动力不稳定[6]。新近研究报道，心脏直视术后肾上腺皮质功能不全的患者在接受 ACTH 刺激试验时，皮质醇基线水平较高而皮质醇水平的增加较缓慢[6]，进一步支持了这一理论。
图1
心脏直视术后肾上腺皮质功能不全机制
a：皮质醇正常产生和代谢过程；b：体外循环手术对 HPA 轴的影响
除了炎症反应和高皮质激素血症外，氧化应激、术后出血或梗死导致肾上腺结构功能损伤、长期使用外源性皮质激素等均可抑制 HPA 轴功能[3, 20]，使得皮质醇分泌不足。研究还发现重症患者升高的胆汁酸循环水平可以减轻肾上腺的重量并且抑制皮质醇代谢酶 5α-还原酶、5β-还原酶和 11β-羟基类固醇脱氢酶的活性，从而使得皮质醇的分解代谢减少，进一步抑制 HPA 轴的功能，使得皮质醇的产生减少[21-24]。
3 体外循环术后肾上腺皮质功能不全的诊断
肾上腺皮质功能不全的临床表现缺乏特异性，并且血清皮质醇水平会受到多种混杂因素影响，所以 CPB 术后早期准确诊断极为困难。有学者推荐使用标准 ACTH 刺激试验（250 μg）后皮质醇水平增加<9 μg/dL 或随机总皮质醇水平<10 μg/dL 作为重症患者 AI 的最佳诊断标准（推荐级别 2B）[3, 25-26]。但是标准 ACTH 刺激试验和随机总皮质醇水平测定都有显著的局限性，心脏直视术后的危重患者体内总皮质醇水平并不能准确反映游离皮质醇水平，且这类危重患者术后标准 ACTH 刺激试验的皮质醇数据也大多来源于健康受试者，所以这两种方法在心脏直视术后患者中的准确性较低[27]。新近研究报道，小剂量 ACTH 刺激试验（1 μg）诊断灵敏度明显优于标准 ACTH 刺激试验[8]，所以有学者建议采用小剂量 ACTH 刺激试验后血清皮质醇峰值<18 μg/dL 或血清皮质醇增加<9 μg/dL 作为最佳诊断标准[6]。虽然 ACTH 刺激试验也有许多局限性，如不能评估 HPA 轴的完整性、试验的重复性较差等，但小剂量 ACTH 刺激试验是目前最佳的诊断指标[6]。CPB 术后患者如果出现不明原因的低血压、电解质紊乱以及恶心呕吐等表现，则需要高度怀疑 AI 的可能，需进一步行小剂量 ACTH 刺激试验确诊。
4 体外循环术后肾上腺皮质功能不全的围术期处理
肾上腺皮质功能不全的患者可能无法对麻醉和手术引起的应激做出适当反应，在术后发生难以控制的低血压和电解质紊乱等严重并发症，所以应严密监测其血压、电解质、血糖、体温等的变化。目前心脏术后诊断为 AI 的患者多采用皮质激素替代治疗预防和减少手术并发症，但是替代治疗的效果与安全性仍有待进一步的试验证明。
皮质激素治疗感染性休克已有广泛研究，积极的观点认为低剂量皮质激素的使用可以降低感染性休克患者的死亡率[28]，消极的观点则认为皮质激素对感染性休克的治疗无益处[29]。有学者发现，在纳入研究的 3 800 例感染性休克患者中，皮质激素治疗组与对照组 90 d 死亡率差异无统计学意义（27.95% vs. 28.8%，P=0.50）[30]。另有学者发现，在纳入研究的 1 241 例感染性休克患者中，接受皮质激素治疗可降低 90 d 死亡率（43.0% vs. 43.9%，P=0.03）[31]。尽管许多随机临床试验对皮质激素治疗感染性休克进行了评估，但是其安全性和有效性仍然存在争议，同样的争议也出现在对心脏直视术后肾上腺皮质功能不全患者的皮质激素治疗研究中。
2008～2011 年间，多位学者重点关注了 CPB 术后患者补充皮质类固醇在降低死亡率、心房颤动和术后出血等方面的益处。研究发现，补充类固醇对心脏术后皮质功能不全患者无明显的生存益处，但可显著降低术后新发房颤风险和缩短 ICU 住院时间，改善患者预后[32-34]。所以现有的证据更多地倾向于在心脏手术围术期对于 AI 患者行皮质激素替代治疗，手术当天静脉给予 150 mg 氢化可的松或 20～25 mg 甲基强的松，数天后阶段性撤药至常规剂量［12～15 mg/（m2∙d）氢化可的松］。如果患者突然出现恶心、呕吐、腹痛、高热、无法控制的低血压、意识障碍等症状，则需考虑肾上腺危象的可能。应快速静脉滴注生理盐水 500～1 000 mL/h，再静脉注射 100 mg 氢化可的松，之后再静脉滴注含 100～200 mg 氢化可的松的 5% 葡萄糖溶液 24 h 进行急救[35]。
5 总结与展望
肾上腺皮质功能不全是 CPB 术后常见并发症，多表现为难以控制的低血压和电解质紊乱等。导致 CPB 术后 AI 的病因及患者相关危险因素多种多样，目前普遍认为炎症反应和皮质醇代谢障碍起主导作用。此类病症可严重影响患者围术期及远期预后，故心脏外科以及 ICU 医师需提高警惕。对于具有危险因素和可疑临床表现的患者，术后应及时行小剂量 ACTH 刺激试验确诊。确诊后针对性使用皮质醇替代治疗，降低围术期发病风险，改善术后患者的近远期预后。此外，加强麻醉管理等多方面措施来减轻 CPB 所致接触激活反应和级联炎症反应，可降低围术期 AI 发生风险[14]。
利益冲突：无。
