引用本文： 李聪, 燕怡辰, 陈红彤, 祝忠群. HTK与del Nido保护液对新生儿大动脉转位术中心肌保护作用的倾向性评分匹配研究. 中国胸心血管外科临床杂志, 2023, 30(9): 1301-1307. doi: 10.7507/1007-4848.202109064 复制
近年来，随着心脏外科技术的发展与成熟，先天性心脏病患儿逐渐趋向低龄化、复杂化、危重化。外科纠治后，围术期心肌损伤仍然是患儿术后死亡的最常见原因[1]。其中，未成熟心肌肌质网疏松、线粒体数量和质量不足、顺应性差、交感神经纤维发育欠佳，同时对于肾上腺素等正性肌力药物敏感性降低，这些特点对新生儿心脏外科手术的术中心肌保护提出了更高的要求。
心肌保护液对于术中保护心肌结构、功能及代谢具有重要作用。虽然心肌保护液取得了巨大的进展并趋于成熟，但在新生儿心脏外科领域，仍有许多问题亟待解决，目前的心肌保护策略需要不断优化及创新。del Nido心肌保护液针对未成熟心肌研发，在各类简单或复杂的先天性心脏病手术中均表现出良好的心肌保护作用，且在国内外的各种先天性心脏病外科手术中广泛使用[2]。del Nido保护液一次灌注可维持90～120 min的心肌保护效果，但在完全性大动脉转位（complete transposition of the great arteries，TGA）手术中，若在冠状动脉（冠脉）移植过程中进行重复灌注，可能会增加冠脉损伤以及心肌保护不良的风险[3-4]。
HTK保护液多用于成人心脏外科手术，一次灌注可以维持180 min的心肌保护效果。近年来，HTK保护液在先天性心脏病外科手术实践中逐步展开应用，并且在绝大多数先天性心脏病外科手术中可以避免术中重复灌注[5-6]。但是，HTK保护液对于新生儿紫绀型心脏病是否能提供安全有效的心肌保护作用，目前仍存有争议。
本研究回顾性分析了新生儿TGA手术应用两种不同保护液的心肌保护效果，以探究HTK保护液与del Nido保护液对新生儿紫绀型先天性心脏病的保护效果差异。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性纳入2014—2020年由上海儿童医学中心连续收治的TGA患儿。纳入标准：（1）心脏彩色超声诊断为TGA；（2）可合并室间隔缺损、房间隔缺损以及动脉导管未闭等简单心血管畸形；（3）首次院内行大动脉转位调转术（arterial switch operation，ASO）；（4）手术年龄≤28 d。排除标准：（1）二次手术或姑息手术；（2）合并主动脉弓缩窄、肺静脉异位引流、左心发育不良综合征等其他复杂畸形。
根据术中保护液类型，基于体重、身长、年龄、冠脉畸形、合并心内畸形，进行1∶1倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM），使用邻近匹配算法，卡钳值设置为0.02。
正性肌力药物评分（inotropic score，IS）=多巴胺［μg/（kg·min）］×1+多巴酚丁胺［μg/（kg·min）］×1+肾上腺素［μg/（kg·min）］×100+去甲肾上腺素［μg/（kg·min）］×100+米力农［μg/（kg·min）］×10+血管升压素［U/（kg·min）］×10 000。
1.2 保护液和灌注方法
采用标准化的体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）建立流程。使用新鲜血液启动，可含或不含晶体、纤溶酶A、肝素、甘露醇和碳酸氢钠。所有手术均行标准正中胸骨劈开术。给予3～4 mg/kg肝素，在活化凝血时间（activated clotting time，ACT）>480 s后开始CPB。CPB的流速为150～200 mL/（kg·min）。CPB启动后立即进行系统性降温，降温速率为每分钟1℃，最终降至目标温度。CPB过程中维持红细胞比容（hematocrit，Hct）25%～30%，必要时补充血液，改良超滤完成后Hct达到35%。
在升主动脉阻断后，HTK组于主动脉根部顺行性灌注保护液，在4～8℃下，以约50 mL/kg的总量灌注，给药维持6 min左右，灌注时注意打开右心房引出保护液，避免保护液回流入储血瓶。del Nido组于主动脉根部顺行性灌注保护液，灌注压60～100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），在4℃下，首次灌注剂量为20 mL/kg。当术中出现明显电活动时，再次给予首次灌注一半的剂量。
HTK保护液（Custodiol®）为晶体保护液，含有15 mmol/L钠离子、9 mmol/L钾离子、4 mmol/L 镁离子、0.015 mmol/L钙离子、98 mmol/L组氨酸、2 mmol/L色氨酸、1 mmol/L 酮戊二酸以及30 mmol/L甘露醇。Del Nido保护液为4∶1含血保护液，由1份血液、4份基础液构成，其中包括1 L勃脉力电解质、16.3 mL 20%甘露醇、4 mL 50%硫酸镁、13 mL 8.4%碳酸氢钠、13 mL 2mEq/mL氯化钾、13 mL 1%利多卡因。
1.3 手术方法
所有病例均使用标准化正中开胸流程。气-静联合麻醉下，胸骨正中切口，锯开胸骨，留取心包，戊二醛固定备用。右心耳和升主动脉缝荷包线，经右心耳注入肝素，升主动脉和右心耳分别插管，建立CPB。在CPB平行循环下，下腔插管，置上下腔控制带。阻断升主动脉，根部注入心肌保护液，心脏停跳。通过标准冠脉移植、大动脉调换和Lecompte换位完成ASO。
1.4 主要结局与次要结局
本研究主要终点为：术后3 d的N末端B型利钠肽前体（N-terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP）、心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）和院内死亡率。次要终点为：ICU滞留时间、气管插管时间及住院时间等。
1.5 统计学分析
本研究使用SPSS 26.0统计学软件进行统计分析。服从正态分布的计量资料以均数±标准差（
±s）描述，两组间比较采用t检验；不服从正态分布的计量资料以中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］描述，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以频数和百分比（%）描述，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P≤0.05为差异有统计学意义。
1.6 伦理审查与临床试验注册
本研究经上海儿童医学中心伦理委员会批准（SCMCIRB-W2021048），同时在中国临床试验注册中心注册，注册号：ChiCTR2100051232。
2 结果
2.1 患者一般资料
本研究匹配前共纳入208例患儿，平均手术年龄为8.5 d，平均体重为3.3 kg。其中，HTK组177例，del Nido组31例。所有患儿术前平均动脉血氧饱和度（arterial oxygen saturation，SaO2）为72.6%，术前Hct为40.4%。匹配后，最终纳入54例患儿，两组各27例，两组患儿在术前年龄、体重、合并心内畸形类型、冠脉畸形类型、SaO2、Hct、LVEF、NT-proBNP、cTnI方面差异均无统计学意义（P>0.05）；见表1。
表1
匹配前后患者一般临床资料［例/例（%）/
/M（P25，P75）］
2.2 围术期结果
术中HTK组与del Nido组在CPB时间、主动脉阻断时间、CPB温度方面差异均无统计学意义（P>0.05）。HTK组保护液灌注总量比del Nido组多，差异有统计学意义（P<0.001）。del Nido组保护液灌注次数显著多于HTK组（P=0.043）。所有患儿术后均自动复跳；见表2。
表2
两组患者围术期资料比较［例（%）/
/M（P25，P75）］
术后HTK组有19（70.4%）选择延迟关胸，del Nido组有12例（44.4%）。两组患者ICU滞留时间、气管插管时间、住院时间差异无统计学意义（P>0.05）。两组术后心律失常发生率、低心排血量综合征发生率、院内死亡率以及术后3 d IS差异无统计学意义（P>0.05）；见表2。
术后心功能方面，LVEF在术后第1～3 d差异均无统计学意义（P>0.05）。术后心肌损伤方面，两组患儿术后第1～3 d的NT-proBNP和cTnI指标差异均无统计学意义（P>0.05）；见表3。
表3
两组患者术后心功能和心肌损伤指标比较（
）
3 讨论
本研究发现HTK组与del Nido组术后3 d的IS、LVEF、NT-proBNP、cTnI指标差异没有统计学意义，术后ICU滞留时间、气管插管时间、住院时间、院内死亡率差异也无统计学意义。研究结果提示，HTK与del Nido保护液在新生儿TGA手术中，均可提供安全有效的心肌保护效果。
TGA作为一种复杂、危重的先天性心脏病，绝大部分患儿需要在新生儿期进行手术干预。新生儿心肌未成熟，表现为肌质网疏松、线粒体数量和质量不足、顺应性差、交感神经纤维发育欠佳，同时对于肾上腺素等正性肌力药物敏感性降低。而在以TGA为代表的紫绀型先天性心脏病中，慢性缺氧会引起脂肪酸代谢下降、葡萄糖代谢增强、线粒体氧化呼吸链能力下调，而这无疑更加重了未成熟心肌的代谢负担[7]。
在各类动物实验中，相较于成熟心肌，未成熟心肌都表现出更强的缺血耐受性。然而，在小儿心脏外科的临床实践中，未成熟心肌更容易遭受缺血-再灌注损伤。这是因为，动物实验采取的均是健康心脏的缺血耐受性评估[1]。但是，在合并各种心内畸形的新生儿中，这些病理状态会严重损害患儿的缺血耐受性[8]。同时，紫绀型先天性心脏病会引起代谢底物耗竭以及代谢紊乱，从而进一步降低缺血耐受性[9]。
目前对于新生儿紫绀型先天性心脏病，如何选择保护液的类型或添加剂、灌注方式、灌注压力、灌注温度以及预处理方式等，仍存有争议。Talwar等[5]的研究显示，del Nido对法洛四联症儿童的心肌保护效果优于HTK保护液。但Pérez-Andreu等[10]的研究显示，在TGA新生儿患者中，HTK保护液心肌保护效果优于冷含血保护液。Talwar等的研究人群为<12岁的所有人群，而Pérez-Andreu等的研究是传统冷含血保护液，并非del Nido保护液。因此，本研究完善了del Nido与HTK保护液对于新生儿紫绀型先天性心脏病外科手术的心肌保护效果研究。
近年来，成人与儿童心肌保护液的使用逐渐交叉，del Nido保护液使用人群逐渐高龄化，而HTK保护液使用人群逐渐低龄化，甚至在新生儿的心脏外科手术中逐步开展使用。而近年来，我科对于新生儿的复杂先天性心脏病手术，HTK保护液的使用逐渐增加，甚至超过del Nido保护液的使用比例。目前对于新生儿紫绀型先天性心脏病，最佳心肌保护策略仍有争议，各机构的心肌保护策略以及心肌保护液类型、成分也均有较大异质性。
HTK保护液是一种晶体保护液，由德国哥廷根大学的生理系Bretschneider教授研发，一次灌注，可维持心脏180 min的保护效果，可避免术中重复灌注，在各类心外科疾病和心脏移植中广泛使用。其中含有的组氨酸，被认为与再灌注损伤的低发生率密切相关，而其低钠微钙的液体特性是心脏停搏的基础，其中的α-酮戊二酸可以为再灌注过程中的三磷酸腺苷的生成提供底物，而色氨酸可作为膜稳定剂而发挥作用[11-13]。
HTK保护液主要依靠低钠来实现超极化停搏，但是大剂量的HTK灌注极易引起低钠血症，甚至引起术后癫痫。因此HTK保护液灌注时注意打开右心房引出保护液，避免保护液回流入储血瓶。Turner等[14]的研究也证实，灌注期间经右心房清除HTK灌注液可显著降低术后低钠血症及癫痫的发生率。在本研究HTK组中，均在主动脉阻断后及时切开右心房吸除冠状静脉窦回流的保护液，所有病例临床观察中未发现明显低钠血症和癫痫等并发症发生。
del Nido心肌保护液是一种含血心肌保护液，由美国波士顿儿童医院心胸外科del Nido教授研发，单次灌注可间隔90～120 min，对于未成熟心肌具有良好保护效果。其中含有的甘露醇可以减轻心肌水肿并可作为自由基清除剂，高钾可实现去极化心肌停搏，利多卡因可以保持超极化状态，镁离子可以帮助减轻缺血-再灌注期间心肌内的钙离子堆积[15-16]。del Nido含血保护液亦有以下优点：（1）心脏在含氧状态下停搏，在停搏前短暂的电机械活动不会引起高能磷酸物的快速损失；（2）多次灌注，可以提供氧气和代谢底物以及缓冲酸中毒，从而在心肌缺血期间改善心肌代谢和补充耗竭的能量；（3）在慢性缺氧心肌中，温血灌注可以提供更好的心肌保护效果[1,17]。
有研究[3-4]指出，术中重复灌注冷血高钾停搏液，会造成冠脉内皮细胞损伤，加重心肌细胞损伤，甚至增加未成熟心肌细胞冷挛缩风险。本研究中，del Nido心肌保护液灌注次数显著多于HTK保护液灌注次数（P<0.05），而这可能会额外增加重复灌注的冠脉损伤风险以及中断手术连续性，而这些也对外科医生的手术操作及心理提出了更大的挑战。在本研究中，27例HTK组患儿均在一次灌注下完成了ASO，避免了冠脉重复灌注风险并且保证了手术的连贯性，给外科医生创造了更为舒适的手术操作环境。
钙离子浓度是影响心肌缺血-再灌注损伤的重要因素。在成人心肌保护策略中，相对正常钙浓度保护液，低钙保护液有更好的心肌保护效果。由于未成熟心肌钙调系统发育不完全，钙泵活性、数量不足，主要依赖细胞外钙浓度调节，因此新生儿心脏保护液的理想钙浓度仍存在争议。在非缺氧患儿中，低钙或正常钙浓度保护液均有较好的心肌保护作用。然而，缺氧患儿钙敏感性增加，正常钙浓度保护液会引起术后血管内皮损伤和心功能下降。同时，镁离子可以抑制钙离子进入细胞内，减少钙的摄取，从而调节细胞内钙离子浓度[18]。在成人心肌保护策略中，低钙足以维持心肌保护效果。但在新生儿的缺氧心肌中，低钙保护液或正常钙浓度保护液并不能提供完全的心肌保护效果，然而镁离子的加入，无论是低镁离子浓度还是高镁离子浓度，均可改善新生儿缺氧心肌的心功能和代谢[19]。HTK与del Nido保护液均为低钙保护液，且加入镁离子，虽然离子浓度不同，但均显示有良好的心肌保护效果。
由于紫绀型心肌在术前就已经处于代谢底物消耗和能量缺乏的状态，对于这类患者，术中代谢底物的补充可能更为重要，特别是氨基酸的添加被认为可以在心脏外科手术中显著改善心肌保护效果[20-22]。HTK保护液中的组氨酸和色氨酸，甚至α-酮戊二酸，可在停搏期间及复跳期间提供心脏的代谢底物，以维持能量生成。
本研究为单中心回顾性研究，仍存在以下局限性：（1）样本量偏小，我院近年来HTK保护液使用增加，新生儿TGA手术del Nido保护液应用逐渐减少，造成del Nido保护液样本量较小；（2）本研究为回顾性研究，心功能数据，例如心脏指数，仅部分危重患儿进行了监测，因此没有纳入分析。
综上所述，在新生儿TGA手术中，HTK保护液安全有效，可提供del Nido保护液相似的心肌保护作用。HTK保护液1次灌注可维持180 min的缺血保护，避免ASO术中多次灌注带来的冠脉内皮细胞损伤，减少冠脉移植外的额外损伤，同时保证了外科手术的连续进行。对于其他新生儿未成熟紫绀型先天性心脏病，如法洛四联症、右心室双出口及肺动脉闭锁等，值得进一步开展HTK保护液的临床研究与应用。
利益冲突：无。
作者贡献：李聪参与研究设计，数据收集和分析，文章撰写；燕怡辰参与数据整理和统计分析；陈红彤参与数据收集，表格制作；祝忠群负责研究设计，文章审阅及修改。
近年来，随着心脏外科技术的发展与成熟，先天性心脏病患儿逐渐趋向低龄化、复杂化、危重化。外科纠治后，围术期心肌损伤仍然是患儿术后死亡的最常见原因[1]。其中，未成熟心肌肌质网疏松、线粒体数量和质量不足、顺应性差、交感神经纤维发育欠佳，同时对于肾上腺素等正性肌力药物敏感性降低，这些特点对新生儿心脏外科手术的术中心肌保护提出了更高的要求。
心肌保护液对于术中保护心肌结构、功能及代谢具有重要作用。虽然心肌保护液取得了巨大的进展并趋于成熟，但在新生儿心脏外科领域，仍有许多问题亟待解决，目前的心肌保护策略需要不断优化及创新。del Nido心肌保护液针对未成熟心肌研发，在各类简单或复杂的先天性心脏病手术中均表现出良好的心肌保护作用，且在国内外的各种先天性心脏病外科手术中广泛使用[2]。del Nido保护液一次灌注可维持90～120 min的心肌保护效果，但在完全性大动脉转位（complete transposition of the great arteries，TGA）手术中，若在冠状动脉（冠脉）移植过程中进行重复灌注，可能会增加冠脉损伤以及心肌保护不良的风险[3-4]。
HTK保护液多用于成人心脏外科手术，一次灌注可以维持180 min的心肌保护效果。近年来，HTK保护液在先天性心脏病外科手术实践中逐步展开应用，并且在绝大多数先天性心脏病外科手术中可以避免术中重复灌注[5-6]。但是，HTK保护液对于新生儿紫绀型心脏病是否能提供安全有效的心肌保护作用，目前仍存有争议。
本研究回顾性分析了新生儿TGA手术应用两种不同保护液的心肌保护效果，以探究HTK保护液与del Nido保护液对新生儿紫绀型先天性心脏病的保护效果差异。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性纳入2014—2020年由上海儿童医学中心连续收治的TGA患儿。纳入标准：（1）心脏彩色超声诊断为TGA；（2）可合并室间隔缺损、房间隔缺损以及动脉导管未闭等简单心血管畸形；（3）首次院内行大动脉转位调转术（arterial switch operation，ASO）；（4）手术年龄≤28 d。排除标准：（1）二次手术或姑息手术；（2）合并主动脉弓缩窄、肺静脉异位引流、左心发育不良综合征等其他复杂畸形。
根据术中保护液类型，基于体重、身长、年龄、冠脉畸形、合并心内畸形，进行1∶1倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM），使用邻近匹配算法，卡钳值设置为0.02。
正性肌力药物评分（inotropic score，IS）=多巴胺［μg/（kg·min）］×1+多巴酚丁胺［μg/（kg·min）］×1+肾上腺素［μg/（kg·min）］×100+去甲肾上腺素［μg/（kg·min）］×100+米力农［μg/（kg·min）］×10+血管升压素［U/（kg·min）］×10 000。
1.2 保护液和灌注方法
采用标准化的体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）建立流程。使用新鲜血液启动，可含或不含晶体、纤溶酶A、肝素、甘露醇和碳酸氢钠。所有手术均行标准正中胸骨劈开术。给予3～4 mg/kg肝素，在活化凝血时间（activated clotting time，ACT）>480 s后开始CPB。CPB的流速为150～200 mL/（kg·min）。CPB启动后立即进行系统性降温，降温速率为每分钟1℃，最终降至目标温度。CPB过程中维持红细胞比容（hematocrit，Hct）25%～30%，必要时补充血液，改良超滤完成后Hct达到35%。
在升主动脉阻断后，HTK组于主动脉根部顺行性灌注保护液，在4～8℃下，以约50 mL/kg的总量灌注，给药维持6 min左右，灌注时注意打开右心房引出保护液，避免保护液回流入储血瓶。del Nido组于主动脉根部顺行性灌注保护液，灌注压60～100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），在4℃下，首次灌注剂量为20 mL/kg。当术中出现明显电活动时，再次给予首次灌注一半的剂量。
HTK保护液（Custodiol®）为晶体保护液，含有15 mmol/L钠离子、9 mmol/L钾离子、4 mmol/L 镁离子、0.015 mmol/L钙离子、98 mmol/L组氨酸、2 mmol/L色氨酸、1 mmol/L 酮戊二酸以及30 mmol/L甘露醇。Del Nido保护液为4∶1含血保护液，由1份血液、4份基础液构成，其中包括1 L勃脉力电解质、16.3 mL 20%甘露醇、4 mL 50%硫酸镁、13 mL 8.4%碳酸氢钠、13 mL 2mEq/mL氯化钾、13 mL 1%利多卡因。
1.3 手术方法
所有病例均使用标准化正中开胸流程。气-静联合麻醉下，胸骨正中切口，锯开胸骨，留取心包，戊二醛固定备用。右心耳和升主动脉缝荷包线，经右心耳注入肝素，升主动脉和右心耳分别插管，建立CPB。在CPB平行循环下，下腔插管，置上下腔控制带。阻断升主动脉，根部注入心肌保护液，心脏停跳。通过标准冠脉移植、大动脉调换和Lecompte换位完成ASO。
1.4 主要结局与次要结局
本研究主要终点为：术后3 d的N末端B型利钠肽前体（N-terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP）、心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）和院内死亡率。次要终点为：ICU滞留时间、气管插管时间及住院时间等。
1.5 统计学分析
本研究使用SPSS 26.0统计学软件进行统计分析。服从正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）描述，两组间比较采用t检验；不服从正态分布的计量资料以中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］描述，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以频数和百分比（%）描述，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P≤0.05为差异有统计学意义。
1.6 伦理审查与临床试验注册
本研究经上海儿童医学中心伦理委员会批准（SCMCIRB-W2021048），同时在中国临床试验注册中心注册，注册号：ChiCTR2100051232。
2 结果
2.1 患者一般资料
本研究匹配前共纳入208例患儿，平均手术年龄为8.5 d，平均体重为3.3 kg。其中，HTK组177例，del Nido组31例。所有患儿术前平均动脉血氧饱和度（arterial oxygen saturation，SaO2）为72.6%，术前Hct为40.4%。匹配后，最终纳入54例患儿，两组各27例，两组患儿在术前年龄、体重、合并心内畸形类型、冠脉畸形类型、SaO2、Hct、LVEF、NT-proBNP、cTnI方面差异均无统计学意义（P>0.05）；见表1。
表1
匹配前后患者一般临床资料［例/例（%）//M（P25，P75）］
2.2 围术期结果
术中HTK组与del Nido组在CPB时间、主动脉阻断时间、CPB温度方面差异均无统计学意义（P>0.05）。HTK组保护液灌注总量比del Nido组多，差异有统计学意义（P<0.001）。del Nido组保护液灌注次数显著多于HTK组（P=0.043）。所有患儿术后均自动复跳；见表2。
表2
两组患者围术期资料比较［例（%）//M（P25，P75）］
术后HTK组有19（70.4%）选择延迟关胸，del Nido组有12例（44.4%）。两组患者ICU滞留时间、气管插管时间、住院时间差异无统计学意义（P>0.05）。两组术后心律失常发生率、低心排血量综合征发生率、院内死亡率以及术后3 d IS差异无统计学意义（P>0.05）；见表2。
术后心功能方面，LVEF在术后第1～3 d差异均无统计学意义（P>0.05）。术后心肌损伤方面，两组患儿术后第1～3 d的NT-proBNP和cTnI指标差异均无统计学意义（P>0.05）；见表3。
表3
两组患者术后心功能和心肌损伤指标比较（）
3 讨论
本研究发现HTK组与del Nido组术后3 d的IS、LVEF、NT-proBNP、cTnI指标差异没有统计学意义，术后ICU滞留时间、气管插管时间、住院时间、院内死亡率差异也无统计学意义。研究结果提示，HTK与del Nido保护液在新生儿TGA手术中，均可提供安全有效的心肌保护效果。
TGA作为一种复杂、危重的先天性心脏病，绝大部分患儿需要在新生儿期进行手术干预。新生儿心肌未成熟，表现为肌质网疏松、线粒体数量和质量不足、顺应性差、交感神经纤维发育欠佳，同时对于肾上腺素等正性肌力药物敏感性降低。而在以TGA为代表的紫绀型先天性心脏病中，慢性缺氧会引起脂肪酸代谢下降、葡萄糖代谢增强、线粒体氧化呼吸链能力下调，而这无疑更加重了未成熟心肌的代谢负担[7]。
在各类动物实验中，相较于成熟心肌，未成熟心肌都表现出更强的缺血耐受性。然而，在小儿心脏外科的临床实践中，未成熟心肌更容易遭受缺血-再灌注损伤。这是因为，动物实验采取的均是健康心脏的缺血耐受性评估[1]。但是，在合并各种心内畸形的新生儿中，这些病理状态会严重损害患儿的缺血耐受性[8]。同时，紫绀型先天性心脏病会引起代谢底物耗竭以及代谢紊乱，从而进一步降低缺血耐受性[9]。
目前对于新生儿紫绀型先天性心脏病，如何选择保护液的类型或添加剂、灌注方式、灌注压力、灌注温度以及预处理方式等，仍存有争议。Talwar等[5]的研究显示，del Nido对法洛四联症儿童的心肌保护效果优于HTK保护液。但Pérez-Andreu等[10]的研究显示，在TGA新生儿患者中，HTK保护液心肌保护效果优于冷含血保护液。Talwar等的研究人群为<12岁的所有人群，而Pérez-Andreu等的研究是传统冷含血保护液，并非del Nido保护液。因此，本研究完善了del Nido与HTK保护液对于新生儿紫绀型先天性心脏病外科手术的心肌保护效果研究。
近年来，成人与儿童心肌保护液的使用逐渐交叉，del Nido保护液使用人群逐渐高龄化，而HTK保护液使用人群逐渐低龄化，甚至在新生儿的心脏外科手术中逐步开展使用。而近年来，我科对于新生儿的复杂先天性心脏病手术，HTK保护液的使用逐渐增加，甚至超过del Nido保护液的使用比例。目前对于新生儿紫绀型先天性心脏病，最佳心肌保护策略仍有争议，各机构的心肌保护策略以及心肌保护液类型、成分也均有较大异质性。
HTK保护液是一种晶体保护液，由德国哥廷根大学的生理系Bretschneider教授研发，一次灌注，可维持心脏180 min的保护效果，可避免术中重复灌注，在各类心外科疾病和心脏移植中广泛使用。其中含有的组氨酸，被认为与再灌注损伤的低发生率密切相关，而其低钠微钙的液体特性是心脏停搏的基础，其中的α-酮戊二酸可以为再灌注过程中的三磷酸腺苷的生成提供底物，而色氨酸可作为膜稳定剂而发挥作用[11-13]。
HTK保护液主要依靠低钠来实现超极化停搏，但是大剂量的HTK灌注极易引起低钠血症，甚至引起术后癫痫。因此HTK保护液灌注时注意打开右心房引出保护液，避免保护液回流入储血瓶。Turner等[14]的研究也证实，灌注期间经右心房清除HTK灌注液可显著降低术后低钠血症及癫痫的发生率。在本研究HTK组中，均在主动脉阻断后及时切开右心房吸除冠状静脉窦回流的保护液，所有病例临床观察中未发现明显低钠血症和癫痫等并发症发生。
del Nido心肌保护液是一种含血心肌保护液，由美国波士顿儿童医院心胸外科del Nido教授研发，单次灌注可间隔90～120 min，对于未成熟心肌具有良好保护效果。其中含有的甘露醇可以减轻心肌水肿并可作为自由基清除剂，高钾可实现去极化心肌停搏，利多卡因可以保持超极化状态，镁离子可以帮助减轻缺血-再灌注期间心肌内的钙离子堆积[15-16]。del Nido含血保护液亦有以下优点：（1）心脏在含氧状态下停搏，在停搏前短暂的电机械活动不会引起高能磷酸物的快速损失；（2）多次灌注，可以提供氧气和代谢底物以及缓冲酸中毒，从而在心肌缺血期间改善心肌代谢和补充耗竭的能量；（3）在慢性缺氧心肌中，温血灌注可以提供更好的心肌保护效果[1,17]。
有研究[3-4]指出，术中重复灌注冷血高钾停搏液，会造成冠脉内皮细胞损伤，加重心肌细胞损伤，甚至增加未成熟心肌细胞冷挛缩风险。本研究中，del Nido心肌保护液灌注次数显著多于HTK保护液灌注次数（P<0.05），而这可能会额外增加重复灌注的冠脉损伤风险以及中断手术连续性，而这些也对外科医生的手术操作及心理提出了更大的挑战。在本研究中，27例HTK组患儿均在一次灌注下完成了ASO，避免了冠脉重复灌注风险并且保证了手术的连贯性，给外科医生创造了更为舒适的手术操作环境。
钙离子浓度是影响心肌缺血-再灌注损伤的重要因素。在成人心肌保护策略中，相对正常钙浓度保护液，低钙保护液有更好的心肌保护效果。由于未成熟心肌钙调系统发育不完全，钙泵活性、数量不足，主要依赖细胞外钙浓度调节，因此新生儿心脏保护液的理想钙浓度仍存在争议。在非缺氧患儿中，低钙或正常钙浓度保护液均有较好的心肌保护作用。然而，缺氧患儿钙敏感性增加，正常钙浓度保护液会引起术后血管内皮损伤和心功能下降。同时，镁离子可以抑制钙离子进入细胞内，减少钙的摄取，从而调节细胞内钙离子浓度[18]。在成人心肌保护策略中，低钙足以维持心肌保护效果。但在新生儿的缺氧心肌中，低钙保护液或正常钙浓度保护液并不能提供完全的心肌保护效果，然而镁离子的加入，无论是低镁离子浓度还是高镁离子浓度，均可改善新生儿缺氧心肌的心功能和代谢[19]。HTK与del Nido保护液均为低钙保护液，且加入镁离子，虽然离子浓度不同，但均显示有良好的心肌保护效果。
由于紫绀型心肌在术前就已经处于代谢底物消耗和能量缺乏的状态，对于这类患者，术中代谢底物的补充可能更为重要，特别是氨基酸的添加被认为可以在心脏外科手术中显著改善心肌保护效果[20-22]。HTK保护液中的组氨酸和色氨酸，甚至α-酮戊二酸，可在停搏期间及复跳期间提供心脏的代谢底物，以维持能量生成。
本研究为单中心回顾性研究，仍存在以下局限性：（1）样本量偏小，我院近年来HTK保护液使用增加，新生儿TGA手术del Nido保护液应用逐渐减少，造成del Nido保护液样本量较小；（2）本研究为回顾性研究，心功能数据，例如心脏指数，仅部分危重患儿进行了监测，因此没有纳入分析。
综上所述，在新生儿TGA手术中，HTK保护液安全有效，可提供del Nido保护液相似的心肌保护作用。HTK保护液1次灌注可维持180 min的缺血保护，避免ASO术中多次灌注带来的冠脉内皮细胞损伤，减少冠脉移植外的额外损伤，同时保证了外科手术的连续进行。对于其他新生儿未成熟紫绀型先天性心脏病，如法洛四联症、右心室双出口及肺动脉闭锁等，值得进一步开展HTK保护液的临床研究与应用。
利益冲突：无。
作者贡献：李聪参与研究设计，数据收集和分析，文章撰写；燕怡辰参与数据整理和统计分析；陈红彤参与数据收集，表格制作；祝忠群负责研究设计，文章审阅及修改。
