引用本文： 李子垚, 宋政坤, 伊地力斯·阿吾提, 霍强. 血糖和血钙预测主动脉根部扩张性疾病的倾向性评分匹配研究. 中国胸心血管外科临床杂志, 2024, 31(9): 1327-1332. doi: 10.7507/1007-4848.202207017 复制
主动脉扩张性疾病在心血管疾病中高发，传统观点认为主动脉直径增大是动脉瘤发生的前兆，也是主动脉夹层的主要危险因素，因其隐匿性，患者一旦出现症状便可致死[1-2]。对于其发病机制的研究尚不充分，因而在治疗上，外科干预仍然是较为合适的方法，但这并不能阻止主动脉病变的进一步发展[3]。因此，预防主动脉疾病的发生、发展显得尤为重要。主动脉扩张性疾病与动脉壁中细胞群[4]和细胞外基质失衡所造成的动脉壁生理结构剧烈改变有关[5-6]。而血糖和血钙作为人们日常所关心的指标，不仅是心血管疾病的主要危险因素[7-8]，更能直接和/或间接参与动脉壁细胞的凋亡及细胞外基质的降解[9-10]。一方面，国外研究[11-12] 结果表明，糖尿病与主动脉扩张性疾病之间呈负相关。但中国作为糖尿病大国[13]，除了已确诊的静止状态病例外，仍有相当数量的疑似病例尚待确诊[14-15]。 考虑到主动脉根部扩张性疾病的隐匿性、进展的危急性以及未知尚待确诊的糖尿病患者，除了对患者进行随访，收集较为活跃的血糖指标或许对疾病的进展具有一定提示价值以及为进一步研究提供理论基础。有研究[16]结果表明，低血钙与颅内动脉瘤的发生、发展有关，但其在主动脉扩张性疾病发生、发展过程中的作用尚无相关研究。本文旨在探讨血糖和血钙与主动脉扩张性疾病发生、发展的关系。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
回顾性分析2011年1月—2021年10月于新疆医科大学第一附属医院心外科行手术治疗的主动脉根部扩张患者的临床资料。排除标准：（1）根据Roman等[17]的研究，结合患者术前心脏B超、胸部CT或主动脉CT血管造影结果及经术中确诊，主动脉根部直径≤35 mm的男性和≤31 mm 的女性；（2）相关临床病历资料不完整；（3）先天性主动脉畸形；（4）穿透性主动脉溃疡或壁内血肿患者。根据是否伴有Stanford A型主动脉夹层将患者分为A1（主动脉根部扩张且伴有夹层）组和A2（单纯性主动脉根部扩张）组。
1.2 研究设计和样本量计算
本研究为回顾性观察研究，根据相关文献[18]，病例组血糖均值为7.76 mmol/L以及对照组均值为7.14 mmol/L，标准差选择2，把握度0.8，α=0.05，使用PASS 15.0计算得出每组样本量160例（考虑15%失访）。
1.3 资料收集
收集所有患者的相关临床病历资料，包括性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、血型、民族、是否合并疾病（糖尿病和高血压）、是否有吸烟史和饮酒史、血液检测所得相关指标（血糖、钙离子和钾离子浓度）以及主动脉根部直径，其中血糖浓度正常值范围为4.1～5.9 mmol/L，钙离子浓度正常值范围为2.25～2.75 mmol/L，钾离子浓度正常值范围为3.5～5.1 mmol/L。本研究中的血液生化检测指标均为患者入院后24 h内首次检测所得。
1.4 统计学分析
应用SPSS 26.0软件进行数据分析。对计量资料进行Shapiro-Wilk正态性检验，服从正态分布的用均数±标准差（
±s）描述，组间比较采用独立样本t检验；不服从正态分布的则采用中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］描述，组间比较使用非参数Mann-Whintey U检验。计数资料用频数或率描述，组间比较采用χ2检验。采用单因素logistic回归分析筛选组间差异有统计学意义的指标，将P≤0.05者纳入多因素分析，并计算OR值及其对应的95%CI。通过GraphPad Prism 8.0绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线并计算血糖及血钙曲线下面积（area under the curve，AUC），当AUC＞0.5时具有预测价值。0.5≤AUC≤0.7表示预测价值较低；0.7＜AUC＜0.9表示预测价值中等；AUC≥0.9表示预测价值较高。P≤0.05表示差异具有统计学意义。对初步筛选符合纳入和排除标准的患者，根据患者的年龄和性别，用 SPSS 26.0 进行倾向性评分匹配，1∶1 邻近匹配（卡钳值 0.02）。
2 结果
2.1 组间基线资料比较
490例患者初步纳入本研究，采用倾向性评分匹配方法最终匹配184对（368例）患者，平均年龄（48.88±9.89）岁，其中男297例［平均年龄（48.76±9.62）岁］、女71例［平均年龄（49.97±10.97）岁］。
A1组184例，其中男150例、女34例，年龄（48.89±9.73）岁。A2组184例，其中男147例、女37例，年龄（49.10±10.06）岁。两组患者年龄、性别、BMI、血型、吸烟史比例、饮酒史比例和血钾浓度差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组不同民族占比（P＜0.001）、高血压史占比（P＜0.001）、主动脉根部直径（P＜0.001）、血糖（P＜0.001）以及血钙浓度（P＜0.001）差异均具有统计学意义；见表1～2。
表1
两组临床基线资料比较［
/例（%）］
表2
两组生化检验指标比较［例（%）］
2.2 主动脉根部扩张性疾病伴夹层的单因素及多因素logistic回归分析结果
单因素logistic回归分析结果显示，年龄、民族、主动脉根部直径、高血压、血钙以及血糖浓度与主动脉根部扩张性疾病的发生、发展有关（P＜0.05）；见表3。
表3
主动脉根部扩张性疾病伴夹层的单因素 logistic 回归分析
多因素logistic回归分析结果表明，年龄<40 岁、汉族、主动脉根部直径<45 mm、高血压、低血钙及高血糖是主动脉根部扩张性疾病发生、发展的独立危险因素（P＜0.05）；见图1。
图1
主动脉根部扩张性疾病伴夹层的多因素 logistic 回归分析
2.3 血糖和血钙预测主动脉根部扩张性疾病伴夹层的ROC曲线分析结果
ROC曲线分析结果显示，血糖（约登指数0.430，AUC=0.742）和血钙（约登指数0.006，AUC=0.737）对主动脉根部扩张性疾病伴夹层均具有一定的预测价值；见图2。
图2
血糖和钙离子预测主动脉根部扩张性疾病伴夹层的受试者工作特征曲线
AUC：曲线下面积
3 讨论
主动脉扩张性疾病即动脉瘤，传统认为其进一步发展会出现主动脉夹层等并发症，猝死率可高达50%[3, 19-20]。因此，探索与主动脉根部扩张性疾病发生、发展有关的危险因素十分重要。
本研究发现，高龄（＞60岁）以及主动脉根部直径扩张严重者（＞55 mm）在单纯主动脉根部扩张组中占比更大，结合单因素logistic回归分析结果，低龄（＜40岁）以及主动脉根部直径扩张较小是发生夹层的危险因素，这一结果符合研究[21]发现的临床上发生夹层的患者其主动脉直径接近正常这一结论，同时也证明了高龄确实与血管扩张、弹性降低等退行性变化有关，却不一定会引起夹层[22-23]。汉族出现夹层的病例数多于少数民族，差异具有统计学意义（P＜0.001），此结果可能与少数民族日常食物中喜好添加洋葱、胡萝卜等食物有关。因洋葱中所含的微量元素硒、洋葱多糖[24]以及胡萝卜[25]中所含有的多种维生素、β胡萝卜素和茄红素均是很强的抗氧化剂[26]，可抵御脂质过氧化物的堆积、降低血小板聚集性，从而防止心血管疾病的发生。此外，血压与主动脉根部扩张性疾病发生、发展之间的关系争议较大[27]，Framingham心脏研究所的研究[28]表明血压与主动脉直径呈负相关，高血压患者的主动脉直径并不一定会增大，我们的研究表明高血压患者发生夹层的患者数量更多（P＜0.001）且主动脉直径接近正常，这与其结果一致。生化检验指标中血钙浓度（P＜0.001）和血糖浓度（P＜0.001）在两组患者中差异均具有统计学意义，正常范围的血糖浓度在单纯主动脉根部扩张组中占比更高，而血钙浓度的降低则在伴有夹层组中更多。
单因素和多因素logistic回归分析结果提示，血钾不是主动脉根部扩张性疾病进一步发展的独立危险因素；汉族、高血压、低血钙以及高血糖均是其独立危险因素。年龄和主动脉根部直径虽也是独立危险因素，但非高龄和接近正常的主动脉根部直径反而更容易促进疾病的进展，也许可用夹层发生机制中的基因突变解释[29-30]，即与血管自身退行性病变关系不大。高血糖作为根部扩张伴有夹层的独立危险因素，这一结果与Arun 等[11]的研究不一致，可能与不同民族之间的饮食结构和生活习惯不同有关，需进一步筛选不同族别的患者进一步分析。
人体的钙元素与血管组织结构密切相关，生理条件下细胞内钙存在于血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC），对其增殖和凋亡具有重要调控作用 。许多与VSMC僵硬和黏附有关的蛋白质均由细胞内钙离子产生和驱动，钙离子的异常释放和内流会引发并促进血管壁组织结构的病理过程，即VSMC钙化逐渐失去相应的生理调节功能，在此病理环境下，出现夹层的风险增加[31-32]。而低钙作为主动脉根部扩张性疾病伴有夹层的独立危险因素，极有可能是钙内流增加导致，胞内钙离子的增加促使主动脉壁结构异常和变弱[32-33]。结合ROC曲线分析结果，不仅提示了高血糖和低血钙会促进主动脉根部扩张性疾病的发生、发展，而且对其具有一定预测价值。另外值得强调的是，如主动脉根部扩张性疾病进展为急性夹层等的突发事件，可能会使机体自发出现应激性血糖增高[34]， 需额外检测更加稳定、与血糖预判更加紧密的相关指标进一步分析。
综上，高血糖和低血钙是主动脉根部扩张性疾病伴夹层的独立危险因素并具有一定的预测价值。国民日常关注血糖和血钙指标可能可以预防主动脉根部扩张性疾病的发生、发展以及帮助医生筛选高危人群。但由于缺少与主动脉根部直径正常者的相关研究以及血糖这一指标所具有的不可控性，关于血糖和血钙对疾病的作用需要相关基础实验进一步探索。
利益冲突：无。
作者贡献：李子垚负责论文设计和撰写，资料收集，数据分析整理；宋政坤负责数据分析整理和论文撰写；伊地力斯·阿吾提负责对文章整体进行审阅；霍强负责对文章的知识性内容作批评性审阅。
主动脉扩张性疾病在心血管疾病中高发，传统观点认为主动脉直径增大是动脉瘤发生的前兆，也是主动脉夹层的主要危险因素，因其隐匿性，患者一旦出现症状便可致死[1-2]。对于其发病机制的研究尚不充分，因而在治疗上，外科干预仍然是较为合适的方法，但这并不能阻止主动脉病变的进一步发展[3]。因此，预防主动脉疾病的发生、发展显得尤为重要。主动脉扩张性疾病与动脉壁中细胞群[4]和细胞外基质失衡所造成的动脉壁生理结构剧烈改变有关[5-6]。而血糖和血钙作为人们日常所关心的指标，不仅是心血管疾病的主要危险因素[7-8]，更能直接和/或间接参与动脉壁细胞的凋亡及细胞外基质的降解[9-10]。一方面，国外研究[11-12] 结果表明，糖尿病与主动脉扩张性疾病之间呈负相关。但中国作为糖尿病大国[13]，除了已确诊的静止状态病例外，仍有相当数量的疑似病例尚待确诊[14-15]。 考虑到主动脉根部扩张性疾病的隐匿性、进展的危急性以及未知尚待确诊的糖尿病患者，除了对患者进行随访，收集较为活跃的血糖指标或许对疾病的进展具有一定提示价值以及为进一步研究提供理论基础。有研究[16]结果表明，低血钙与颅内动脉瘤的发生、发展有关，但其在主动脉扩张性疾病发生、发展过程中的作用尚无相关研究。本文旨在探讨血糖和血钙与主动脉扩张性疾病发生、发展的关系。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
回顾性分析2011年1月—2021年10月于新疆医科大学第一附属医院心外科行手术治疗的主动脉根部扩张患者的临床资料。排除标准：（1）根据Roman等[17]的研究，结合患者术前心脏B超、胸部CT或主动脉CT血管造影结果及经术中确诊，主动脉根部直径≤35 mm的男性和≤31 mm 的女性；（2）相关临床病历资料不完整；（3）先天性主动脉畸形；（4）穿透性主动脉溃疡或壁内血肿患者。根据是否伴有Stanford A型主动脉夹层将患者分为A1（主动脉根部扩张且伴有夹层）组和A2（单纯性主动脉根部扩张）组。
1.2 研究设计和样本量计算
本研究为回顾性观察研究，根据相关文献[18]，病例组血糖均值为7.76 mmol/L以及对照组均值为7.14 mmol/L，标准差选择2，把握度0.8，α=0.05，使用PASS 15.0计算得出每组样本量160例（考虑15%失访）。
1.3 资料收集
收集所有患者的相关临床病历资料，包括性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、血型、民族、是否合并疾病（糖尿病和高血压）、是否有吸烟史和饮酒史、血液检测所得相关指标（血糖、钙离子和钾离子浓度）以及主动脉根部直径，其中血糖浓度正常值范围为4.1～5.9 mmol/L，钙离子浓度正常值范围为2.25～2.75 mmol/L，钾离子浓度正常值范围为3.5～5.1 mmol/L。本研究中的血液生化检测指标均为患者入院后24 h内首次检测所得。
1.4 统计学分析
应用SPSS 26.0软件进行数据分析。对计量资料进行Shapiro-Wilk正态性检验，服从正态分布的用均数±标准差（±s）描述，组间比较采用独立样本t检验；不服从正态分布的则采用中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］描述，组间比较使用非参数Mann-Whintey U检验。计数资料用频数或率描述，组间比较采用χ2检验。采用单因素logistic回归分析筛选组间差异有统计学意义的指标，将P≤0.05者纳入多因素分析，并计算OR值及其对应的95%CI。通过GraphPad Prism 8.0绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线并计算血糖及血钙曲线下面积（area under the curve，AUC），当AUC＞0.5时具有预测价值。0.5≤AUC≤0.7表示预测价值较低；0.7＜AUC＜0.9表示预测价值中等；AUC≥0.9表示预测价值较高。P≤0.05表示差异具有统计学意义。对初步筛选符合纳入和排除标准的患者，根据患者的年龄和性别，用 SPSS 26.0 进行倾向性评分匹配，1∶1 邻近匹配（卡钳值 0.02）。
2 结果
2.1 组间基线资料比较
490例患者初步纳入本研究，采用倾向性评分匹配方法最终匹配184对（368例）患者，平均年龄（48.88±9.89）岁，其中男297例［平均年龄（48.76±9.62）岁］、女71例［平均年龄（49.97±10.97）岁］。
A1组184例，其中男150例、女34例，年龄（48.89±9.73）岁。A2组184例，其中男147例、女37例，年龄（49.10±10.06）岁。两组患者年龄、性别、BMI、血型、吸烟史比例、饮酒史比例和血钾浓度差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组不同民族占比（P＜0.001）、高血压史占比（P＜0.001）、主动脉根部直径（P＜0.001）、血糖（P＜0.001）以及血钙浓度（P＜0.001）差异均具有统计学意义；见表1～2。
表1
两组临床基线资料比较［/例（%）］
表2
两组生化检验指标比较［例（%）］
2.2 主动脉根部扩张性疾病伴夹层的单因素及多因素logistic回归分析结果
单因素logistic回归分析结果显示，年龄、民族、主动脉根部直径、高血压、血钙以及血糖浓度与主动脉根部扩张性疾病的发生、发展有关（P＜0.05）；见表3。
表3
主动脉根部扩张性疾病伴夹层的单因素 logistic 回归分析
多因素logistic回归分析结果表明，年龄<40 岁、汉族、主动脉根部直径<45 mm、高血压、低血钙及高血糖是主动脉根部扩张性疾病发生、发展的独立危险因素（P＜0.05）；见图1。
图1
主动脉根部扩张性疾病伴夹层的多因素 logistic 回归分析
2.3 血糖和血钙预测主动脉根部扩张性疾病伴夹层的ROC曲线分析结果
ROC曲线分析结果显示，血糖（约登指数0.430，AUC=0.742）和血钙（约登指数0.006，AUC=0.737）对主动脉根部扩张性疾病伴夹层均具有一定的预测价值；见图2。
图2
血糖和钙离子预测主动脉根部扩张性疾病伴夹层的受试者工作特征曲线
AUC：曲线下面积
3 讨论
主动脉扩张性疾病即动脉瘤，传统认为其进一步发展会出现主动脉夹层等并发症，猝死率可高达50%[3, 19-20]。因此，探索与主动脉根部扩张性疾病发生、发展有关的危险因素十分重要。
本研究发现，高龄（＞60岁）以及主动脉根部直径扩张严重者（＞55 mm）在单纯主动脉根部扩张组中占比更大，结合单因素logistic回归分析结果，低龄（＜40岁）以及主动脉根部直径扩张较小是发生夹层的危险因素，这一结果符合研究[21]发现的临床上发生夹层的患者其主动脉直径接近正常这一结论，同时也证明了高龄确实与血管扩张、弹性降低等退行性变化有关，却不一定会引起夹层[22-23]。汉族出现夹层的病例数多于少数民族，差异具有统计学意义（P＜0.001），此结果可能与少数民族日常食物中喜好添加洋葱、胡萝卜等食物有关。因洋葱中所含的微量元素硒、洋葱多糖[24]以及胡萝卜[25]中所含有的多种维生素、β胡萝卜素和茄红素均是很强的抗氧化剂[26]，可抵御脂质过氧化物的堆积、降低血小板聚集性，从而防止心血管疾病的发生。此外，血压与主动脉根部扩张性疾病发生、发展之间的关系争议较大[27]，Framingham心脏研究所的研究[28]表明血压与主动脉直径呈负相关，高血压患者的主动脉直径并不一定会增大，我们的研究表明高血压患者发生夹层的患者数量更多（P＜0.001）且主动脉直径接近正常，这与其结果一致。生化检验指标中血钙浓度（P＜0.001）和血糖浓度（P＜0.001）在两组患者中差异均具有统计学意义，正常范围的血糖浓度在单纯主动脉根部扩张组中占比更高，而血钙浓度的降低则在伴有夹层组中更多。
单因素和多因素logistic回归分析结果提示，血钾不是主动脉根部扩张性疾病进一步发展的独立危险因素；汉族、高血压、低血钙以及高血糖均是其独立危险因素。年龄和主动脉根部直径虽也是独立危险因素，但非高龄和接近正常的主动脉根部直径反而更容易促进疾病的进展，也许可用夹层发生机制中的基因突变解释[29-30]，即与血管自身退行性病变关系不大。高血糖作为根部扩张伴有夹层的独立危险因素，这一结果与Arun 等[11]的研究不一致，可能与不同民族之间的饮食结构和生活习惯不同有关，需进一步筛选不同族别的患者进一步分析。
人体的钙元素与血管组织结构密切相关，生理条件下细胞内钙存在于血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC），对其增殖和凋亡具有重要调控作用 。许多与VSMC僵硬和黏附有关的蛋白质均由细胞内钙离子产生和驱动，钙离子的异常释放和内流会引发并促进血管壁组织结构的病理过程，即VSMC钙化逐渐失去相应的生理调节功能，在此病理环境下，出现夹层的风险增加[31-32]。而低钙作为主动脉根部扩张性疾病伴有夹层的独立危险因素，极有可能是钙内流增加导致，胞内钙离子的增加促使主动脉壁结构异常和变弱[32-33]。结合ROC曲线分析结果，不仅提示了高血糖和低血钙会促进主动脉根部扩张性疾病的发生、发展，而且对其具有一定预测价值。另外值得强调的是，如主动脉根部扩张性疾病进展为急性夹层等的突发事件，可能会使机体自发出现应激性血糖增高[34]， 需额外检测更加稳定、与血糖预判更加紧密的相关指标进一步分析。
综上，高血糖和低血钙是主动脉根部扩张性疾病伴夹层的独立危险因素并具有一定的预测价值。国民日常关注血糖和血钙指标可能可以预防主动脉根部扩张性疾病的发生、发展以及帮助医生筛选高危人群。但由于缺少与主动脉根部直径正常者的相关研究以及血糖这一指标所具有的不可控性，关于血糖和血钙对疾病的作用需要相关基础实验进一步探索。
利益冲突：无。
作者贡献：李子垚负责论文设计和撰写，资料收集，数据分析整理；宋政坤负责数据分析整理和论文撰写；伊地力斯·阿吾提负责对文章整体进行审阅；霍强负责对文章的知识性内容作批评性审阅。
