引用本文： 徐文正, 李志华, 潘相龙, 何志成, 许晶, 朱全, 吴卫兵, 陈亮. 3D指导锥式肺段切除术治疗肺实质深部早期肺癌的肿瘤学疗效研究. 中国胸心血管外科临床杂志, 2024, 31(10): 1413-1421. doi: 10.7507/1007-4848.202212006 复制
两项前瞻性多中心随机对照研究JCOG0802[1]和CALGB140503[2]均报道，肺段切除术可用于治疗直径≤2 cm的外周（肺结节中心位于肺实质外1/3）早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）》[3]推荐：意向性肺段切除术可用于治疗含有磨玻璃成分且直径≤2 cm的外周早期肺癌。目前不推荐肺段切除术治疗深部早期肺癌的主要原因是切缘不足导致局部复发而影响肿瘤学疗效[4]。近年来三维CT支气管血管重建（three-dimensional computed tomography bronchography and angiography，3D-CTBA）技术广泛应用于肺段切除术术前精准规划和术中指导[5-7]。我中心采用锥式肺段切除术[8]，开展以亚段为单位的肺段切除术[9]，尝试应用于深部早期肺癌治疗。本研究旨在比较3D指导锥式肺段切除术和肺叶切除术治疗直径≤2 cm的深部早期NSCLC的远期肿瘤学疗效，为临床实践提供参考。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析2012—2018年在南京医科大学第一附属医院胸外科接受肺部手术NSCLC患者的临床资料。纳入标准：（1）病灶最大径≤2 cm且临床分期T1N0M0；（2）手术方式为肺段切除术或肺叶切除术；（3）病灶中心点位于肺实质深部（内2/3）。排除标准：（1）病理为不典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）或含小细胞肺癌成分；（2）伴发结节为微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）及以上；（3）右肺中叶肺癌；（4）5年内有其他恶性肿瘤史；（5）接受过术前新辅助治疗。所有患者术前均接受血液检验、心电图、肺功能检查、胸部CT以确定肿瘤临床分期和治疗策略。根据患者症状和辅助检查结果决定是否行全身正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）或骨扫描+腹部超声、头颅磁共振成像（MRI）来排除远处转移和确定临床分期。
1.2 深部结节的定义
本研究使用RadiAnt DICOM Viewer软件中的3D多平面重建（multiplanar reconstructions，MPR）功能测量结节在肺实质三维空间内的位置（图1）。首先在肺窗（窗宽为1 500 Hu，窗位为‒700 Hu）CT图像中测量结节最大径作为结节大小。然后打开3D MPR，同时观察冠状位、矢状位和横断位影像。先在横断位影像中定位到结节中心点，然后旋转坐标轴，在右侧的矢状位影像中出现该结节所在肺段支气管开口时停止旋转。结节的深度比定义为结节中心点到壁层胸膜的距离除以结节所在肺段支气管开口中心点到壁层胸膜的距离。从0～100.0%表示结节由紧贴胸膜逐渐深入至肺门中心，深度比为0～33.3%、33.4%～100.0%的结节分别定义为肺外周、深部结节。
图1
使用3D多平面重建（multiplanar reconstructions，MPR）功能测量结节在肺实质三维空间内的位置
a：肺结节三维位置测量方法：此肺结节为部分实性结节，大小为2.0 cm，位于右上肺S1a亚段内。以B1支气管开口中心点O为起点，过结节中心点A画线并延长至胸膜点B，测量AB=4.48 cm、OB=8.58 cm，深度比=（AB/OB）×100%≈52.21%，结节位于肺实质深部；b：使用DeepInsight软件对此例深部结节进行3D-CTBA重建，设置2 cm的虚拟切缘
1.3 术前3D-CTBA重建和手术规划
所有拟行肺段切除术的患者需要接受胸部增强CT检查，使用DeepInsight软件进行3D-CTBA重建，设置2 cm的虚拟切缘（图1）。肺段解剖近似锥形，以靶段段门为锥尖，段间平面为非游离锥面[8]。3D术前规划确定手术方案，确保靶段锥尖（即结节的深部安全切缘）和非游离锥面的安全切缘（图2）。
图2
3D术前规划示意图
此肺实质深部结节位于右上肺S1a亚段内，安全切缘未累及B1支气管开口，累及段间静脉V2a和亚段间静脉V1a，S1a亚段切除术不可行，增加相邻S1b和S2a两亚段切除，设计为S1+S2a切除术，确保靶段锥尖和非游离锥面的切缘安全
（1）锥尖切缘控制：若虚拟安全切缘累及结节所属肺段支气管开口，则行肺叶切除术，未累及肺段或亚段支气管开口则有肺段或亚段切除机会。
（2）非游离锥面切缘控制：以段间静脉和亚段间静脉作为段间平面和亚段间平面的标志，以安全切缘不累及靶段的段间或亚段间静脉作为切缘控制要求，设计以肺段和亚段为单位的切除[9]。
1.4 锥式肺段切除术流程
（1）3D-CTBA术前规划，确定所要切除的靶段，选择合适的手术入路；（2）分离锥尖解剖结构：使用丝线结扎或直线切割闭合器切断靶段动脉和支气管，切断靶段内静脉并保留靶段间静脉；（3）精准界定非游离锥面：采用改良膨胀萎陷法精准界定肺段、亚段间交界面[10]； （4）精准分离非游离锥面：使用电钩、超声刀结合直线切割闭合器沿膨胀萎陷交界面和段间静脉分离肺段间、亚段间交界面，对于形状复杂、曲度较大的交界面采用开门技术[11]。
所有切除的标本均行术中快速冰冻病理检查，若冰冻病理为浸润性肺癌必须行系统性淋巴结采样或清扫。术中怀疑阳性的淋巴结须行冰冻病理检查，如为阳性则中转肺叶切除+系统性淋巴结清扫。检查标本触及肺结节，在与最近的切缘垂直方向切开标本，测量结节与切割线的最小距离作为切缘距离。切缘距离必须≥肿瘤最大径或2 cm，不足者行扩大切除或行肺叶切除术。
1.5 随访方法
所有患者术后前2年每6个月进行1次随访，之后每年随访1次。如果患者突然出现任何复发的症状或迹象，立即进行全身评估。随访项目包括病史询问、体格检查、血液肿瘤标志物检测、胸部CT、腹部CT。必要时进行全身PET-CT（或骨扫描）、头颅MRI检查。肿瘤局部复发定义为手术切缘或同一肺叶（肺段切除术）内的复发。区域复发定义为1～14站淋巴结或同侧不同肺叶的复发。远处复发定义为肿瘤转移到其他器官、对侧肺或胸膜播散。总生存（overall survival，OS）定义为术后随访过程中，患者因任何原因导致的死亡时间。无病生存（disease-free survival，DFS）定义为从手术日期到证实发现肿瘤复发、转移或者因任何原因死亡的时间。
1.6 统计学分析
符合或近似正态分布的计量资料用均数±标准差（
±s）表示，采用独立样本t检验进行组间比较。计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法进行组间比较。DFS和OS采用Kaplan-Meier法估计，通过log-rank检验比较差异。采用Cox比例风险回归模型进行单因素和多因素回归分析。采用R语言MatchIt软件包进行1∶1倾向性评分匹配，匹配因素包括年龄、性别、肿瘤大小、影像类型、病理类型和淋巴结状态。P≤0.05为差异有统计学意义。采用R V4.1.2及SPSS 25.0软件进行统计学分析。
1.7 伦理查审
本研究通过南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准，批准号：2019-SR-123。
2 结果
2.1 患者总体特征
最终纳入肿瘤直径≤2 cm的深部早期NSCLC患者349例，其中222例行肺段切除术，127例行肺叶切除术。肺叶组患者平均年龄更大、吸烟比例更高。肺叶组结节大小、实性成分大小和CTR值均显著大于肺段组（P<0.001）。此外，肺叶组中纯实性结节占比48.8%，显著高于肺段组的11.3%（P<0.001）。术后组织病理学检查显示，大部分患者病理为浸润性腺癌，且肺叶组浸润性腺癌占比高于肺段组（87.4% vs. 53.6%，P<0.001）。肺叶组有18例（14.2%）淋巴结转移，肺段组仅有1例（0.5%）。肺段组手术时间较长、术后住院时间较短（P<0.001）；见表1。
表1
肺段组及肺叶组患者临床资料比较［例（%）/
±s］
肺段组包括肺段切除术150例、肺亚段切除术71例、次亚段切除术1例，具体术式见表2。肺段组平均切除3.1个亚段，其中肺段切除术、肺亚段切除术、肺次亚段切除术平均切除的亚段数分别为3.6、2.1和1.5个。简单肺段切除术（固有段、舌段、背段和基底段）有66例，占总数的30%。
表2
肺段切除术式（例）
2.2 肺段组和肺叶组患者预后比较
中位随访时间49个月，349例患者中共有9例死亡，15例肿瘤复发、转移或死亡。总体5年OS率为96.80%［95%CI（94.5%，99.1%）］，5年DFS率为95.3%［95%CI（93.0%，97.7%）］。
肺段组1例死于其他疾病，2例患者发生肿瘤复发，其中1例为局部复发伴有区域复发，另外1例为区域复发伴有远处复发。肺叶组8例死亡，其中5例死于肿瘤复发，3例死于其他疾病。肺叶组9例肿瘤复发：1例局部复发，2例区域复发，4例远处复发，2例复发模式未明。
肺段组患者5年DFS率为98.64%［95%CI（97.12%，100.00%）］，5年OS率为99.55%［95%CI（98.66%，100.00%）］。肺叶组患者5年DFS率为89.77%［95%CI（84.43%，95.45%）］，5年OS率为92.10%［95%CI（86.63%，97.93%）］。图3显示肺段组患者DFS率（P<0.001）和OS率（P<0.001）显著优于肺叶组，这可能与肺叶组更大的肿瘤直径、更高的纯实性结节占比等因素有关。
图3
肺段组和肺叶组患者预后比较
a：肺段组患者的无病生存率显著优于肺叶组（
2.3 单因素及多因素Cox回归分析
对总体患者的DFS和OS进行单因素和多因素Cox回归分析；见表3。DFS的单因素回归分析显示年龄、性别、吸烟、结节大小、实性成分大小、手术方式、淋巴结转移、病理类型和影像类型与肺癌预后相关。而多因素回归分析表明，在调整年龄、性别、结节大小、影像类型等因素后，肺段组与肺叶组患者预后差异则无统计学意义 ［DFS：HR=0.52，95%CI（0.11，2.59），P=0.427；OS：HR=0.08，95% CI（0.00，3.24），P=0.179］。
表3
总体患者的DFS和OS的单因素和多因素Cox回归分析
2.4 倾向性评分匹配后肺段组和肺叶组预后比较
本研究为回顾性研究，为了降低选择偏倚，提高两组可比性，我们进一步对两组患者特征进行1∶1倾向性评分匹配分析，匹配年龄、性别、结节大小、影像类型、淋巴结转移和病理类型。匹配后，肺段组和肺叶组各77例患者，两组患者基线信息和结节性质差异无统计学意义；见表4。
表4
匹配后肺段组与肺叶组患者临床资料比较［例（%）/
±s］
肺段组患者5年DFS率为97.39%［95%CI（93.87%，100.00%）］，5年OS率为100.00%［95%CI（100.00%，100.00%）］。肺叶组患者5年DFS率为95.98%［95%CI（91.63%，100.00%）］，5年OS率为98.65%［95%CI（96.05%，100.00%）］。图4显示，匹配后肺段组和肺叶组DFS率（P=0.640）和OS率（P=0.310）差异无统计学意义。
图4
匹配后肺段组和肺叶组预后比较
a：肺段组和肺叶组患者的无病生存率差异无统计学意义（
3 讨论
研究[1-2, 12-13]表明肺段切除术治疗早期NSCLC的远期肿瘤学疗效不逊于肺叶切除术。然而现有指南和绝大部分临床研究将肺段切除术治疗早期肺癌的位置适应证局限在肺实质外周[1-3, 12-14]，而不推荐用于治疗肺实质深部肺癌。因此，我们开展此项研究来评估肺段切除治疗深部肺癌的可行性与肿瘤学疗效。
近年来随着3D-CTBA技术广泛应用于肺段切除术前规划和术中指导[5-7]，部分学者尝试使用肺段切除治疗深部肺癌。Nakamoto等[15]利用3D-CTBA实施肺段切除术治疗距离胸膜>2 cm的深部结节患者25例，手术切缘均为阴性。Takamori等[16]报道肺段切除术治疗≤2 cm、位于肺实质内2/3的深部肺癌21例，平均随访8.7年无1例复发，但是此研究纳入的样本数太少且绝大部分为纯磨玻璃结节。随后Tane等[17]使用3D重建软件测量结节与肺门距离并定义深部结节，82例深部肺癌行肺段切除，平均随访50个月无1例局部复发，5年DFS率和OS率分别为87.7%和94.6%。但是该研究中有较多的肺段切除在开胸下完成，且多为简单肺段切除术，其手术策略尚不清楚。本中心采用3D指导的、以肺段和亚段为切除单位的锥式肺段切除术[8-9]，以结节为中心、切缘为保障，灵活设计手术方式，尤其对于深部早期肺癌更有优势。本研究中，222例接受3D指导锥式肺段切除术的深部肺癌患者预后非常好，5年DFS率和OS率分别达98.64%和99.55%，仅1例死于其他疾病。为了减少选择偏倚，本研究对肺段组和肺叶组患者主要特征进行倾向性评分匹配，匹配后的生存分析显示两组DFS率（P=0.640）和OS率（P=0.310）差异无统计学意义。匹配后两组亚实性结节占比约为74%，淋巴结转移率仅有1.3%，大部分为恶性程度较低的早期肺癌。因此，本研究结果提示，3D指导锥式肺段切除术治疗≤2 cm、肺实质深部的早期低度恶性肺癌疗效不亚于肺叶切除术。
肿瘤切缘不足和局部复发是肺段切除术治疗深部肺癌的主要顾虑[1, 4]。我中心采用3D指导锥式肺段切除术，对手术切缘进行严格控制，包括靶段锥尖和非游离锥面的切缘[8]。对于锥尖切缘控制，只有3D-CTBA中虚拟安全切缘未累及肺段或亚段支气管开口才有肺段或亚段切除机会，所以本研究肺段组中的大部分深部结节位于肺实质中1/3（213/222，96%），而内1/3结节行肺段切除机会非常小（9/222，4%）。非游离锥面切缘控制则要求安全切缘不累及靶段的段间或亚段间静脉，对于邻近段间的结节，需要增加相邻亚段的切除，以确保非游离锥面的切缘安全[9]。另外，术中段间交界面的精准界定和精准分离对于非游离锥面的切缘控制也尤为重要。本中心采用改良膨胀萎陷法精准界定肺段、亚段间交界面[10]，不仅在胸膜上呈现交界线，而且在肺实质中也可呈现膨胀萎陷交界面，这对于指导交界面的分离有重要作用。本中心采用锐性分离结合缝合器切割分离肺段间交界，接近完全解剖性分离肺段间交界，同时尽量避免肺漏气和肺组织过分压榨。通过对肿瘤切缘和手术质量的严格控制，本研究中肺段组222例深部肺癌均实现完整切除，手术切缘均为阴性。JCOG0802[1]和CALGB140503[2]研究结果显示，肺段组肿瘤局部区域复发率高于肺叶组，分别为13.4%和10.3%、6.9%和3.1%。而本研究中，肺段组发生肿瘤局部复发仅1例（0.45%），远远低于既往研究报道结果。此例为1.3 cm的纯实性结节，行右下肺背段切除，术后9个月复查PET-CT提示肺切缘和隆突下淋巴结发生肿瘤复发。而肺叶组同样有1例（0.79%）发生局部复发，此例为实性成分为主的亚实性肺癌，右肺上叶切除术后1年发生水平裂切缘处肿瘤复发。因此，3D指导的锥式肺段切除术可以在保证切缘的前提下安全有效地治疗深部肺癌，并不会增加局部复发率。
深部肺癌难以准确定位，而且胸腔镜下无法用手指触及，给肺段切除带来挑战。虽然有研究[18]报道CT引导下Hookwire联合亚甲兰可以有效地定位结节，但是当结节位于肺尖（比如右肺S1和左肺S1+2）或者肩胛骨背面（比如右肺S2），传统的定位方法就很难实现准确定位。术中肺组织牵拉和手术野渗血也会影响Hookwire或亚甲兰对深部结节的定位效果，而3D-CTBA有助于深部结节定位。3D-CTBA可以直观展示结节与周围支气管血管的位置关系，准确定位结节所属的肺段位置，从而免除有创的定位操作[7]。
另外，既往研究[19]显示有超过30%的T1期肺癌累及范围超过一个肺段，而深部肺癌则更容易累及多个相邻肺段。对于肺实质深部的段间结节，扩大肺段切除术可能无法获得足够的切缘距离。传统的以肺段为切除单位的肺段切除术切除范围过大，缺乏肺功能保护优势[20]。我们中心提出的以亚段为切除单位的联合亚段切除术切除了与肿瘤密切相关的亚段，保留了靶段内的肿瘤非相关亚段，从而在保证足够切缘的同时缩小了切除范围[6, 9]。本研究中，肺段切除术平均切除3.6个亚段，而肺亚段切除术平均切除2.1个亚段，切除范围减少42%，理论上更有利于肺功能保护。
本研究有以下不足：（1）本研究为单中心回顾性研究，虽然我们使用倾向性评分匹配分析以提高两组预后可比性，但是研究结果仍然可能受到选择偏倚的影响。（2）本研究中肺段组纯实性结节较少，可能无法可靠地反映肺段切除治疗深部纯实性肺癌的疗效。纯实性肺癌恶性程度高且预后差，能否进行肺段切除尚存争议，然而最近的两项前瞻性随机对照临床研究[1-2]都支持肺段切除疗效不亚于肺叶切除，JCOG0802中纯实性肺癌占比51%，CALGB140503中纯实性肺癌占比更高。因此，我们推测，在保证足够切缘和足够淋巴结清扫范围的前提下，肺段切除治疗深部纯实性肺癌的肿瘤学疗效可能不亚于肺叶切除，当然这需要更多专门针对纯实性肺癌的临床研究来证实。鉴于此，将肺段切除的适应证限定于≤2 cm、低度恶性的肺实质深部早期肺癌较为稳妥。（3）患者术后肺功能信息不全，导致本研究无法对肺段组肺功能保护进行分析。既往研究[20]显示切除范围少于5个亚段的肺段切除较肺叶切除具有明显肺功能保护的优势，而本研究肺段组平均切除亚段数为3.1个，理论上可以有效保护患者肺功能。
综上所述，3D指导的锥式肺段切除术可在保证安全切缘的前提下有效治疗≤2 cm、肺实质深部的早期低度恶性NSCLC，其肿瘤学疗效不亚于肺叶切除术。后续，我们将进一步通过多中心前瞻性随机对照研究比较肺段切除术与肺叶切除术治疗肺深部早期NSCLC的疗效，提供更高级别证据。
利益冲突：无。
作者贡献：徐文正负责论文设计和撰写；李志华、潘相龙负责数据采集及数据统计；何志成、许晶、朱全负责论文内容调整、修改及润色；吴卫兵、陈亮负责论文总体设想和指导。
两项前瞻性多中心随机对照研究JCOG0802[1]和CALGB140503[2]均报道，肺段切除术可用于治疗直径≤2 cm的外周（肺结节中心位于肺实质外1/3）早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）》[3]推荐：意向性肺段切除术可用于治疗含有磨玻璃成分且直径≤2 cm的外周早期肺癌。目前不推荐肺段切除术治疗深部早期肺癌的主要原因是切缘不足导致局部复发而影响肿瘤学疗效[4]。近年来三维CT支气管血管重建（three-dimensional computed tomography bronchography and angiography，3D-CTBA）技术广泛应用于肺段切除术术前精准规划和术中指导[5-7]。我中心采用锥式肺段切除术[8]，开展以亚段为单位的肺段切除术[9]，尝试应用于深部早期肺癌治疗。本研究旨在比较3D指导锥式肺段切除术和肺叶切除术治疗直径≤2 cm的深部早期NSCLC的远期肿瘤学疗效，为临床实践提供参考。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析2012—2018年在南京医科大学第一附属医院胸外科接受肺部手术NSCLC患者的临床资料。纳入标准：（1）病灶最大径≤2 cm且临床分期T1N0M0；（2）手术方式为肺段切除术或肺叶切除术；（3）病灶中心点位于肺实质深部（内2/3）。排除标准：（1）病理为不典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）或含小细胞肺癌成分；（2）伴发结节为微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）及以上；（3）右肺中叶肺癌；（4）5年内有其他恶性肿瘤史；（5）接受过术前新辅助治疗。所有患者术前均接受血液检验、心电图、肺功能检查、胸部CT以确定肿瘤临床分期和治疗策略。根据患者症状和辅助检查结果决定是否行全身正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）或骨扫描+腹部超声、头颅磁共振成像（MRI）来排除远处转移和确定临床分期。
1.2 深部结节的定义
本研究使用RadiAnt DICOM Viewer软件中的3D多平面重建（multiplanar reconstructions，MPR）功能测量结节在肺实质三维空间内的位置（图1）。首先在肺窗（窗宽为1 500 Hu，窗位为‒700 Hu）CT图像中测量结节最大径作为结节大小。然后打开3D MPR，同时观察冠状位、矢状位和横断位影像。先在横断位影像中定位到结节中心点，然后旋转坐标轴，在右侧的矢状位影像中出现该结节所在肺段支气管开口时停止旋转。结节的深度比定义为结节中心点到壁层胸膜的距离除以结节所在肺段支气管开口中心点到壁层胸膜的距离。从0～100.0%表示结节由紧贴胸膜逐渐深入至肺门中心，深度比为0～33.3%、33.4%～100.0%的结节分别定义为肺外周、深部结节。
图1
使用3D多平面重建（multiplanar reconstructions，MPR）功能测量结节在肺实质三维空间内的位置
a：肺结节三维位置测量方法：此肺结节为部分实性结节，大小为2.0 cm，位于右上肺S1a亚段内。以B1支气管开口中心点O为起点，过结节中心点A画线并延长至胸膜点B，测量AB=4.48 cm、OB=8.58 cm，深度比=（AB/OB）×100%≈52.21%，结节位于肺实质深部；b：使用DeepInsight软件对此例深部结节进行3D-CTBA重建，设置2 cm的虚拟切缘
1.3 术前3D-CTBA重建和手术规划
所有拟行肺段切除术的患者需要接受胸部增强CT检查，使用DeepInsight软件进行3D-CTBA重建，设置2 cm的虚拟切缘（图1）。肺段解剖近似锥形，以靶段段门为锥尖，段间平面为非游离锥面[8]。3D术前规划确定手术方案，确保靶段锥尖（即结节的深部安全切缘）和非游离锥面的安全切缘（图2）。
图2
3D术前规划示意图
此肺实质深部结节位于右上肺S1a亚段内，安全切缘未累及B1支气管开口，累及段间静脉V2a和亚段间静脉V1a，S1a亚段切除术不可行，增加相邻S1b和S2a两亚段切除，设计为S1+S2a切除术，确保靶段锥尖和非游离锥面的切缘安全
（1）锥尖切缘控制：若虚拟安全切缘累及结节所属肺段支气管开口，则行肺叶切除术，未累及肺段或亚段支气管开口则有肺段或亚段切除机会。
（2）非游离锥面切缘控制：以段间静脉和亚段间静脉作为段间平面和亚段间平面的标志，以安全切缘不累及靶段的段间或亚段间静脉作为切缘控制要求，设计以肺段和亚段为单位的切除[9]。
1.4 锥式肺段切除术流程
（1）3D-CTBA术前规划，确定所要切除的靶段，选择合适的手术入路；（2）分离锥尖解剖结构：使用丝线结扎或直线切割闭合器切断靶段动脉和支气管，切断靶段内静脉并保留靶段间静脉；（3）精准界定非游离锥面：采用改良膨胀萎陷法精准界定肺段、亚段间交界面[10]； （4）精准分离非游离锥面：使用电钩、超声刀结合直线切割闭合器沿膨胀萎陷交界面和段间静脉分离肺段间、亚段间交界面，对于形状复杂、曲度较大的交界面采用开门技术[11]。
所有切除的标本均行术中快速冰冻病理检查，若冰冻病理为浸润性肺癌必须行系统性淋巴结采样或清扫。术中怀疑阳性的淋巴结须行冰冻病理检查，如为阳性则中转肺叶切除+系统性淋巴结清扫。检查标本触及肺结节，在与最近的切缘垂直方向切开标本，测量结节与切割线的最小距离作为切缘距离。切缘距离必须≥肿瘤最大径或2 cm，不足者行扩大切除或行肺叶切除术。
1.5 随访方法
所有患者术后前2年每6个月进行1次随访，之后每年随访1次。如果患者突然出现任何复发的症状或迹象，立即进行全身评估。随访项目包括病史询问、体格检查、血液肿瘤标志物检测、胸部CT、腹部CT。必要时进行全身PET-CT（或骨扫描）、头颅MRI检查。肿瘤局部复发定义为手术切缘或同一肺叶（肺段切除术）内的复发。区域复发定义为1～14站淋巴结或同侧不同肺叶的复发。远处复发定义为肿瘤转移到其他器官、对侧肺或胸膜播散。总生存（overall survival，OS）定义为术后随访过程中，患者因任何原因导致的死亡时间。无病生存（disease-free survival，DFS）定义为从手术日期到证实发现肿瘤复发、转移或者因任何原因死亡的时间。
1.6 统计学分析
符合或近似正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用独立样本t检验进行组间比较。计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法进行组间比较。DFS和OS采用Kaplan-Meier法估计，通过log-rank检验比较差异。采用Cox比例风险回归模型进行单因素和多因素回归分析。采用R语言MatchIt软件包进行1∶1倾向性评分匹配，匹配因素包括年龄、性别、肿瘤大小、影像类型、病理类型和淋巴结状态。P≤0.05为差异有统计学意义。采用R V4.1.2及SPSS 25.0软件进行统计学分析。
1.7 伦理查审
本研究通过南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准，批准号：2019-SR-123。
2 结果
2.1 患者总体特征
最终纳入肿瘤直径≤2 cm的深部早期NSCLC患者349例，其中222例行肺段切除术，127例行肺叶切除术。肺叶组患者平均年龄更大、吸烟比例更高。肺叶组结节大小、实性成分大小和CTR值均显著大于肺段组（P<0.001）。此外，肺叶组中纯实性结节占比48.8%，显著高于肺段组的11.3%（P<0.001）。术后组织病理学检查显示，大部分患者病理为浸润性腺癌，且肺叶组浸润性腺癌占比高于肺段组（87.4% vs. 53.6%，P<0.001）。肺叶组有18例（14.2%）淋巴结转移，肺段组仅有1例（0.5%）。肺段组手术时间较长、术后住院时间较短（P<0.001）；见表1。
表1
肺段组及肺叶组患者临床资料比较［例（%）/±s］
肺段组包括肺段切除术150例、肺亚段切除术71例、次亚段切除术1例，具体术式见表2。肺段组平均切除3.1个亚段，其中肺段切除术、肺亚段切除术、肺次亚段切除术平均切除的亚段数分别为3.6、2.1和1.5个。简单肺段切除术（固有段、舌段、背段和基底段）有66例，占总数的30%。
表2
肺段切除术式（例）
2.2 肺段组和肺叶组患者预后比较
中位随访时间49个月，349例患者中共有9例死亡，15例肿瘤复发、转移或死亡。总体5年OS率为96.80%［95%CI（94.5%，99.1%）］，5年DFS率为95.3%［95%CI（93.0%，97.7%）］。
肺段组1例死于其他疾病，2例患者发生肿瘤复发，其中1例为局部复发伴有区域复发，另外1例为区域复发伴有远处复发。肺叶组8例死亡，其中5例死于肿瘤复发，3例死于其他疾病。肺叶组9例肿瘤复发：1例局部复发，2例区域复发，4例远处复发，2例复发模式未明。
肺段组患者5年DFS率为98.64%［95%CI（97.12%，100.00%）］，5年OS率为99.55%［95%CI（98.66%，100.00%）］。肺叶组患者5年DFS率为89.77%［95%CI（84.43%，95.45%）］，5年OS率为92.10%［95%CI（86.63%，97.93%）］。图3显示肺段组患者DFS率（P<0.001）和OS率（P<0.001）显著优于肺叶组，这可能与肺叶组更大的肿瘤直径、更高的纯实性结节占比等因素有关。
图3
肺段组和肺叶组患者预后比较
a：肺段组患者的无病生存率显著优于肺叶组（
2.3 单因素及多因素Cox回归分析
对总体患者的DFS和OS进行单因素和多因素Cox回归分析；见表3。DFS的单因素回归分析显示年龄、性别、吸烟、结节大小、实性成分大小、手术方式、淋巴结转移、病理类型和影像类型与肺癌预后相关。而多因素回归分析表明，在调整年龄、性别、结节大小、影像类型等因素后，肺段组与肺叶组患者预后差异则无统计学意义 ［DFS：HR=0.52，95%CI（0.11，2.59），P=0.427；OS：HR=0.08，95% CI（0.00，3.24），P=0.179］。
表3
总体患者的DFS和OS的单因素和多因素Cox回归分析
2.4 倾向性评分匹配后肺段组和肺叶组预后比较
本研究为回顾性研究，为了降低选择偏倚，提高两组可比性，我们进一步对两组患者特征进行1∶1倾向性评分匹配分析，匹配年龄、性别、结节大小、影像类型、淋巴结转移和病理类型。匹配后，肺段组和肺叶组各77例患者，两组患者基线信息和结节性质差异无统计学意义；见表4。
表4
匹配后肺段组与肺叶组患者临床资料比较［例（%）/±s］
肺段组患者5年DFS率为97.39%［95%CI（93.87%，100.00%）］，5年OS率为100.00%［95%CI（100.00%，100.00%）］。肺叶组患者5年DFS率为95.98%［95%CI（91.63%，100.00%）］，5年OS率为98.65%［95%CI（96.05%，100.00%）］。图4显示，匹配后肺段组和肺叶组DFS率（P=0.640）和OS率（P=0.310）差异无统计学意义。
图4
匹配后肺段组和肺叶组预后比较
a：肺段组和肺叶组患者的无病生存率差异无统计学意义（
3 讨论
研究[1-2, 12-13]表明肺段切除术治疗早期NSCLC的远期肿瘤学疗效不逊于肺叶切除术。然而现有指南和绝大部分临床研究将肺段切除术治疗早期肺癌的位置适应证局限在肺实质外周[1-3, 12-14]，而不推荐用于治疗肺实质深部肺癌。因此，我们开展此项研究来评估肺段切除治疗深部肺癌的可行性与肿瘤学疗效。
近年来随着3D-CTBA技术广泛应用于肺段切除术前规划和术中指导[5-7]，部分学者尝试使用肺段切除治疗深部肺癌。Nakamoto等[15]利用3D-CTBA实施肺段切除术治疗距离胸膜>2 cm的深部结节患者25例，手术切缘均为阴性。Takamori等[16]报道肺段切除术治疗≤2 cm、位于肺实质内2/3的深部肺癌21例，平均随访8.7年无1例复发，但是此研究纳入的样本数太少且绝大部分为纯磨玻璃结节。随后Tane等[17]使用3D重建软件测量结节与肺门距离并定义深部结节，82例深部肺癌行肺段切除，平均随访50个月无1例局部复发，5年DFS率和OS率分别为87.7%和94.6%。但是该研究中有较多的肺段切除在开胸下完成，且多为简单肺段切除术，其手术策略尚不清楚。本中心采用3D指导的、以肺段和亚段为切除单位的锥式肺段切除术[8-9]，以结节为中心、切缘为保障，灵活设计手术方式，尤其对于深部早期肺癌更有优势。本研究中，222例接受3D指导锥式肺段切除术的深部肺癌患者预后非常好，5年DFS率和OS率分别达98.64%和99.55%，仅1例死于其他疾病。为了减少选择偏倚，本研究对肺段组和肺叶组患者主要特征进行倾向性评分匹配，匹配后的生存分析显示两组DFS率（P=0.640）和OS率（P=0.310）差异无统计学意义。匹配后两组亚实性结节占比约为74%，淋巴结转移率仅有1.3%，大部分为恶性程度较低的早期肺癌。因此，本研究结果提示，3D指导锥式肺段切除术治疗≤2 cm、肺实质深部的早期低度恶性肺癌疗效不亚于肺叶切除术。
肿瘤切缘不足和局部复发是肺段切除术治疗深部肺癌的主要顾虑[1, 4]。我中心采用3D指导锥式肺段切除术，对手术切缘进行严格控制，包括靶段锥尖和非游离锥面的切缘[8]。对于锥尖切缘控制，只有3D-CTBA中虚拟安全切缘未累及肺段或亚段支气管开口才有肺段或亚段切除机会，所以本研究肺段组中的大部分深部结节位于肺实质中1/3（213/222，96%），而内1/3结节行肺段切除机会非常小（9/222，4%）。非游离锥面切缘控制则要求安全切缘不累及靶段的段间或亚段间静脉，对于邻近段间的结节，需要增加相邻亚段的切除，以确保非游离锥面的切缘安全[9]。另外，术中段间交界面的精准界定和精准分离对于非游离锥面的切缘控制也尤为重要。本中心采用改良膨胀萎陷法精准界定肺段、亚段间交界面[10]，不仅在胸膜上呈现交界线，而且在肺实质中也可呈现膨胀萎陷交界面，这对于指导交界面的分离有重要作用。本中心采用锐性分离结合缝合器切割分离肺段间交界，接近完全解剖性分离肺段间交界，同时尽量避免肺漏气和肺组织过分压榨。通过对肿瘤切缘和手术质量的严格控制，本研究中肺段组222例深部肺癌均实现完整切除，手术切缘均为阴性。JCOG0802[1]和CALGB140503[2]研究结果显示，肺段组肿瘤局部区域复发率高于肺叶组，分别为13.4%和10.3%、6.9%和3.1%。而本研究中，肺段组发生肿瘤局部复发仅1例（0.45%），远远低于既往研究报道结果。此例为1.3 cm的纯实性结节，行右下肺背段切除，术后9个月复查PET-CT提示肺切缘和隆突下淋巴结发生肿瘤复发。而肺叶组同样有1例（0.79%）发生局部复发，此例为实性成分为主的亚实性肺癌，右肺上叶切除术后1年发生水平裂切缘处肿瘤复发。因此，3D指导的锥式肺段切除术可以在保证切缘的前提下安全有效地治疗深部肺癌，并不会增加局部复发率。
深部肺癌难以准确定位，而且胸腔镜下无法用手指触及，给肺段切除带来挑战。虽然有研究[18]报道CT引导下Hookwire联合亚甲兰可以有效地定位结节，但是当结节位于肺尖（比如右肺S1和左肺S1+2）或者肩胛骨背面（比如右肺S2），传统的定位方法就很难实现准确定位。术中肺组织牵拉和手术野渗血也会影响Hookwire或亚甲兰对深部结节的定位效果，而3D-CTBA有助于深部结节定位。3D-CTBA可以直观展示结节与周围支气管血管的位置关系，准确定位结节所属的肺段位置，从而免除有创的定位操作[7]。
另外，既往研究[19]显示有超过30%的T1期肺癌累及范围超过一个肺段，而深部肺癌则更容易累及多个相邻肺段。对于肺实质深部的段间结节，扩大肺段切除术可能无法获得足够的切缘距离。传统的以肺段为切除单位的肺段切除术切除范围过大，缺乏肺功能保护优势[20]。我们中心提出的以亚段为切除单位的联合亚段切除术切除了与肿瘤密切相关的亚段，保留了靶段内的肿瘤非相关亚段，从而在保证足够切缘的同时缩小了切除范围[6, 9]。本研究中，肺段切除术平均切除3.6个亚段，而肺亚段切除术平均切除2.1个亚段，切除范围减少42%，理论上更有利于肺功能保护。
本研究有以下不足：（1）本研究为单中心回顾性研究，虽然我们使用倾向性评分匹配分析以提高两组预后可比性，但是研究结果仍然可能受到选择偏倚的影响。（2）本研究中肺段组纯实性结节较少，可能无法可靠地反映肺段切除治疗深部纯实性肺癌的疗效。纯实性肺癌恶性程度高且预后差，能否进行肺段切除尚存争议，然而最近的两项前瞻性随机对照临床研究[1-2]都支持肺段切除疗效不亚于肺叶切除，JCOG0802中纯实性肺癌占比51%，CALGB140503中纯实性肺癌占比更高。因此，我们推测，在保证足够切缘和足够淋巴结清扫范围的前提下，肺段切除治疗深部纯实性肺癌的肿瘤学疗效可能不亚于肺叶切除，当然这需要更多专门针对纯实性肺癌的临床研究来证实。鉴于此，将肺段切除的适应证限定于≤2 cm、低度恶性的肺实质深部早期肺癌较为稳妥。（3）患者术后肺功能信息不全，导致本研究无法对肺段组肺功能保护进行分析。既往研究[20]显示切除范围少于5个亚段的肺段切除较肺叶切除具有明显肺功能保护的优势，而本研究肺段组平均切除亚段数为3.1个，理论上可以有效保护患者肺功能。
综上所述，3D指导的锥式肺段切除术可在保证安全切缘的前提下有效治疗≤2 cm、肺实质深部的早期低度恶性NSCLC，其肿瘤学疗效不亚于肺叶切除术。后续，我们将进一步通过多中心前瞻性随机对照研究比较肺段切除术与肺叶切除术治疗肺深部早期NSCLC的疗效，提供更高级别证据。
利益冲突：无。
作者贡献：徐文正负责论文设计和撰写；李志华、潘相龙负责数据采集及数据统计；何志成、许晶、朱全负责论文内容调整、修改及润色；吴卫兵、陈亮负责论文总体设想和指导。
