人体不同微生态中的各种微生物组成了人体微生物群，包括肠道菌群、口腔菌群等，在人类的代谢、免疫、维持微生态稳态等方面发挥重要的作用。肠道菌群的异常改变即肠道菌群失调，能够导致代谢异常和炎症改变，与包括高血压、糖尿病、炎症性肠病、自身免疫病等疾病状态密切相关。冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）病因主要是动脉粥样硬化—一种慢性、进行性炎症性疾病。已经有许多证据表明，肠道菌群与冠心病之间存在相关性。因此，本文拟就肠道菌群构成及其代谢物与冠心病之间的关系展开综述，并探讨可能的研究方向和应用前景。
引用本文： 刘恺闻, 张魁, 周宁, 董然. 肠道菌群与冠心病关系的研究进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2023, 30(5): 746-752. doi: 10.7507/1007-4848.202212032 复制
冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是指由于功能性或器质性病变导致冠状动脉供血和心肌需求之间不平衡所致的心肌损害，又称缺血性心脏病。目前对于冠心病的治疗和预防主要包括应用他汀类药物降低低密度脂蛋白和胆固醇并稳定冠状动脉粥样斑块，应用血管活性药物扩张血管缓解症状，对于发生急性心肌梗死的患者给予及时的冠状动脉血运重建，这些手段能够明显改善患者预后。然而即便如此，冠心病的发病率和死亡率依然逐年升高，在过去20年中，我国冠心病发病率和死亡率增长迅速。根据世界卫生组织全球疾病负担项目数据，2019年我国因缺血性心肌病死亡的人数约为187万人，约占2019年全部死亡人数的17.59%，相当于1999年的2.42倍。因此，发现新的致病风险因素以及拓展治疗策略尤为重要。
冠心病最常见的病因是动脉粥样硬化，约占90%左右，是发生在血管系统中的一种慢性、进行性炎症性疾病[1]。冠状动脉内粥样斑块逐渐增大引起血流受阻，或者因斑块破裂导致内皮胶原纤维暴露引起血栓形成，是冠心病发作的主要机制。这其中受到多种炎症因子和代谢物质的共同调控。已有研究[2]证实肠道菌群的改变能够引起炎症反应并产生多种肠源性代谢物质如氧化三甲胺（trimethy-lamine N-oxide，TMAO），从而与诸多代谢性、炎症性疾病相关，包括高血压[3]、糖尿病[4]、炎症性肠病[5]、自身免疫病等。
基于以上原因，本文拟对肠道菌群及其代谢产物与冠心病之间关系的研究现状进行综述，并探讨可能的应用和研究方向。
1 肠道菌群
人类微生物群是指存在于人体不同微生态中的各种微生物群，包括肠道、口腔、阴道、皮肤等环境，这些微生物群的组成以及其全部的遗传信息构成了人体微生物组[6]。细菌是人体微生物组中重要的组成部分，据统计，人体内细菌约有500~1 000种，其数量约为3.8×1013个，是全部人体细胞总和的1.3倍[7]。
肠道菌群是指人体肠道中全部细菌所构成的集合，是研究较多的人体微生物群。人体肠道菌群并非一成不变，他们随着各种各样的因素影响，维持着动态平衡[6]。肠道菌群的构建始于分娩，出生后第1 d便可在婴儿的肠道内检出肠杆菌、肠球菌等的定植。受到分娩方式（阴道或剖宫产）以及是否母乳喂养的影响，在儿童及青少年中肠道细菌数量逐渐增加，形成了以双歧杆菌和乳杆菌为主的肠道菌群状态。而后在饮食、压力、环境、衰老、疾病状态和医疗干预的影响下，肠道菌群的构成也发生了变化[6]，有益菌种的数量下降而有害菌种的比例升高。肠道菌群对于维持健康至关重要，他们能够辅助消化、合成维生素、调节代谢功能、维持肠道稳态、调节免疫状态、促进神经发育[8]。
2 肠道菌群构成与冠心病的关系
对于健康的成年人，肠道菌群的构成相对稳定，主要由厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidota）、放线菌门（Actinobacteria）和变形菌门（Proteobacteria）四类细菌构成，占肠道细菌数量的99%。按照肠道菌群的优势菌属不同，可将人体肠道菌群分为三类：拟杆菌属优势型（Ⅰ型），普氏菌属优势型（Ⅱ型），瘤胃球菌属优势型或称拟杆菌属和普雷沃氏菌属劣势型（Ⅲ型）[9]。Emoto等[10]在分析患有稳定性心绞痛的或曾有过陈旧性心肌梗死的冠心病患者肠道菌群特征时，将人肠道菌群分为10个大类：普雷沃氏菌属（Prevotella）、拟杆菌属（Bacteroides）、乳杆菌目（Lactobacillales）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）、梭状芽孢杆菌 Ⅳ（Clostridium Ⅳ）、梭状芽孢杆菌XIVa（Clostridium XIVa）、梭状芽孢杆菌Ⅸ（Clostridium Ⅸ）、梭形芽孢杆菌Ⅺ（ClostridiumⅪ）、梭状芽胞杆菌XVIII（Clostridium XVIII）和其他菌种。通过比较3组人群即冠心病患者、具有冠心病危险因素的健康人群和没有传统冠心病危险因素的健康人群，发现冠心病组患者的肠道菌群多表现为Ⅲ型，作为厚壁菌门的主要组成部分之一的乳杆菌目所属菌种明显较多，而拟杆菌门的拟杆菌属和普雷沃氏菌属则明显较少，这表明厚壁菌门/拟杆菌门细菌的丰度比例上升可能与冠心病的发病相关。这在Cui等[11-12]的研究中亦得到了证实，同时还发现冠心病患者和健康人群之间肠道菌群的α-多样性不同，这亦提示肠道菌群α-多样性的升高或与冠心病有关[13]。通过比较危险因素无差异的53例晚期冠心病和53例健康人的肠道菌群差异，发现NK4B4毛螺菌科（Lachnospiraceae NK4B4）和gauvreauii胃瘤球菌（Ruminococcus gauvreauii）的相对丰度降低以及gnavus胃瘤球菌（Ruminococcus gnavus）的相对丰度增加可能与晚期冠心病相关[14]。脆弱拟杆菌（Bacteroides vulgatus）和dorei拟杆菌（Bacteroides dorei）对动脉粥样硬化也具有保护作用[12,15]。
对于动脉粥样硬化斑块形成这一冠心病主要病因，Tuomisto等[16]同时对67例中老年猝死患者进行尸检，发现其中34例因冠心病猝死的患者中，梭菌属和致病性肠杆菌较非冠心病猝死者比例较高，且在同一患者的动脉粥样斑块中也检测到了与其自身肠道菌群一致的菌群表现。同时在对粥样斑块的检查中发现，肠杆菌的丰度升高与斑块内拥有较大的纤维帽面积相关，而梭状杆菌的丰度升高与斑块内具有较大的钙化面积相关，这表明肠道菌群可能是通过影响粥样斑块的形成，进而影响冠心病的发生[16]。之后Nakajima等[17]也通过光学相干断层扫描和血管内超声的方式，在冠心病患者中检查斑块状态并得出了类似的结论，肠道普雷沃氏菌属、Dysgonomonas属、琥珀酸单胞菌属（Succinimonas）和芽孢杆菌属（Bacillus）的升高和易损斑块增多有关，而Anaerostipes属和Dielma属的升高则与良好的斑块特征有关。
随着肠道菌群相关研究的丰富，已经有在线数据库能够查询到不同肠道菌属与疾病之间关系[18]。然而肠道菌群改变与冠心病发生发展之间的因果关系以及具体机制仍然是进一步研究的方向。
3 肠道菌群代谢物与冠心病的关系
现有研究[19]结果显示，肠道菌群同冠心病高度相关，但这些变化不仅仅发生在微生物水平上。通过对肠道菌群代谢物的分析发现，磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸和鞘脂等代谢产物与动脉粥样硬化严重程度呈负相关，而牛磺酸和低牛磺酸代谢模块的升高也与冠心病严重程度呈负面相关，这说明肠道菌群能够通过产生多种代谢物影响冠心病的发生。
3.1 氧化三甲胺
TMAO是研究较多的代谢产物，其与冠心病的发病高度相关。其主要来源包括红肉、鸡蛋、鱼类、花生和大豆等，能够由食物中的胆碱、甜菜碱、磷脂酰胆碱、卵磷脂和左旋肉碱代谢产生，循环TMAO含量升高是冠心病的危险因素。无论是在胆碱的产生过程中还是经由三甲胺（TMA）生成TMAO的过程中，都能见到肠道菌群的作用[20]。饮食摄入的磷脂酰胆碱可以在磷脂酶D（PLD）的作用下转化为胆碱，并和左旋肉碱等继续在肠道中经微生物代谢转化为TMA [20]。能产生TMA的细菌非常广泛，包含至少36个菌种的102个基因，覆盖了肠道菌群主要成分的厚壁菌门、变形菌门和放线菌门，而拟杆菌门则不参与TMA的生成[21]。微生物来源的TMA可以通过进入宿主循环并运输到肝细胞，在肝脏、肾脏和其他组织中通过黄素单加氧酶（flavin-dependent monooxygenase，FMO）代谢为TMAO[22]。
肠道菌群能够显著影响循环中TMAO的产生。在一组没有传统冠心病危险因素的人群中发现，动脉粥样硬化斑块负担与血浆TMAO、对甲酚硫酸盐、对甲酚葡糖苷酸和苯乙酰谷氨酰胺含量的升高有关，并且该差异无法通过肾功能或饮食差异解释[23]。
TMAO及其代谢前体胆碱是冠心病及心脑血管不良事件的独立危险因素[24]。有研究[25]对稳定性冠心病患者进行5年期的随访并连续测量血浆TMAO水平，即使调整了心肾和炎症标记物后，TMAO水平升高仍可预测5年全因死亡风险［校正 HR=1.71，95%CI（1.11，2.61）］。在以社区为基础的中年EPIC-Norfolk人群的健康参与者中，肠道TMAO及其营养前体胆碱的血浆水平升高预测心血管事件风险独立于传统风险因素校正［HR=1.58，95%CI（1.21，2.06）］[26]。
TMAO水平和动脉粥样斑块的进展无关而与斑块的稳定性密切相关。在基于青年冠状动脉风险进展队列（CARDIA）的研究[27]中，通过连续的CT和超声计算冠状动脉钙化评分和测量颈动脉内膜中层厚度，结合血浆TMAO水平发现TMAO可能与动脉粥样硬化性疾病的早期进展无关。对比高胆碱饮食和高纤维饮食的小鼠发现在高胆碱饮食组中，动脉斑块稳定性明显降低，而TMAO水平明显较高[28]。
循环TMAO的增加和C反应蛋白、血清脂多糖、连蛋白水平升高有关，说明TMAO可能是通过促进肠道上皮通透性增加介导慢性炎症反应影响冠心病的发生[29]。此外，其还可导致钙离子释放和血小板高反应性[30]，从而提高血栓风险，影响冠心病的发展。最新研究[31]表明，TMAO还有可能是经由血管内皮细胞焦亡途径，影响冠心病的发生。
3.2 胆汁酸
胆固醇作为动脉粥样硬化斑块形成的危险因素之一，其主要的代谢途径是向胆汁酸转化。肝细胞以胆固醇为原料合成初级胆汁酸，分泌到肠道发挥促进脂类物质吸收的作用。在回肠和结肠上段，初级胆汁酸如胆酸和鹅脱氧胆酸被肠道细菌和胆盐水解酶解偶联形成次级胆汁酸，包括脱氧胆酸、石胆酸和熊脱氧胆酸。在胆汁酸肠肝循环的过程中约95%被重吸收，另有5%比如石胆酸和熊脱氧胆酸被排出体外。冠心病患者与健康人群相比，循环胆汁酸含量明显较少[32]。一项研究[33]发现，在由冠心病可扩张型心肌病引起的慢性心力衰竭患者中，初级胆汁酸的普遍减少，而以石胆酸为主的次级胆汁酸升高，次级/初级胆汁酸比例升高。Liu等[34]将冠心病患者粪便移植给小鼠，并发现symbiosum梭菌（Clostridium symbiosum）和Eggerthella属的定殖干预了胆汁酸代谢，石胆酸及其衍生物含量升高，抑制肝胆汁酸合成并导致循环胆固醇升高。
3.3 短链脂肪酸
短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）是肠道菌群的代谢产物，主要是通过分解膳食纤维产生，主要包括乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸等。不同的菌种能够得到不同的降解产物，其中拟杆菌门主要代谢产生乙酸和丙酸，而厚壁菌门主要产生丁酸。研究[35-36]发现冠心病患者的SCFAs水平与健康人不同，在冠心病患者中戊酸水平明显高于健康人，丙酸和丁酸水平则要低于健康人，乙酸水平差异不明显。SCFAs能够在局部作为肠上皮的能源物质，调节紧密连接蛋白的表达，维持肠道屏障完整性，并可以通过肠黏膜上皮单羧转运蛋白进入血液，通过G蛋白偶联受体GPR41和GPR43，调节肝脏脂质代谢[37]。G蛋白偶联受体在体内信号转导通路上能够发挥重要的作用，包括调节能量代谢、基因表达和各种酶的释放，然而在多数研究中仅探讨了血浆SCFAs含量与冠心病之间的相关性，其影响冠心病发生的具体途径尚不清楚。
4 肠道菌群是多种因素影响冠心病的媒介
肠道菌群并非引起冠心病的起始因素，有诸多因素能够引起肠道菌群的改变，如饮食、压力、环境、衰老、疾病状态和医疗干预等。肠道菌群就像一个中转站，冠心病的各种干预措施或风险因素可能是通过肠道菌群干预实现。
4.1 饮食可能通过改变肠道菌群影响冠心病发生
冠心病的独立危险因素TMAO其代谢前体主要是胆碱、左旋肉碱、磷脂酰胆碱等。有研究[38]发现冠心病患者更常食用红肉、乳制品、鸡蛋和鱼类等富含左旋肉碱和磷脂酰胆碱的食物，相应的在其肠道中微小疣球菌科（Verrucomicrobiaceae）和肠杆菌科（Enterobacteriaceae）的细菌数量显著增加，瘤胃球菌属和梭菌XIV也有类似的变化，同时TMAO的含量显著高于健康对照组。
居住在青藏高原的藏族人中冠心病的患病率要显著低于居住在平原地区的汉族人，这可能与饮食习惯相关。藏族人与汉族人饮食差异明显，通过调查发现，居住在青藏高原地区的藏族人饮食中，发酵乳制品、碳水化合物、纤维素的占比明显高于汉族人，这导致了他们肠道菌群出现了显著的差异。与健康的藏族人和居住在不同海拔的汉族人相比，患有冠心病的藏族人肠道菌群表现出更高的α多样性，其肠道Catenibacterium genera，Clostridium sensu stricto，Holdemanella属和瘤胃球菌属等的细菌峰丰度较高，与汉族人相比，其普雷沃氏菌属丰度也较高。单纯分析肠道菌种和饮食习惯亦可发现，Catenibacterium genera，Holdemanella属和普雷沃氏菌属与发酵乳制品、碳水化合物和纤维摄入量呈正相关，而Clostridium sensu stricto则与受试者的蛋白质摄入量呈负相关。这充分说明了不同的饮食习惯，能够通过改变菌群的构成影响冠心病的发生[39]。
居住于地中海沿岸的希腊、意大利等国家的人群罹患心血管疾病和高脂血症的风险较低，这可能与当地饮食习惯相关[40]。在地中海饮食预防心血管疾病的研究中发现，对于指导进行地中海饮食的人群，其主要心血管事件的发生率低于单纯摄入低脂饮食的人群[40]。对于长期坚持地中海饮食的人群，肠道Butyricimonas属、Desulfovibrio属和Oscillospira属的细菌含量较高，厚壁菌门/拟杆菌门的比例较低，而该比例的升高可能与冠心病密切相关。除此以外，地中海饮食还与肠道菌群的多样性升高和SCFAs升高相关[41]。
4.2 药物能够通过改变肠道菌群状态发挥治疗作用
他汀类药物的应用是冠心病重要的治疗和预防手段，其主要是通过抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A降低肝脏胆固醇合成，从而降低血清低密度脂蛋白和甘油三酯水平。最近的研究[42]表明，除了对于胆固醇合成的影响以外，他汀类药物还能够影响和改变肠道菌群。在一个针对于大鼠的研究中发现，应用阿托伐他汀治疗能够提高肠道菌群的多样性，提高变形杆菌的丰度、降低厚壁菌门的丰度。拟杆菌Ⅱ肠型是一种新的与全身炎症反应相关的肠道菌群分类，约有17.73%的肥胖人群拥有该肠型，研究[43]表明应用他汀类药物治疗，能够降低肥胖人群中该肠型出现的比例。肠道菌群的多样性也与他汀类药物的耐药性相关，通过比较他汀类药物疗效不同的两组人群发现，他汀类药物疗效不佳的人群中，有利于脂质代谢的Akkermansia muciniphila和乳酸杆菌丰度较低，而Holdemanella属和粪杆菌属（Faecalibacterium）则丰度较高[44]，这说明肠道菌群与药物治疗之间存在相互作用。
冠心宁片是一种新型中药配方，已被临床用于治疗冠心病多年。最新研究[45]结果显示，冠心宁片的作用机制可能是通过改变肠道菌群实现的。口服冠心宁片能够上调普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）的相对丰度，并下调变形杆菌属（Proteobacteria），肠杆菌科（Enterobacteriaceae）和埃希菌属（Escherichia）的相对丰度，同时可以上调SCFAs如丙酸、丁酸和石胆酸，下调鹅脱氧胆酸、粪便TMA相关代谢物以及血清TMAO，通过抑制炎症因子的产生可以减少脂质沉积，减轻动脉粥样硬化病变。
5 肠道菌群与冠心病的治疗
益生菌（probiotics）是指能在体内发挥有益功能的活性微生物[46]，其能够维持肠道屏障的完整性、抵抗病原体的入侵、调节免疫、控制炎症反应和促进食物吸收等功能。研究较多的益生菌主要包括双歧杆菌、乳杆菌和脆弱拟杆菌。研究[36]表明，应用益生菌能够降低血浆胆固醇水平从而间接降低冠心病的发生风险。双歧杆菌Probio-M8与常规冠心病药物治疗方案联用，能够降低血浆TMAO含量，提高单纯药物治疗的效果[47]。一项针对补充植物乳杆菌Lp299v的研究[48]显示，在给冠心病患者应用Lp299v补充剂后，患者肠道菌群中检测出乳杆菌的定植，并且血液中仅表现出丙酸水平的升高、乙酸水平的降低以及炎症因子如白介素8、白介素12的下调，其他冠心病危险因素如胆固醇含量和TMAO含量无明显变化，说明Lp299v能够通过影响肠道菌群，调节炎症反应，从非脂质代谢的途径改善冠心病患者的血管内皮功能。
益生元（prebiotics）是指一组对人体有益的，能够刺激益生菌发育和活动的非活性物质。β-葡聚糖是一种益生元，能够通过肠道菌群的作用产生保护性的SCFAS，降低LDL和胆固醇水平，改善内皮功能[49]。最新研究[50]发现了一种小分子物质环状D,L-α-肽，他能够促进高脂饮食肠道表型向低脂饮食肠道饮食转变，同时抑制促炎细胞因子（包括白细胞介素6，肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β）的产生，调节SCFAS和胆汁酸水平，改善肠道屏障完整性和上调肠道T调节细胞，并且这种结果能够通过应用抗生素逆转。
肠道菌群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是一种直接干预菌群的治疗手段，是指通过各种手段将健康人的粪便进行提取分选处理后引入患者的胃肠道，替代原有紊乱的菌群，从而达到治疗目的。已有研究[51]表明冠状动脉粥样硬化的易感性能够通过肠道菌群移植的方式传递，将具有高动脉粥样硬化斑块负荷的C57BL/6J品系小鼠作为供体，将其粪便移植到ApoE敲除的小鼠，能够发现受体表现出胆碱饮食依赖性的动脉粥样硬化斑块负荷增强。然而肠道菌群的移植存在局限性，受限于个体间的差异，肠道菌群移植可能会引起内毒素血症或耐药菌感染等。此外，肠道菌群还可能影响许多其他的生理功能，包括能量代谢，免疫力和神经发育，因而经FMT治疗的患者还可能承受潜在的长期风险[52]。
6 构建风险模型辅助诊断
通过冠心病相关的菌群特征（如厚壁菌门/拟杆菌门比例）和代谢标志物（如TMAO），结合传统的冠心病相关高危因素和血清学指标，建立新的风险模型，能够辅助判断冠心病的发病风险以及严重程度，提高诊断效能[53]。通过对于冠心病患者和健康人肠道菌群和血浆代谢组学的分析，Liu等[19]发现了针对冠心病的29种代谢模块和针对冠心病不同阶段具有特征变化的细菌共丰度组，并构建基于微生物和代谢物差异水平的诊断模型，除了能够有效区分冠心病患者与健康人，甚至能够准确地区分稳定的冠状动脉疾病和急性冠状动脉综合征。另一项研究[54]中，仅通过发现的48个肠道菌群差异标志物构建诊断模型，受试者工作特征曲线下面积（AUC）为87.7%，结合临床血清学指标，其诊断效能能够达到AUC 90.4%。
7 结论与展望
本篇综述主要阐述了肠道菌群与冠心病之间的密切关系，包括冠心病患者与健康人群之间肠道菌群结构的差异，肠道菌群能够通过多种代谢产物影响冠心病的发病和进展以及肠道菌群在冠心病诊断、治疗和疾病预防中的地位，然而仍有许多未知领域有待进一步探索。尽管能够通过肠道菌群移植构建动物模型或代谢组学等方式确定肠道菌群的改变能够影响冠心病等疾病的发生，但这种影响是否为双向尚不清楚，即冠心病进展和标准化治疗能引起肠道菌群怎样的改变，因此需要更多的实验证据。肠道菌群能够受到多重因素的影响，从而在不同的人群中甚至是同一人群中的不同个体，其肠道菌群构成都是不尽相同的，因此尚需要多中心、大样本的研究来验证上述结论，同时针对于不同年龄、性别、地域的人群，上述菌群差异与冠心病之间的关系是否一致也有待进一步研究。
利益冲突：无。
作者贡献：刘恺闻收集资料，撰写初稿；张魁和周宁参与收集资料；董然提出研究设想，修改论文。
冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是指由于功能性或器质性病变导致冠状动脉供血和心肌需求之间不平衡所致的心肌损害，又称缺血性心脏病。目前对于冠心病的治疗和预防主要包括应用他汀类药物降低低密度脂蛋白和胆固醇并稳定冠状动脉粥样斑块，应用血管活性药物扩张血管缓解症状，对于发生急性心肌梗死的患者给予及时的冠状动脉血运重建，这些手段能够明显改善患者预后。然而即便如此，冠心病的发病率和死亡率依然逐年升高，在过去20年中，我国冠心病发病率和死亡率增长迅速。根据世界卫生组织全球疾病负担项目数据，2019年我国因缺血性心肌病死亡的人数约为187万人，约占2019年全部死亡人数的17.59%，相当于1999年的2.42倍。因此，发现新的致病风险因素以及拓展治疗策略尤为重要。
冠心病最常见的病因是动脉粥样硬化，约占90%左右，是发生在血管系统中的一种慢性、进行性炎症性疾病[1]。冠状动脉内粥样斑块逐渐增大引起血流受阻，或者因斑块破裂导致内皮胶原纤维暴露引起血栓形成，是冠心病发作的主要机制。这其中受到多种炎症因子和代谢物质的共同调控。已有研究[2]证实肠道菌群的改变能够引起炎症反应并产生多种肠源性代谢物质如氧化三甲胺（trimethy-lamine N-oxide，TMAO），从而与诸多代谢性、炎症性疾病相关，包括高血压[3]、糖尿病[4]、炎症性肠病[5]、自身免疫病等。
基于以上原因，本文拟对肠道菌群及其代谢产物与冠心病之间关系的研究现状进行综述，并探讨可能的应用和研究方向。
1 肠道菌群
人类微生物群是指存在于人体不同微生态中的各种微生物群，包括肠道、口腔、阴道、皮肤等环境，这些微生物群的组成以及其全部的遗传信息构成了人体微生物组[6]。细菌是人体微生物组中重要的组成部分，据统计，人体内细菌约有500~1 000种，其数量约为3.8×1013个，是全部人体细胞总和的1.3倍[7]。
肠道菌群是指人体肠道中全部细菌所构成的集合，是研究较多的人体微生物群。人体肠道菌群并非一成不变，他们随着各种各样的因素影响，维持着动态平衡[6]。肠道菌群的构建始于分娩，出生后第1 d便可在婴儿的肠道内检出肠杆菌、肠球菌等的定植。受到分娩方式（阴道或剖宫产）以及是否母乳喂养的影响，在儿童及青少年中肠道细菌数量逐渐增加，形成了以双歧杆菌和乳杆菌为主的肠道菌群状态。而后在饮食、压力、环境、衰老、疾病状态和医疗干预的影响下，肠道菌群的构成也发生了变化[6]，有益菌种的数量下降而有害菌种的比例升高。肠道菌群对于维持健康至关重要，他们能够辅助消化、合成维生素、调节代谢功能、维持肠道稳态、调节免疫状态、促进神经发育[8]。
2 肠道菌群构成与冠心病的关系
对于健康的成年人，肠道菌群的构成相对稳定，主要由厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidota）、放线菌门（Actinobacteria）和变形菌门（Proteobacteria）四类细菌构成，占肠道细菌数量的99%。按照肠道菌群的优势菌属不同，可将人体肠道菌群分为三类：拟杆菌属优势型（Ⅰ型），普氏菌属优势型（Ⅱ型），瘤胃球菌属优势型或称拟杆菌属和普雷沃氏菌属劣势型（Ⅲ型）[9]。Emoto等[10]在分析患有稳定性心绞痛的或曾有过陈旧性心肌梗死的冠心病患者肠道菌群特征时，将人肠道菌群分为10个大类：普雷沃氏菌属（Prevotella）、拟杆菌属（Bacteroides）、乳杆菌目（Lactobacillales）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）、梭状芽孢杆菌 Ⅳ（Clostridium Ⅳ）、梭状芽孢杆菌XIVa（Clostridium XIVa）、梭状芽孢杆菌Ⅸ（Clostridium Ⅸ）、梭形芽孢杆菌Ⅺ（ClostridiumⅪ）、梭状芽胞杆菌XVIII（Clostridium XVIII）和其他菌种。通过比较3组人群即冠心病患者、具有冠心病危险因素的健康人群和没有传统冠心病危险因素的健康人群，发现冠心病组患者的肠道菌群多表现为Ⅲ型，作为厚壁菌门的主要组成部分之一的乳杆菌目所属菌种明显较多，而拟杆菌门的拟杆菌属和普雷沃氏菌属则明显较少，这表明厚壁菌门/拟杆菌门细菌的丰度比例上升可能与冠心病的发病相关。这在Cui等[11-12]的研究中亦得到了证实，同时还发现冠心病患者和健康人群之间肠道菌群的α-多样性不同，这亦提示肠道菌群α-多样性的升高或与冠心病有关[13]。通过比较危险因素无差异的53例晚期冠心病和53例健康人的肠道菌群差异，发现NK4B4毛螺菌科（Lachnospiraceae NK4B4）和gauvreauii胃瘤球菌（Ruminococcus gauvreauii）的相对丰度降低以及gnavus胃瘤球菌（Ruminococcus gnavus）的相对丰度增加可能与晚期冠心病相关[14]。脆弱拟杆菌（Bacteroides vulgatus）和dorei拟杆菌（Bacteroides dorei）对动脉粥样硬化也具有保护作用[12,15]。
对于动脉粥样硬化斑块形成这一冠心病主要病因，Tuomisto等[16]同时对67例中老年猝死患者进行尸检，发现其中34例因冠心病猝死的患者中，梭菌属和致病性肠杆菌较非冠心病猝死者比例较高，且在同一患者的动脉粥样斑块中也检测到了与其自身肠道菌群一致的菌群表现。同时在对粥样斑块的检查中发现，肠杆菌的丰度升高与斑块内拥有较大的纤维帽面积相关，而梭状杆菌的丰度升高与斑块内具有较大的钙化面积相关，这表明肠道菌群可能是通过影响粥样斑块的形成，进而影响冠心病的发生[16]。之后Nakajima等[17]也通过光学相干断层扫描和血管内超声的方式，在冠心病患者中检查斑块状态并得出了类似的结论，肠道普雷沃氏菌属、Dysgonomonas属、琥珀酸单胞菌属（Succinimonas）和芽孢杆菌属（Bacillus）的升高和易损斑块增多有关，而Anaerostipes属和Dielma属的升高则与良好的斑块特征有关。
随着肠道菌群相关研究的丰富，已经有在线数据库能够查询到不同肠道菌属与疾病之间关系[18]。然而肠道菌群改变与冠心病发生发展之间的因果关系以及具体机制仍然是进一步研究的方向。
3 肠道菌群代谢物与冠心病的关系
现有研究[19]结果显示，肠道菌群同冠心病高度相关，但这些变化不仅仅发生在微生物水平上。通过对肠道菌群代谢物的分析发现，磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸和鞘脂等代谢产物与动脉粥样硬化严重程度呈负相关，而牛磺酸和低牛磺酸代谢模块的升高也与冠心病严重程度呈负面相关，这说明肠道菌群能够通过产生多种代谢物影响冠心病的发生。
3.1 氧化三甲胺
TMAO是研究较多的代谢产物，其与冠心病的发病高度相关。其主要来源包括红肉、鸡蛋、鱼类、花生和大豆等，能够由食物中的胆碱、甜菜碱、磷脂酰胆碱、卵磷脂和左旋肉碱代谢产生，循环TMAO含量升高是冠心病的危险因素。无论是在胆碱的产生过程中还是经由三甲胺（TMA）生成TMAO的过程中，都能见到肠道菌群的作用[20]。饮食摄入的磷脂酰胆碱可以在磷脂酶D（PLD）的作用下转化为胆碱，并和左旋肉碱等继续在肠道中经微生物代谢转化为TMA [20]。能产生TMA的细菌非常广泛，包含至少36个菌种的102个基因，覆盖了肠道菌群主要成分的厚壁菌门、变形菌门和放线菌门，而拟杆菌门则不参与TMA的生成[21]。微生物来源的TMA可以通过进入宿主循环并运输到肝细胞，在肝脏、肾脏和其他组织中通过黄素单加氧酶（flavin-dependent monooxygenase，FMO）代谢为TMAO[22]。
肠道菌群能够显著影响循环中TMAO的产生。在一组没有传统冠心病危险因素的人群中发现，动脉粥样硬化斑块负担与血浆TMAO、对甲酚硫酸盐、对甲酚葡糖苷酸和苯乙酰谷氨酰胺含量的升高有关，并且该差异无法通过肾功能或饮食差异解释[23]。
TMAO及其代谢前体胆碱是冠心病及心脑血管不良事件的独立危险因素[24]。有研究[25]对稳定性冠心病患者进行5年期的随访并连续测量血浆TMAO水平，即使调整了心肾和炎症标记物后，TMAO水平升高仍可预测5年全因死亡风险［校正 HR=1.71，95%CI（1.11，2.61）］。在以社区为基础的中年EPIC-Norfolk人群的健康参与者中，肠道TMAO及其营养前体胆碱的血浆水平升高预测心血管事件风险独立于传统风险因素校正［HR=1.58，95%CI（1.21，2.06）］[26]。
TMAO水平和动脉粥样斑块的进展无关而与斑块的稳定性密切相关。在基于青年冠状动脉风险进展队列（CARDIA）的研究[27]中，通过连续的CT和超声计算冠状动脉钙化评分和测量颈动脉内膜中层厚度，结合血浆TMAO水平发现TMAO可能与动脉粥样硬化性疾病的早期进展无关。对比高胆碱饮食和高纤维饮食的小鼠发现在高胆碱饮食组中，动脉斑块稳定性明显降低，而TMAO水平明显较高[28]。
循环TMAO的增加和C反应蛋白、血清脂多糖、连蛋白水平升高有关，说明TMAO可能是通过促进肠道上皮通透性增加介导慢性炎症反应影响冠心病的发生[29]。此外，其还可导致钙离子释放和血小板高反应性[30]，从而提高血栓风险，影响冠心病的发展。最新研究[31]表明，TMAO还有可能是经由血管内皮细胞焦亡途径，影响冠心病的发生。
3.2 胆汁酸
胆固醇作为动脉粥样硬化斑块形成的危险因素之一，其主要的代谢途径是向胆汁酸转化。肝细胞以胆固醇为原料合成初级胆汁酸，分泌到肠道发挥促进脂类物质吸收的作用。在回肠和结肠上段，初级胆汁酸如胆酸和鹅脱氧胆酸被肠道细菌和胆盐水解酶解偶联形成次级胆汁酸，包括脱氧胆酸、石胆酸和熊脱氧胆酸。在胆汁酸肠肝循环的过程中约95%被重吸收，另有5%比如石胆酸和熊脱氧胆酸被排出体外。冠心病患者与健康人群相比，循环胆汁酸含量明显较少[32]。一项研究[33]发现，在由冠心病可扩张型心肌病引起的慢性心力衰竭患者中，初级胆汁酸的普遍减少，而以石胆酸为主的次级胆汁酸升高，次级/初级胆汁酸比例升高。Liu等[34]将冠心病患者粪便移植给小鼠，并发现symbiosum梭菌（Clostridium symbiosum）和Eggerthella属的定殖干预了胆汁酸代谢，石胆酸及其衍生物含量升高，抑制肝胆汁酸合成并导致循环胆固醇升高。
3.3 短链脂肪酸
短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）是肠道菌群的代谢产物，主要是通过分解膳食纤维产生，主要包括乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸等。不同的菌种能够得到不同的降解产物，其中拟杆菌门主要代谢产生乙酸和丙酸，而厚壁菌门主要产生丁酸。研究[35-36]发现冠心病患者的SCFAs水平与健康人不同，在冠心病患者中戊酸水平明显高于健康人，丙酸和丁酸水平则要低于健康人，乙酸水平差异不明显。SCFAs能够在局部作为肠上皮的能源物质，调节紧密连接蛋白的表达，维持肠道屏障完整性，并可以通过肠黏膜上皮单羧转运蛋白进入血液，通过G蛋白偶联受体GPR41和GPR43，调节肝脏脂质代谢[37]。G蛋白偶联受体在体内信号转导通路上能够发挥重要的作用，包括调节能量代谢、基因表达和各种酶的释放，然而在多数研究中仅探讨了血浆SCFAs含量与冠心病之间的相关性，其影响冠心病发生的具体途径尚不清楚。
4 肠道菌群是多种因素影响冠心病的媒介
肠道菌群并非引起冠心病的起始因素，有诸多因素能够引起肠道菌群的改变，如饮食、压力、环境、衰老、疾病状态和医疗干预等。肠道菌群就像一个中转站，冠心病的各种干预措施或风险因素可能是通过肠道菌群干预实现。
4.1 饮食可能通过改变肠道菌群影响冠心病发生
冠心病的独立危险因素TMAO其代谢前体主要是胆碱、左旋肉碱、磷脂酰胆碱等。有研究[38]发现冠心病患者更常食用红肉、乳制品、鸡蛋和鱼类等富含左旋肉碱和磷脂酰胆碱的食物，相应的在其肠道中微小疣球菌科（Verrucomicrobiaceae）和肠杆菌科（Enterobacteriaceae）的细菌数量显著增加，瘤胃球菌属和梭菌XIV也有类似的变化，同时TMAO的含量显著高于健康对照组。
居住在青藏高原的藏族人中冠心病的患病率要显著低于居住在平原地区的汉族人，这可能与饮食习惯相关。藏族人与汉族人饮食差异明显，通过调查发现，居住在青藏高原地区的藏族人饮食中，发酵乳制品、碳水化合物、纤维素的占比明显高于汉族人，这导致了他们肠道菌群出现了显著的差异。与健康的藏族人和居住在不同海拔的汉族人相比，患有冠心病的藏族人肠道菌群表现出更高的α多样性，其肠道Catenibacterium genera，Clostridium sensu stricto，Holdemanella属和瘤胃球菌属等的细菌峰丰度较高，与汉族人相比，其普雷沃氏菌属丰度也较高。单纯分析肠道菌种和饮食习惯亦可发现，Catenibacterium genera，Holdemanella属和普雷沃氏菌属与发酵乳制品、碳水化合物和纤维摄入量呈正相关，而Clostridium sensu stricto则与受试者的蛋白质摄入量呈负相关。这充分说明了不同的饮食习惯，能够通过改变菌群的构成影响冠心病的发生[39]。
居住于地中海沿岸的希腊、意大利等国家的人群罹患心血管疾病和高脂血症的风险较低，这可能与当地饮食习惯相关[40]。在地中海饮食预防心血管疾病的研究中发现，对于指导进行地中海饮食的人群，其主要心血管事件的发生率低于单纯摄入低脂饮食的人群[40]。对于长期坚持地中海饮食的人群，肠道Butyricimonas属、Desulfovibrio属和Oscillospira属的细菌含量较高，厚壁菌门/拟杆菌门的比例较低，而该比例的升高可能与冠心病密切相关。除此以外，地中海饮食还与肠道菌群的多样性升高和SCFAs升高相关[41]。
4.2 药物能够通过改变肠道菌群状态发挥治疗作用
他汀类药物的应用是冠心病重要的治疗和预防手段，其主要是通过抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A降低肝脏胆固醇合成，从而降低血清低密度脂蛋白和甘油三酯水平。最近的研究[42]表明，除了对于胆固醇合成的影响以外，他汀类药物还能够影响和改变肠道菌群。在一个针对于大鼠的研究中发现，应用阿托伐他汀治疗能够提高肠道菌群的多样性，提高变形杆菌的丰度、降低厚壁菌门的丰度。拟杆菌Ⅱ肠型是一种新的与全身炎症反应相关的肠道菌群分类，约有17.73%的肥胖人群拥有该肠型，研究[43]表明应用他汀类药物治疗，能够降低肥胖人群中该肠型出现的比例。肠道菌群的多样性也与他汀类药物的耐药性相关，通过比较他汀类药物疗效不同的两组人群发现，他汀类药物疗效不佳的人群中，有利于脂质代谢的Akkermansia muciniphila和乳酸杆菌丰度较低，而Holdemanella属和粪杆菌属（Faecalibacterium）则丰度较高[44]，这说明肠道菌群与药物治疗之间存在相互作用。
冠心宁片是一种新型中药配方，已被临床用于治疗冠心病多年。最新研究[45]结果显示，冠心宁片的作用机制可能是通过改变肠道菌群实现的。口服冠心宁片能够上调普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）的相对丰度，并下调变形杆菌属（Proteobacteria），肠杆菌科（Enterobacteriaceae）和埃希菌属（Escherichia）的相对丰度，同时可以上调SCFAs如丙酸、丁酸和石胆酸，下调鹅脱氧胆酸、粪便TMA相关代谢物以及血清TMAO，通过抑制炎症因子的产生可以减少脂质沉积，减轻动脉粥样硬化病变。
5 肠道菌群与冠心病的治疗
益生菌（probiotics）是指能在体内发挥有益功能的活性微生物[46]，其能够维持肠道屏障的完整性、抵抗病原体的入侵、调节免疫、控制炎症反应和促进食物吸收等功能。研究较多的益生菌主要包括双歧杆菌、乳杆菌和脆弱拟杆菌。研究[36]表明，应用益生菌能够降低血浆胆固醇水平从而间接降低冠心病的发生风险。双歧杆菌Probio-M8与常规冠心病药物治疗方案联用，能够降低血浆TMAO含量，提高单纯药物治疗的效果[47]。一项针对补充植物乳杆菌Lp299v的研究[48]显示，在给冠心病患者应用Lp299v补充剂后，患者肠道菌群中检测出乳杆菌的定植，并且血液中仅表现出丙酸水平的升高、乙酸水平的降低以及炎症因子如白介素8、白介素12的下调，其他冠心病危险因素如胆固醇含量和TMAO含量无明显变化，说明Lp299v能够通过影响肠道菌群，调节炎症反应，从非脂质代谢的途径改善冠心病患者的血管内皮功能。
益生元（prebiotics）是指一组对人体有益的，能够刺激益生菌发育和活动的非活性物质。β-葡聚糖是一种益生元，能够通过肠道菌群的作用产生保护性的SCFAS，降低LDL和胆固醇水平，改善内皮功能[49]。最新研究[50]发现了一种小分子物质环状D,L-α-肽，他能够促进高脂饮食肠道表型向低脂饮食肠道饮食转变，同时抑制促炎细胞因子（包括白细胞介素6，肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β）的产生，调节SCFAS和胆汁酸水平，改善肠道屏障完整性和上调肠道T调节细胞，并且这种结果能够通过应用抗生素逆转。
肠道菌群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是一种直接干预菌群的治疗手段，是指通过各种手段将健康人的粪便进行提取分选处理后引入患者的胃肠道，替代原有紊乱的菌群，从而达到治疗目的。已有研究[51]表明冠状动脉粥样硬化的易感性能够通过肠道菌群移植的方式传递，将具有高动脉粥样硬化斑块负荷的C57BL/6J品系小鼠作为供体，将其粪便移植到ApoE敲除的小鼠，能够发现受体表现出胆碱饮食依赖性的动脉粥样硬化斑块负荷增强。然而肠道菌群的移植存在局限性，受限于个体间的差异，肠道菌群移植可能会引起内毒素血症或耐药菌感染等。此外，肠道菌群还可能影响许多其他的生理功能，包括能量代谢，免疫力和神经发育，因而经FMT治疗的患者还可能承受潜在的长期风险[52]。
6 构建风险模型辅助诊断
通过冠心病相关的菌群特征（如厚壁菌门/拟杆菌门比例）和代谢标志物（如TMAO），结合传统的冠心病相关高危因素和血清学指标，建立新的风险模型，能够辅助判断冠心病的发病风险以及严重程度，提高诊断效能[53]。通过对于冠心病患者和健康人肠道菌群和血浆代谢组学的分析，Liu等[19]发现了针对冠心病的29种代谢模块和针对冠心病不同阶段具有特征变化的细菌共丰度组，并构建基于微生物和代谢物差异水平的诊断模型，除了能够有效区分冠心病患者与健康人，甚至能够准确地区分稳定的冠状动脉疾病和急性冠状动脉综合征。另一项研究[54]中，仅通过发现的48个肠道菌群差异标志物构建诊断模型，受试者工作特征曲线下面积（AUC）为87.7%，结合临床血清学指标，其诊断效能能够达到AUC 90.4%。
7 结论与展望
本篇综述主要阐述了肠道菌群与冠心病之间的密切关系，包括冠心病患者与健康人群之间肠道菌群结构的差异，肠道菌群能够通过多种代谢产物影响冠心病的发病和进展以及肠道菌群在冠心病诊断、治疗和疾病预防中的地位，然而仍有许多未知领域有待进一步探索。尽管能够通过肠道菌群移植构建动物模型或代谢组学等方式确定肠道菌群的改变能够影响冠心病等疾病的发生，但这种影响是否为双向尚不清楚，即冠心病进展和标准化治疗能引起肠道菌群怎样的改变，因此需要更多的实验证据。肠道菌群能够受到多重因素的影响，从而在不同的人群中甚至是同一人群中的不同个体，其肠道菌群构成都是不尽相同的，因此尚需要多中心、大样本的研究来验证上述结论，同时针对于不同年龄、性别、地域的人群，上述菌群差异与冠心病之间的关系是否一致也有待进一步研究。
利益冲突：无。
作者贡献：刘恺闻收集资料，撰写初稿；张魁和周宁参与收集资料；董然提出研究设想，修改论文。