遗传性主动脉疾病是一组以胸主动脉瘤/夹层为主要特征的遗传性疾病，具有较强的遗传倾向和高度临床表型异质性，是引起猝死的主要原因之一。其病变的早期阶段因临床症状不典型而常被忽略，导致病情恶化、出现主动脉瘤或主动脉夹层等严重后果。基因检测在遗传性主动脉疾病的早期诊断、规范化随访、家系成员筛查、遗传咨询及个体化治疗方面具有重要意义。本文拟围绕基因检测在遗传性主动脉疾病规范化诊疗方面的应用价值展开综述。
遗传性主动脉疾病（heritable aortic disease，HAD）以常染色体显性遗传为主要遗传方式，发病形式有家族聚集现象，也有散发，主动脉瘤或夹层是该疾病的主要临床表现，目前主要采用手术治疗。HAD主要包括马方综合征（Marfan syndrome，MFS）、Loeys-Dietz综合征（Loeys-Dietz syndrome，LDS）、血管型Ehlers-Danlos综合征（vascular Ehlers-Danlos syndrome，vEDS）、家族性胸主动脉瘤/夹层（familial thoracic aortic aneurysms and dissection，FTAAD）等多种疾病。这类疾病各自有独特的体征，但又具有共同的临床表现，即显著的主动脉扩张倾向性和家族聚集性。HAD早期因无明显症状而难以被发现，很多患者直到发生危及生命的主动脉夹层或主动脉破裂才被确诊；同时，各疾病间临床表现具有重叠性，导致鉴别诊断存在一定困难。随着基因检测技术的普及和推广，越来越多的HAD患者被检出。据统计，在过去10年中，检出的HAD相关基因数量呈指数级增长[1]。基因检测不仅使具有一定临床体征的患者获得明确的分子诊断，还能通过对先证者家系成员进行筛查，及早发现症状、体征不典型的早期患者，从而制定个体化的随访计划及治疗方案，避免主动脉夹层等严重并发症的发生；同时明确的分子诊断有助于辅助生殖等措施的运用。因此，充分利用基因检测技术对实现HAD的明确诊断和个体化治疗具有重要意义。基于基因检测结果的综合诊疗技术，是改善HAD患者预后的重要手段。
1 常见的遗传性主动脉疾病
HAD在致病基因、临床表型等方面存在较大差异。独特的致病基因和特殊体征是早期识别和鉴别诊断的重要依据，常见的遗传性主动脉疾病及临床表现见表1。
表1
遗传性主动脉疾病及主要特征
2 基因检测的应用
2.1 基因检测的适用人群
考虑到时间和经济成本，并不是对所有人都进行基因检测，而是结合症状、体征及家族史等综合考虑。对于HAD患者，在基因检测前应进行遗传咨询，注意询问了解患者近三代家族史，并对患者进行详细体格检查，明确是否存在动脉瘤、夹层、猝死等家族史和典型体征。对于存在下列因素者，可以进行基因检测：（1）有HAD相关综合征；（2）一级或二级亲属中有主动脉瘤或夹层、脑动脉瘤或不明原因猝死（<50岁）的家族史；（3）胸主动脉瘤和夹层患者发病较早（<65岁），尤其是在没有高血压、吸烟或高脂血症等心血管危险因素的情况下[9-10]。
2.2 基因检测方法的选择
常见的一代测序方法包括Sanger测序、连锁分析等方法，二代测序方法包括多个基因的Panel测序、全外显子组测序（whole exome sequencing，WES）、全基因组测序（whole genome sequencing，WGS）等，二代测序方法较一代具有准确性较高、序列读长较长、通量高、费用低等特点。目前随着二代测序的发展和检测费用的降低，全外显子测序和全基因组测序在临床上的运用越来越广泛，尽管如此，仍不能忽略对临床表型的评估，应对患者进行详细检查和评估后根据不同情况选择适当方法。
（1）临床表现高度符合某一综合征的特征，可以考虑进行单基因检测，例如对符合MFS临床诊断的患者可首先进行FBN1单基因检测[9,11]。但对于检测阴性患者，可能是突变基因大片段插入/缺失所致，可采用WES或WGS等方法。
（2）若在先证者中检出了致病变异位点，应使用已知致病性突变基因检测对患者的一级和二级亲属进行筛查验证[11-12]。检测方法应根据变异类型进行选择，如基因点突变，可采用已知致病位点筛查的Sanger测序；而基因及基因内部的缺失重复、倒位、融合等，则可采用多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）、定量实时聚合酶链氏反应（quantitative real time polymerase chain reaction，Q-PCR）。
（3）如临床表现不符合特定综合征，可选择多基因检测，如一组基因的检测（Panel），或WES甚至WGS[11,13]。随着检测费用的降低和检测效率的提高，目前实际工作中WES运用较为广泛。
3 基因检测的临床应用价值
3.1 明确分子诊断
对临床症状不典型但高度疑似的患者开展基因检测以明确分子诊断，如对于MFS患者，根据Ghent评分标准，具有部分临床体征但不满足诊断标准的患者，通过基因检测以明确诊断。此外，HAD患者临床表型常有重合，难以区分，通过基因检测有助于鉴别诊断，如LDS与MFS临床表型高度重合，常常将LDS误诊为MFS，通过基因检测并结合临床体征可进行鉴别[14]。
3.2 筛查家系成员
HAD的临床表现与年龄相关，呈时间依赖性，以及致病基因外显率的差异，导致部分携带致病基因的家系成员缺乏临床症状，直至发生主动脉夹层时才被发现，严重影响患者预后。因此针对家系成员（包括未成年人）开展基因检测，及早发现携带致病基因的家系成员，从而制定严密的随访计划，动态掌握病情变化，及时治疗，有助于改善预后。根据文献[15]显示，约75%的MFS患者会发生主动脉根部扩张，从而发生主动脉瘤/夹层。如果通过家系筛查发现携带致病基因家系成员从而对主动脉根部进行动态监测，必要时采取预防性手术治疗，可降低MFS患者的死亡率和再手术率[16]。
3.3 临床表型的预测及预后的评估
通过基因型-表型相关性预测患者的预后，从而指导遗传咨询和选择治疗药物或确定最佳手术时机[17]。尽管研究不多，但目前有关基因型-表型相关性的研究仍得出了一些结论：MFS患者FBN1第25～33号外显子的突变与新生儿MFS有关，这是MFS最严重的形式，该患者群体预期寿命较短，常死于二尖瓣和三尖瓣反流引起的充血性心力衰竭[18]；改变半胱氨酸含量的FBN1突变与眼科表现有关[19-20]；携带终止密码（PTC）提前突变的患者主动脉夹层更常见[21]。此外Franken等[22]根据FBN1突变对蛋白水平的影响将其归类为显性负效应（DN）和单倍量不足（HI），DN突变导致蛋白结构/功能改变但表达量正常，而HI突变导致原纤维蛋白-1的总量减少；研究发现HI突变患者的心血管病变风险均高于DN突变患者[23]。LDS及EDS也存在基因型和表型的相关性。LDS1/2（TGFBR1/TGFBR2突变）患者颅面畸形明显、发生主动脉夹层和破裂风险高[24]，LDS3（SMAD3突变）患者常出现关节炎[25]。2017年EDS国际联盟提出了EDS国际分类标准，共分为13个亚型，其中vEDS（COL3A1突变）患者的主要临床表现为主动脉夹层或破裂、不明原因的乙状结肠破裂和自发性气胸等[26]。因此，根据基因型和表型的关系，明确的分子诊断可以对临床表现和预后进行一定的预测，从而制定个体化的诊疗方案。
3.4 生育指导
HAD多为常染色体显性遗传，父母一方携带的致病变异基因，有50%的概率将致病变异遗传给下一代。如果单亲受影响且已知突变基因，可以通过产前诊断、植入前遗传学诊断、配子（卵子或精子）捐献等措施来减少携带致病基因胎儿的分娩。对于HAD，相比手术及药物等对症治疗，通过产前或者胚胎植入前的干预措施避免携带致病突变胎儿的出生是目前唯一有效的HAD防控方法。目前可通过植入前遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD）技术使MFS家庭诞生健康的子代[27]。
3.5 指导个体化的诊疗方案
如前所述，由于不同致病基因、同一致病基因不同突变位点所导致的临床表现、主动脉病变严重程度和患者预后不同，因此明确的分子诊断对于患者的随访频率、手术时机、手术方式等个体化诊疗具有重要的指导意义。
3.5.1 指导随访及病情监测
目前一般采用经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）对主动脉根部和主动脉瓣的动态监测，建议先证者一般在初始进行TTE检查，确定主动脉根部和升主动脉直径，并在6个月后确定主动脉的生长速度，如果主动脉直径稳定，以后每年监测1次TTE[2,28]。但是TTE对降主动脉的成像不完整[29]，必要时采用磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）或CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）；特别是先证者中发现了致病突变，根据患者基因检测结果，采取不同的随访策略[30]；如对TGFBR1/2、TGFB2、SMAD3和COL3A1突变患者推荐使用头部到骨盆的CTA或MRA，评估整个主动脉及其分支情况，如病变部位稳定，以后每年监测1次，初次检测正常的部位以后每2年监测1次[28,31-33]；对于与X染色体完全或部分缺失有关的特纳综合征患者，初次就诊时建议再进行TTE和心脏MRI检查，以评估主动脉瓣二瓣化（bicuspid aortic valve，BAV）、主动脉根部和升主动脉扩张、主动脉缩窄等先天性心脏缺陷[34-36]。值得注意的是对患者开展病情监测时，不仅要考虑基因变异情况，还要结合患者病情变化、年龄和家族史等情况动态调整监测方案。
3.5.2 指导药物治疗
HAD较单纯的主动脉疾病发展为主动脉夹层的风险更大[37]。因此药物治疗HAD主要有两个目标：（1）控制病情进展；（2）预防并发症（如主动脉夹层）的发生[38]。目前药物治疗HAD的证据主要来源于MFS的研究，主要有两类药物，即β-受体阻滞剂（BBs）和肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞剂，包括血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）。研究[39-42]表明，BBs、ARBs以及二者联合用药均对抑制主动脉的快速扩张有一定作用。指南[43]推荐将BBs用于MFS的治疗，但是这一推荐的直接证据来源于样本量较小的回顾性研究，需要更多证据来支持。对于不同的突变类型，药物的治疗效果也有差异，Franken等[22]发现，与DN突变的MFS患者相比，氯沙坦对HI突变的患者在降低主动脉扩张速率方面有更好的反应。
3.5.3 指导确定手术干预时机
2022年ACC/AHA主动脉疾病诊疗指南[28]对HAD手术指征的推荐与非遗传因素引起的主动脉瘤有所差别；见表2。MFS患者的主动脉根部/升主动脉手术阈值通常为50 mm，但是对于有主动脉夹层家族史、主动脉快速生长（>3 mm/年）、主动脉根部弥漫性扩张和升主动脉扩张、椎动脉明显扭曲患者，建议在主动脉内径≥45 mm时行手术治疗；另外，主动脉直径与年龄、性别、身高和体型有关，主动脉病变发生率随着与身高或体型相关的主动脉尺寸的增加而增加，当主动脉根部或升主动脉最大截面积（cm2）除以患者身高（m）≥10 cm2/m时，建议行手术治疗[44]。由于vEDS患者血管脆弱和相关的出血并发症导致手术风险增加，虽然动脉瘤快速生长或发生夹层是治疗的指征，但是目前暂无相关数据指导vEDS患者的预防性手术[31,45-46]。对于LDS，TGFBR1、TGFBR2基因突变患者建议主动脉内径≥45 mm时行手术治疗，当主动脉内径≥40 mm时，有携带TGFBR2且体型较小的女性、严重的主动脉外特征（如颅缝紧闭、腭裂、远端远距、小舌裂、明显的动脉扭曲、疤痕加宽、皮肤半透明）、有主动脉夹层家族史（尤其是年轻或主动脉直径相对较小时）、主动脉生长速度>3 mm/年，建议行手术治疗；TGFB2、SMAD3基因突变的患者建议主动脉内径≥45 mm时行手术治疗，而TGFB3基因突变的患者手术时机则是主动脉内径≥50 mm[28]。对于BAV患者，根据2021年国际共识[47]，建议在无合并其他手术指征的情况下，将BAV主动脉瘤的手术阈值定为55 mm；如有发生夹层的危险因素（主动脉缩窄、夹层家族史、主动脉扩张速度>3 mm/年），可在主动脉内径≥50 mm时行手术治疗。另外当主动脉根部或升主动脉最大截面积（cm2）除以患者身高（m）≥10 cm2/m也可行手术治疗[48]。对于ACTA2突变的FTAAD患者，手术阈值为45 mm，而PRKG1突变的FTAAD患者，手术阈值为42 mm[28]。总之，主动脉手术的时机取决于遗传因素（突变基因、突变类型等）、主动脉直径、主动脉扩张速率、家族史、年龄、体型、临床表型、动脉曲度、手术风险和个人选择等多种因素，需要综合考虑来共同决策。
表2
HAD主动脉根部和/或升主动脉置换术的手术阈值
4 总结与展望
尽管HAD的发病率较低，但是其临床预后极差，且具有明显的家族聚集性。目前HAD的发病机制尚不清楚，缺乏靶点明确、疗效确切的治疗药物；手术时机也存在诸多争议。近年来逐步广泛开展的基因检测使得越来越多的HAD患者获得早期诊断，尤其是对先证者家系成员的筛查发现了很多携带致病基因突变的儿童和青少年群体。未来需要更多的研究进一步明确早期患者的药物治疗、随访方案以及基于分子分型的个体化精准治疗。尤其是对于年幼患者，如何构建完善的治疗体系、健全的社会心理支持是未来努力的重要方向。
利益冲突：无。
作者贡献：陈涛负责查阅文献，撰写文章；卢汪负责查阅文献；胡馗负责研究设计，稿件撰写及修改；向道康负责研究指导。
遗传性主动脉疾病（heritable aortic disease，HAD）以常染色体显性遗传为主要遗传方式，发病形式有家族聚集现象，也有散发，主动脉瘤或夹层是该疾病的主要临床表现，目前主要采用手术治疗。HAD主要包括马方综合征（Marfan syndrome，MFS）、Loeys-Dietz综合征（Loeys-Dietz syndrome，LDS）、血管型Ehlers-Danlos综合征（vascular Ehlers-Danlos syndrome，vEDS）、家族性胸主动脉瘤/夹层（familial thoracic aortic aneurysms and dissection，FTAAD）等多种疾病。这类疾病各自有独特的体征，但又具有共同的临床表现，即显著的主动脉扩张倾向性和家族聚集性。HAD早期因无明显症状而难以被发现，很多患者直到发生危及生命的主动脉夹层或主动脉破裂才被确诊；同时，各疾病间临床表现具有重叠性，导致鉴别诊断存在一定困难。随着基因检测技术的普及和推广，越来越多的HAD患者被检出。据统计，在过去10年中，检出的HAD相关基因数量呈指数级增长[1]。基因检测不仅使具有一定临床体征的患者获得明确的分子诊断，还能通过对先证者家系成员进行筛查，及早发现症状、体征不典型的早期患者，从而制定个体化的随访计划及治疗方案，避免主动脉夹层等严重并发症的发生；同时明确的分子诊断有助于辅助生殖等措施的运用。因此，充分利用基因检测技术对实现HAD的明确诊断和个体化治疗具有重要意义。基于基因检测结果的综合诊疗技术，是改善HAD患者预后的重要手段。
1 常见的遗传性主动脉疾病
HAD在致病基因、临床表型等方面存在较大差异。独特的致病基因和特殊体征是早期识别和鉴别诊断的重要依据，常见的遗传性主动脉疾病及临床表现见表1。
表1
遗传性主动脉疾病及主要特征
2 基因检测的应用
2.1 基因检测的适用人群
考虑到时间和经济成本，并不是对所有人都进行基因检测，而是结合症状、体征及家族史等综合考虑。对于HAD患者，在基因检测前应进行遗传咨询，注意询问了解患者近三代家族史，并对患者进行详细体格检查，明确是否存在动脉瘤、夹层、猝死等家族史和典型体征。对于存在下列因素者，可以进行基因检测：（1）有HAD相关综合征；（2）一级或二级亲属中有主动脉瘤或夹层、脑动脉瘤或不明原因猝死（<50岁）的家族史；（3）胸主动脉瘤和夹层患者发病较早（<65岁），尤其是在没有高血压、吸烟或高脂血症等心血管危险因素的情况下[9-10]。
2.2 基因检测方法的选择
常见的一代测序方法包括Sanger测序、连锁分析等方法，二代测序方法包括多个基因的Panel测序、全外显子组测序（whole exome sequencing，WES）、全基因组测序（whole genome sequencing，WGS）等，二代测序方法较一代具有准确性较高、序列读长较长、通量高、费用低等特点。目前随着二代测序的发展和检测费用的降低，全外显子测序和全基因组测序在临床上的运用越来越广泛，尽管如此，仍不能忽略对临床表型的评估，应对患者进行详细检查和评估后根据不同情况选择适当方法。
（1）临床表现高度符合某一综合征的特征，可以考虑进行单基因检测，例如对符合MFS临床诊断的患者可首先进行FBN1单基因检测[9,11]。但对于检测阴性患者，可能是突变基因大片段插入/缺失所致，可采用WES或WGS等方法。
（2）若在先证者中检出了致病变异位点，应使用已知致病性突变基因检测对患者的一级和二级亲属进行筛查验证[11-12]。检测方法应根据变异类型进行选择，如基因点突变，可采用已知致病位点筛查的Sanger测序；而基因及基因内部的缺失重复、倒位、融合等，则可采用多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）、定量实时聚合酶链氏反应（quantitative real time polymerase chain reaction，Q-PCR）。
（3）如临床表现不符合特定综合征，可选择多基因检测，如一组基因的检测（Panel），或WES甚至WGS[11,13]。随着检测费用的降低和检测效率的提高，目前实际工作中WES运用较为广泛。
3 基因检测的临床应用价值
3.1 明确分子诊断
对临床症状不典型但高度疑似的患者开展基因检测以明确分子诊断，如对于MFS患者，根据Ghent评分标准，具有部分临床体征但不满足诊断标准的患者，通过基因检测以明确诊断。此外，HAD患者临床表型常有重合，难以区分，通过基因检测有助于鉴别诊断，如LDS与MFS临床表型高度重合，常常将LDS误诊为MFS，通过基因检测并结合临床体征可进行鉴别[14]。
3.2 筛查家系成员
HAD的临床表现与年龄相关，呈时间依赖性，以及致病基因外显率的差异，导致部分携带致病基因的家系成员缺乏临床症状，直至发生主动脉夹层时才被发现，严重影响患者预后。因此针对家系成员（包括未成年人）开展基因检测，及早发现携带致病基因的家系成员，从而制定严密的随访计划，动态掌握病情变化，及时治疗，有助于改善预后。根据文献[15]显示，约75%的MFS患者会发生主动脉根部扩张，从而发生主动脉瘤/夹层。如果通过家系筛查发现携带致病基因家系成员从而对主动脉根部进行动态监测，必要时采取预防性手术治疗，可降低MFS患者的死亡率和再手术率[16]。
3.3 临床表型的预测及预后的评估
通过基因型-表型相关性预测患者的预后，从而指导遗传咨询和选择治疗药物或确定最佳手术时机[17]。尽管研究不多，但目前有关基因型-表型相关性的研究仍得出了一些结论：MFS患者FBN1第25～33号外显子的突变与新生儿MFS有关，这是MFS最严重的形式，该患者群体预期寿命较短，常死于二尖瓣和三尖瓣反流引起的充血性心力衰竭[18]；改变半胱氨酸含量的FBN1突变与眼科表现有关[19-20]；携带终止密码（PTC）提前突变的患者主动脉夹层更常见[21]。此外Franken等[22]根据FBN1突变对蛋白水平的影响将其归类为显性负效应（DN）和单倍量不足（HI），DN突变导致蛋白结构/功能改变但表达量正常，而HI突变导致原纤维蛋白-1的总量减少；研究发现HI突变患者的心血管病变风险均高于DN突变患者[23]。LDS及EDS也存在基因型和表型的相关性。LDS1/2（TGFBR1/TGFBR2突变）患者颅面畸形明显、发生主动脉夹层和破裂风险高[24]，LDS3（SMAD3突变）患者常出现关节炎[25]。2017年EDS国际联盟提出了EDS国际分类标准，共分为13个亚型，其中vEDS（COL3A1突变）患者的主要临床表现为主动脉夹层或破裂、不明原因的乙状结肠破裂和自发性气胸等[26]。因此，根据基因型和表型的关系，明确的分子诊断可以对临床表现和预后进行一定的预测，从而制定个体化的诊疗方案。
3.4 生育指导
HAD多为常染色体显性遗传，父母一方携带的致病变异基因，有50%的概率将致病变异遗传给下一代。如果单亲受影响且已知突变基因，可以通过产前诊断、植入前遗传学诊断、配子（卵子或精子）捐献等措施来减少携带致病基因胎儿的分娩。对于HAD，相比手术及药物等对症治疗，通过产前或者胚胎植入前的干预措施避免携带致病突变胎儿的出生是目前唯一有效的HAD防控方法。目前可通过植入前遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD）技术使MFS家庭诞生健康的子代[27]。
3.5 指导个体化的诊疗方案
如前所述，由于不同致病基因、同一致病基因不同突变位点所导致的临床表现、主动脉病变严重程度和患者预后不同，因此明确的分子诊断对于患者的随访频率、手术时机、手术方式等个体化诊疗具有重要的指导意义。
3.5.1 指导随访及病情监测
目前一般采用经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）对主动脉根部和主动脉瓣的动态监测，建议先证者一般在初始进行TTE检查，确定主动脉根部和升主动脉直径，并在6个月后确定主动脉的生长速度，如果主动脉直径稳定，以后每年监测1次TTE[2,28]。但是TTE对降主动脉的成像不完整[29]，必要时采用磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）或CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）；特别是先证者中发现了致病突变，根据患者基因检测结果，采取不同的随访策略[30]；如对TGFBR1/2、TGFB2、SMAD3和COL3A1突变患者推荐使用头部到骨盆的CTA或MRA，评估整个主动脉及其分支情况，如病变部位稳定，以后每年监测1次，初次检测正常的部位以后每2年监测1次[28,31-33]；对于与X染色体完全或部分缺失有关的特纳综合征患者，初次就诊时建议再进行TTE和心脏MRI检查，以评估主动脉瓣二瓣化（bicuspid aortic valve，BAV）、主动脉根部和升主动脉扩张、主动脉缩窄等先天性心脏缺陷[34-36]。值得注意的是对患者开展病情监测时，不仅要考虑基因变异情况，还要结合患者病情变化、年龄和家族史等情况动态调整监测方案。
3.5.2 指导药物治疗
HAD较单纯的主动脉疾病发展为主动脉夹层的风险更大[37]。因此药物治疗HAD主要有两个目标：（1）控制病情进展；（2）预防并发症（如主动脉夹层）的发生[38]。目前药物治疗HAD的证据主要来源于MFS的研究，主要有两类药物，即β-受体阻滞剂（BBs）和肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞剂，包括血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）。研究[39-42]表明，BBs、ARBs以及二者联合用药均对抑制主动脉的快速扩张有一定作用。指南[43]推荐将BBs用于MFS的治疗，但是这一推荐的直接证据来源于样本量较小的回顾性研究，需要更多证据来支持。对于不同的突变类型，药物的治疗效果也有差异，Franken等[22]发现，与DN突变的MFS患者相比，氯沙坦对HI突变的患者在降低主动脉扩张速率方面有更好的反应。
3.5.3 指导确定手术干预时机
2022年ACC/AHA主动脉疾病诊疗指南[28]对HAD手术指征的推荐与非遗传因素引起的主动脉瘤有所差别；见表2。MFS患者的主动脉根部/升主动脉手术阈值通常为50 mm，但是对于有主动脉夹层家族史、主动脉快速生长（>3 mm/年）、主动脉根部弥漫性扩张和升主动脉扩张、椎动脉明显扭曲患者，建议在主动脉内径≥45 mm时行手术治疗；另外，主动脉直径与年龄、性别、身高和体型有关，主动脉病变发生率随着与身高或体型相关的主动脉尺寸的增加而增加，当主动脉根部或升主动脉最大截面积（cm2）除以患者身高（m）≥10 cm2/m时，建议行手术治疗[44]。由于vEDS患者血管脆弱和相关的出血并发症导致手术风险增加，虽然动脉瘤快速生长或发生夹层是治疗的指征，但是目前暂无相关数据指导vEDS患者的预防性手术[31,45-46]。对于LDS，TGFBR1、TGFBR2基因突变患者建议主动脉内径≥45 mm时行手术治疗，当主动脉内径≥40 mm时，有携带TGFBR2且体型较小的女性、严重的主动脉外特征（如颅缝紧闭、腭裂、远端远距、小舌裂、明显的动脉扭曲、疤痕加宽、皮肤半透明）、有主动脉夹层家族史（尤其是年轻或主动脉直径相对较小时）、主动脉生长速度>3 mm/年，建议行手术治疗；TGFB2、SMAD3基因突变的患者建议主动脉内径≥45 mm时行手术治疗，而TGFB3基因突变的患者手术时机则是主动脉内径≥50 mm[28]。对于BAV患者，根据2021年国际共识[47]，建议在无合并其他手术指征的情况下，将BAV主动脉瘤的手术阈值定为55 mm；如有发生夹层的危险因素（主动脉缩窄、夹层家族史、主动脉扩张速度>3 mm/年），可在主动脉内径≥50 mm时行手术治疗。另外当主动脉根部或升主动脉最大截面积（cm2）除以患者身高（m）≥10 cm2/m也可行手术治疗[48]。对于ACTA2突变的FTAAD患者，手术阈值为45 mm，而PRKG1突变的FTAAD患者，手术阈值为42 mm[28]。总之，主动脉手术的时机取决于遗传因素（突变基因、突变类型等）、主动脉直径、主动脉扩张速率、家族史、年龄、体型、临床表型、动脉曲度、手术风险和个人选择等多种因素，需要综合考虑来共同决策。
表2
HAD主动脉根部和/或升主动脉置换术的手术阈值
4 总结与展望
尽管HAD的发病率较低，但是其临床预后极差，且具有明显的家族聚集性。目前HAD的发病机制尚不清楚，缺乏靶点明确、疗效确切的治疗药物；手术时机也存在诸多争议。近年来逐步广泛开展的基因检测使得越来越多的HAD患者获得早期诊断，尤其是对先证者家系成员的筛查发现了很多携带致病基因突变的儿童和青少年群体。未来需要更多的研究进一步明确早期患者的药物治疗、随访方案以及基于分子分型的个体化精准治疗。尤其是对于年幼患者，如何构建完善的治疗体系、健全的社会心理支持是未来努力的重要方向。
利益冲突：无。
作者贡献：陈涛负责查阅文献，撰写文章；卢汪负责查阅文献；胡馗负责研究设计，稿件撰写及修改；向道康负责研究指导。
