2020年全球乳腺癌新发病例达226万，死亡病例约68万，已成为全球女性发病率最高的癌症之一，其死亡率仅次于肺癌。据估计，到2025年，中国将有40.5万例女性乳腺癌患者[1-2]。乳腺癌患者常伴有一系列的生理并发症、心理应激及社会功能障碍，严重影响生存质量[3]。大约30%～40%的早期乳腺癌最终进展为晚期乳腺癌，其中一小部分患者发生远处转移。最常见的乳腺癌亚型是激素受体阳性（hormone receptor，HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（human epidermal growth factor receptor 2，HER2–）乳腺癌，约占所有乳腺癌的65%～75%[4]。
内分泌疗法（endocrine therapy，ET）对肿瘤侵袭性较小且无内脏疾病的患者预后较好，但癌细胞会发生基因突变而导致内分泌抵抗[4]。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor，CDK4/6i）与ET联合抑制肿瘤细胞失控增殖，调控微环境导致细胞周期停滞，从而改变了HR+/HER2–晚期乳腺癌的临床治疗模式[5-6]。目前，已上市的CDK4/6i有哌柏西利（palbociclib，PAL）、瑞博西尼（ribociclib，RIB）和阿贝西利（abemaciclib，ABE）和达尔西利（dalpiciclib，DAL）。
CDK4/6i显著改善了激素受体阳性Ⅳ期乳腺癌的生存结果，但同一CDK4/6i的研究报道了不同的预期疗效和安全性终点，总生存期（overall survival，OS）只公布了中期结果。此外，之前的Meta分析对年龄、疾病性质的亚组结果存在一定争议[7]，对特定人群以及不同的CDK4/6i间的临床差异未有明确结论[8-9]。到目前为止，尚未对4种不同的CDK4/6i在HR+/HER2-晚期乳腺癌中进行直接比较，仍然很难确定特定类型的内分泌治疗的安全性是否存在实质性差异。因此，本研究采用网状Meta分析比较不同CDK4/6i+ET对HR+/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者的有效性和安全性，以期为CDK4/6i临床使用提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs），语种限中/英文。
1.1.2 研究对象
① 经组织病理学检查确诊为晚期乳腺癌：首诊不可手术的局部晚期乳腺癌；首诊即出现远处转移的Ⅳ期乳腺癌；早期乳腺癌术后经过一段时间无病生存期（disease-free survival，DFS）后出现复发转移的乳腺癌。② 经免疫组化检查确定为雌激素（estrogen receptor，ER）阳性和/或孕激素受体（progesterone receptor，PR）阳性，且经免疫组化或荧光原位杂交显示不存在HER2基因扩增。
1.1.3 干预措施
试验组治疗方案：CDK4/6i（palbociclib、ribociclib、abemaciclib、dalpiciclib）中的一种联合一种ET：芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AI）或氟维司群（fulvestrant，FUL），对照组分为两类：① 另一种CDK4/6i与一种ET（AI或FUL）；② 单独ET+安慰剂或化疗。
1.1.4 结局指标
包含至少1个结局指标：主要结局指标：无进展生存期（progressive-free survival，PFS） 。次要结局指标：OS；肿瘤客观缓解率（overall response rate，ORR）；临床获益率（clinical benefit rate，CBR）；所有级别不良反应发生率（all grade adverse events，AEs）；3～4级不良事件（adverse events，AEs）发生率；严重不良反应（serious adverse events，SAE）。
1.1.5 排除标准：
① CDK4/6i单药治疗的临床试验，（新）辅助治疗早期乳腺癌；② 研究设计不符：如1期试验、观察性研究、亚组分析；③ 重复发表的研究、病例报告和综述。
1.2 文献检索
检索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、中国知网（CNKI）、万方（Wanfang）、维普（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）中公开发表RCT。检索时限均为建库至2023年8月。检索采用主题词与自由词相结合的方式，同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。英文关键词：palbociclib、ribociclib，abemaciclib、dalpiciclib、breast neoplasms等。中文关键词：哌柏西利、瑞博西尼、阿贝西利、达尔西利、乳腺癌等。
1.3 文献筛选与资料提取
2名研究者独立筛选文献，提取资料，并交叉核对，如有异议请第3位研究者协助解决。提取纳入文献数据，包括文献的基本信息、样本量、试验组和对照组的干预措施、结局指标等。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名评价员按照Cochrane手册针对RCTs的偏倚风险评价工具评价纳入RCTs的偏倚风险[10]，采用Revman 5.3绘制质量评估图。
1.5 统计学分析
生存资料及二分类变量分别采用风险比（hazard ratio，HR）及比值比（odds ratio，OR）作为效应分析统计量，并提供95%可信区间（confidence interval，CI）。通过R软件的gemtc、coda、rjags包采用贝叶斯框架进行网状Meta分析，构建4条马尔科夫链，每条链迭代20 000次，其中前5 000次为退火以消除初始值的影响。当存在闭合环时，通过节点分裂法[11]评估直接比较与间接比较的一致性，即局部不一致性，当P≤0.05时认为存在局部不一致性。根据累积排序概率曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）对不同方案的疗效及安全性进行排序，SUCRA越大，表明疗效及安全性越好[12]。
2 结果
2.1 文献筛选流程及研究基本特征
初检共获得相关文献4 223篇，经阅读标题、摘要及全文后，共纳入18个RCTs，25篇文献[13-37]，共包括8 031例HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌患者。文献筛选流程见图1，纳入研究基本信息见表1。
图1
文献筛选流程图
表1
纳入文献的基本特征
2.2 偏倚风险评价结果及不一致性检验结果
使用Cochrane协作工具评估RCTs的偏倚风险，所有研究[13-37]均描述了随机序列生成和分配隐藏情况，5个RCTs[16, 29-31, 37]无法做到双盲，结果可能受影响，而结局评估中的选择性报告、其他偏倚的可能性两个指标中存在不清楚的比例较高。偏倚风险如图2所示。采用节点分析法检验研究的不一致性。结果显示PFS和OS的直接比较和间接比较结果之间的差异均无统计学意义（P>0.05），直接证据和间接证据不存在明显的不一致性。
图2
RCTs文献偏倚风险评估
2.3 疗效结果
2.3.1 PFS
共17个RCTs报道了PFS结局指标，网状Meta分析中共有11种治疗方案（图3a）。结果表明，除RIB+FUL外，CDK4/6i+ET相对于单独AI或FUL差异均有统计学意义。其中，与FUL相比，DAL+FUL对改善HR+/HER2-晚期患者PFS最为显著［HR=0.42，95%CI（0.25，0.27）］。不同CDK4/6i组合之间PFS差异无统计学意义（图4）。各方案延长PFS的优劣顺序依次为：DAL+FUL>ABE+FUL>DAL+AI>ABE+AI>PAL+AI>PAL+FUL>RIB+AI>CAP>RIB+FUL>AI>FUL（图5a）。
图3
有效性和安全性分析的网状关系图
a：无进展生存期（PFS）；b：总生存期（OS）；c：肿瘤客观缓解率（ORR）；d：临床获益率（CBR）；e：所有级别不良反应发生率（AEs）；f：3～4级不良事件发生率；g：严重不良反应（SAE）
图4
PFS、OS网状分析结果
左下部分：PFS；右上部分：OS；每个单元格数值代表对应的列与对应的行的
2.3.2 OS
共9个RCTs报道了OS结局指标，共包含8种干预措施（图3b）。网状Meta结果显示，CDK4/6i不同联合方案与不同ET之间差异无统计学意义（图4）。各方案延长OS疗效的优劣顺序依次为：RIB+FUL>ABE+FUL>CAP>PAL+FUL>PAL+AI>RIB+AI>FUL>AI（图5a）。
图5
根据累积排序概率曲线下面积排序
a：所有结局指标的累积排序概率曲线下面积（AEs）；b：临床病理特征的PFS累积排序概率曲线下面积排序
2.3.3 ORR
共16个RCTs报道了ORR结局指标，包括11种干预措施（图3c）。结果显示，ABE+AI相对于PAL+FUL［HR=2.17，95%CI（1.02，4.60）］、RIB+FUL［HR=2.74，95%CI（1.01，7.45 ）］、DAL+FUL［HR=3.36，95%CI（1.11，9.52）］、AI［HR=2.53，95%CI（1.48，4.32）］、FUL［HR=4.84，95%CI ( 2.47，9.37）］差异均有统计学意义。除RIB+FUL和DAL+FUL，其他干预措施与FUL差异均有统计学意义（图6）。SUCRA结果表明：ABE+AI在ORR方面可能最好（图5a）。
图6
ORR、CBR网状分析结果
左下部分：ORR；右上部分：CBR；每个单元格数值代表对应的列与对应的行的OR值；
2.3.4 CBR
共18个RCTs报道了ORR结局指标，包括11种干预措施（图3d）。结果表明，4种CDK4/6i组合之间CBR差异无统计学意义。PAL+AI，ABE+FUL和PAL+FUL与不同ET相比均有显著性差异（图6）。SUCRA显示ABE+FUL在提高CBR方面排第一，其次为PAL+FUL（图5a）
2.4 安全性结果
2.4.1 所有级别AEs
共12个RCTs报道了结局指标，包括8种干预措施（图3e）。结果表明，除RIB+AI外，其他CDK4/6i+ET联合与CAP和ET相比所有级别AEs差异有统计学意义。不同CDK4/6i组合之间所有级别AEs差异无统计学意义（图7a）。SUCRA结果表明：ABE+FUL的安全性可能最差（图5a）。
图7
安全性网状分析结果
a：所有级别不良反应发生率（AEs）；b：左下部分：严重不良反应发生率（SAE），右上部分：3～4级不良事件发生率；每个单元格数值代表对应的列与对应的行的
2.4.2 3～4级 AEs
共16个RCTs报道了结局指标，10种治疗方案（图3f）。结果表明，所有CDK4/6i+ET联合与不同ET相比3～4级AEs发生率差异有统计学意义。部分CDK4/6i组合之间3～4级AEs发生率差异有统计学意义（图7b）。DAL联合ET 3～4级AEs发生率的风险可能排第一（图5a）。
2.4.3 SAE
共16个RCTs报道了结局指标，11种治疗方案（图3g）。结果表明，只有RIB+FUL相对于ABE+FUL［HR=0.39，95%CI（0.15，0.98）］、ABE+AI［HR=0.32，95%CI（0.11，0.92）］差异均有统计学意义，其他不同CDK4/6i之间差异无统计学意义（图7b）。SUCRA结果表明：SAE发生风险最高的可能为CAP，其次为ABE+AI（图5a）。
2.5 临床病理特征亚组分析
4种不同CDK4/6i联合策略之间的PFS与患者的年龄、种族、ECOG评分、激素受体状态、经期状态、先前是否接受过化疗、骨转移和是否内脏转移无关，差异无统计学意义。与单独ET相比，CDK4/6i对不同亚组的PFS有所改善，差异有统计学意义（P<0.05），且各组的异质性均较小（I2<50%），排序情况见图5b。
2.6 敏感性分析
对研究中的重要有效性结局指标（PFS和OS）进行敏感性分析。对于PFS，25篇文献中DAL+AI研究数目最少，仅1篇[13]，剔除后行网状Meta分析，SUCRA结果显示：DAL+FUL（0.85）>ABE+FUL（0.72）>ABE+AI（0.67）>PAL+AI（0.65）>PAL+FUL（0.59）>RIB+AI（0.58）>CAP（0.49）>RIB+FUL（0.32）>AI（0.07）>FUL（0.05）。该结果与剔除前排名顺序保持一致，证明网状Meta分析结果较为可靠。对于OS，ABE+FUL的研究仅1篇[27]，剔除后SUCRA结果与剔除前排名顺序保持一致。以上结果均表明本研究结果较为稳定。
3 讨论
传统ET是HR+/HER2-乳腺癌的治疗基石，而几乎所有患者都会产生获得性耐药。CDK4/6i+ET克服或延缓了内分泌抵抗的发生，延长了晚期乳腺癌患者的生存时间，已奠定了晚期乳腺癌一线及二线的标准治疗地位。达尔西利于2021年12月30日NMPA批准上市，是国内企业研发且首个获批的具有马库什通式化合物结构的高选择性小分子CDK4/6i。CDK4/6i治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床效果已被许多研究[38-39]证明。本文采用贝叶斯网状Meta分析对CDK4/6i联合ET治疗HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的有效性和安全性进行比较，并对特定人群进行亚组分析，是目前为止较为全面的关于CDK4/6i疗效和安全性的循证医学研究。
本研究结果表明，在生存数据方面，CDK4/6i联合方案的PFS明显优于单独ET，虽然不同的CDK4/6i之间无显著性差异（P>0.05），但SUCRA排序结果显示：DAL+FUL提高PFS方面可能是最好的（SUCRA值=0.84），其次是ABE+FUL（SUCRA值=0.70），排第三的是DAL+AI（SUCRA值=0.67）。同时，对患者年龄、种族、功能状态、发病部位、化疗前、绝经状态、孕激素受体的表达、骨性疾病和有无内脏疾病等进行亚组分析，虽然CDK4/6i+ET的不同联合策略之间差异无统计学意义（P>0.05），但在各亚组间PFS与单一ET相比均有显著改善。DAWNA-1试验[14]结果表明，与FUL相比，服用DAL+FUL的患者PFS显著延长［HR=0.42，95%CI（0.31，0.58）］，且在亚洲患者中的PFS排名第一。在OS方面，联合治疗方案的OS略长于单一疗法，但PAL、RIB和ABE 3种药物之间及不同ET差异均无统计学意义（P>0.05)。SUCRA排序结果显示：RIB+FUL的OS可能是最好的。MONALEESA-3试验[23]表明：与单药治疗相比，RIB+FUL治疗HR+/HER2-绝经后女性晚期乳腺癌患者的平均OS延长了12个月。而DAL不同治疗方案的OS结果尚未发布。Huang等[40]的Meta分析表明对于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，联合应用CDK4/6i可显著延长PFS（HR=0.59，P<0.001）和OS（HR=0.77，P<0.001）。虽然本研究未发现联合CDK4/6i时患者的OS明显获益，但OS有改善趋势。在肿瘤反应方面，此研究发现添加CDK4/6i治疗时大部分患者ORR和CBR相对于单一疗法有显著改善。这与Zheng[41]的Meta研究结果一致。对于ORR，ABE+AI的SUCRA排名第一，且与PAL+FUL、RIB+FUL、DAL+FUL相比差异有统计学意义（P<0.05）。
以上结果表明4种CDK4/6i的疗效相似，由于乳腺癌患者的生存期相对较长，随访不足，纳入的大多数研究对于总体生存分析仍不成熟，且试验的数量相对有限，无法对每组的所有治疗策略进行正式比较，也没有全面的数据来证实CDK4/6i是否能延长患者的OS。
虽然这4种CDK4/6i的临床疗效非常相似，并且不受临床病理因素的影响，但毒性分布存在一些差异。Zheng等[41]的亚组分析表明：不同类型的CDK4/6i之间（未包括达尔西利）3/4级AEs差异无统计学意义（P=0.09），然而本研究表明CDK4/6i+ET与单一治疗相比AEs，3～4级AEs及SAE均增加，且部分不同类型CDK4/6i之间的3～4级AEs、SAE有显著差异（P<0.05）。就AEs而言，排序结果显示ABE+FUL的不良反应发生风险最高；在3～4级AEs不良反应方面，DAL+FUL的安全性可能最低（SUCRA值=0.05）。研究中观察到CDK4/6i的3～4级血液毒性（中性粒细胞减少、白细胞减少和贫血）的风险更高，这与CDK4和6在造血干细胞中高度表达有关[42]。另有研究[43]表明分别有52.5%和35.0%使用DAL的患者最易发生3～4级中性粒细胞减少症和白细胞减少症；ABE对骨髓抑制作用最轻，而使用PAL或RIB患者需要在28 d的治疗周期后停药7 d恢复骨髓功能[44]；所有血液学不良反应均通过剂量中断和/或降低以及标准支持性治疗（粒细胞集落刺激因子等）进行管理，异常立即消失，未观察到相关并发症如发热或感染。相比之下，ABE相比其他药物更常出现胃肠道副作用，这可能是由于CDK9抑制剂的作用介导的[45]。RIB会导致QT间期延长，在MONALEESA-2试验中[21]，RIB+来曲唑组的患者有11例（3.3%）QTc间期延长至>480 ms，因此在开始治疗后需要监测QT间期。在治疗方案选择时既要考虑到不同治疗策略的不良反应发生率不同，也要考虑到具体药物的特点和差异。
尽管本研究为CDK4/6i治疗HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的治疗方案选择提供了有益的参考，但仍存在一定局限性：① 不同的试验患者的基线特征不同，接受过ET和化疗的患者的百分比有所不同，且分析不是基于单个患者的数据；② 研究数据中亚洲人群样本量相对较少，对于亚洲人群的亚组数据支持不够；③ 目前可获得的直接比较证据有限，有效性和安全性比较更多来自于间接证据，且研究数目较少，结果与真实药物疗效可能存在偏倚，部分研究间存在异质性，尚需更多高质量的临床对照研究予以验证。
综上所述，当前证据显示，CDK4/6i联合治疗HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌优于单独的内分泌治疗，不同的CDK4/6i之间有同等或近似效果，其中，DAL+FUL、RIB+FUL分别在PFS和OS方面排序居于前列，可作为一线治疗选择之一，但联合用药不良反应也更为显著，因此毒性特征、药物相互作用和患者个体的差异是临床决策过程中要需要考虑的主要因素。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
利益冲突：无。
作者贡献：普艳姣负责论文设计，查找文献，数据整理与分析，撰写初稿；李辉、王学昌负责论文审阅与修改；陈伟、段雪玉负责查找文献，分析数据，修改论文；陈春梅、吴瑞负责论文设计，整理数据，修改论文。
2020年全球乳腺癌新发病例达226万，死亡病例约68万，已成为全球女性发病率最高的癌症之一，其死亡率仅次于肺癌。据估计，到2025年，中国将有40.5万例女性乳腺癌患者[1-2]。乳腺癌患者常伴有一系列的生理并发症、心理应激及社会功能障碍，严重影响生存质量[3]。大约30%～40%的早期乳腺癌最终进展为晚期乳腺癌，其中一小部分患者发生远处转移。最常见的乳腺癌亚型是激素受体阳性（hormone receptor，HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（human epidermal growth factor receptor 2，HER2–）乳腺癌，约占所有乳腺癌的65%～75%[4]。
内分泌疗法（endocrine therapy，ET）对肿瘤侵袭性较小且无内脏疾病的患者预后较好，但癌细胞会发生基因突变而导致内分泌抵抗[4]。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor，CDK4/6i）与ET联合抑制肿瘤细胞失控增殖，调控微环境导致细胞周期停滞，从而改变了HR+/HER2–晚期乳腺癌的临床治疗模式[5-6]。目前，已上市的CDK4/6i有哌柏西利（palbociclib，PAL）、瑞博西尼（ribociclib，RIB）和阿贝西利（abemaciclib，ABE）和达尔西利（dalpiciclib，DAL）。
CDK4/6i显著改善了激素受体阳性Ⅳ期乳腺癌的生存结果，但同一CDK4/6i的研究报道了不同的预期疗效和安全性终点，总生存期（overall survival，OS）只公布了中期结果。此外，之前的Meta分析对年龄、疾病性质的亚组结果存在一定争议[7]，对特定人群以及不同的CDK4/6i间的临床差异未有明确结论[8-9]。到目前为止，尚未对4种不同的CDK4/6i在HR+/HER2-晚期乳腺癌中进行直接比较，仍然很难确定特定类型的内分泌治疗的安全性是否存在实质性差异。因此，本研究采用网状Meta分析比较不同CDK4/6i+ET对HR+/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者的有效性和安全性，以期为CDK4/6i临床使用提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs），语种限中/英文。
1.1.2 研究对象
① 经组织病理学检查确诊为晚期乳腺癌：首诊不可手术的局部晚期乳腺癌；首诊即出现远处转移的Ⅳ期乳腺癌；早期乳腺癌术后经过一段时间无病生存期（disease-free survival，DFS）后出现复发转移的乳腺癌。② 经免疫组化检查确定为雌激素（estrogen receptor，ER）阳性和/或孕激素受体（progesterone receptor，PR）阳性，且经免疫组化或荧光原位杂交显示不存在HER2基因扩增。
1.1.3 干预措施
试验组治疗方案：CDK4/6i（palbociclib、ribociclib、abemaciclib、dalpiciclib）中的一种联合一种ET：芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AI）或氟维司群（fulvestrant，FUL），对照组分为两类：① 另一种CDK4/6i与一种ET（AI或FUL）；② 单独ET+安慰剂或化疗。
1.1.4 结局指标
包含至少1个结局指标：主要结局指标：无进展生存期（progressive-free survival，PFS） 。次要结局指标：OS；肿瘤客观缓解率（overall response rate，ORR）；临床获益率（clinical benefit rate，CBR）；所有级别不良反应发生率（all grade adverse events，AEs）；3～4级不良事件（adverse events，AEs）发生率；严重不良反应（serious adverse events，SAE）。
1.1.5 排除标准：
① CDK4/6i单药治疗的临床试验，（新）辅助治疗早期乳腺癌；② 研究设计不符：如1期试验、观察性研究、亚组分析；③ 重复发表的研究、病例报告和综述。
1.2 文献检索
检索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、中国知网（CNKI）、万方（Wanfang）、维普（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）中公开发表RCT。检索时限均为建库至2023年8月。检索采用主题词与自由词相结合的方式，同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。英文关键词：palbociclib、ribociclib，abemaciclib、dalpiciclib、breast neoplasms等。中文关键词：哌柏西利、瑞博西尼、阿贝西利、达尔西利、乳腺癌等。
1.3 文献筛选与资料提取
2名研究者独立筛选文献，提取资料，并交叉核对，如有异议请第3位研究者协助解决。提取纳入文献数据，包括文献的基本信息、样本量、试验组和对照组的干预措施、结局指标等。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名评价员按照Cochrane手册针对RCTs的偏倚风险评价工具评价纳入RCTs的偏倚风险[10]，采用Revman 5.3绘制质量评估图。
1.5 统计学分析
生存资料及二分类变量分别采用风险比（hazard ratio，HR）及比值比（odds ratio，OR）作为效应分析统计量，并提供95%可信区间（confidence interval，CI）。通过R软件的gemtc、coda、rjags包采用贝叶斯框架进行网状Meta分析，构建4条马尔科夫链，每条链迭代20 000次，其中前5 000次为退火以消除初始值的影响。当存在闭合环时，通过节点分裂法[11]评估直接比较与间接比较的一致性，即局部不一致性，当P≤0.05时认为存在局部不一致性。根据累积排序概率曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）对不同方案的疗效及安全性进行排序，SUCRA越大，表明疗效及安全性越好[12]。
2 结果
2.1 文献筛选流程及研究基本特征
初检共获得相关文献4 223篇，经阅读标题、摘要及全文后，共纳入18个RCTs，25篇文献[13-37]，共包括8 031例HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌患者。文献筛选流程见图1，纳入研究基本信息见表1。
图1
文献筛选流程图
表1
纳入文献的基本特征
2.2 偏倚风险评价结果及不一致性检验结果
使用Cochrane协作工具评估RCTs的偏倚风险，所有研究[13-37]均描述了随机序列生成和分配隐藏情况，5个RCTs[16, 29-31, 37]无法做到双盲，结果可能受影响，而结局评估中的选择性报告、其他偏倚的可能性两个指标中存在不清楚的比例较高。偏倚风险如图2所示。采用节点分析法检验研究的不一致性。结果显示PFS和OS的直接比较和间接比较结果之间的差异均无统计学意义（P>0.05），直接证据和间接证据不存在明显的不一致性。
图2
RCTs文献偏倚风险评估
2.3 疗效结果
2.3.1 PFS
共17个RCTs报道了PFS结局指标，网状Meta分析中共有11种治疗方案（图3a）。结果表明，除RIB+FUL外，CDK4/6i+ET相对于单独AI或FUL差异均有统计学意义。其中，与FUL相比，DAL+FUL对改善HR+/HER2-晚期患者PFS最为显著［HR=0.42，95%CI（0.25，0.27）］。不同CDK4/6i组合之间PFS差异无统计学意义（图4）。各方案延长PFS的优劣顺序依次为：DAL+FUL>ABE+FUL>DAL+AI>ABE+AI>PAL+AI>PAL+FUL>RIB+AI>CAP>RIB+FUL>AI>FUL（图5a）。
图3
有效性和安全性分析的网状关系图
a：无进展生存期（PFS）；b：总生存期（OS）；c：肿瘤客观缓解率（ORR）；d：临床获益率（CBR）；e：所有级别不良反应发生率（AEs）；f：3～4级不良事件发生率；g：严重不良反应（SAE）
图4
PFS、OS网状分析结果
左下部分：PFS；右上部分：OS；每个单元格数值代表对应的列与对应的行的
2.3.2 OS
共9个RCTs报道了OS结局指标，共包含8种干预措施（图3b）。网状Meta结果显示，CDK4/6i不同联合方案与不同ET之间差异无统计学意义（图4）。各方案延长OS疗效的优劣顺序依次为：RIB+FUL>ABE+FUL>CAP>PAL+FUL>PAL+AI>RIB+AI>FUL>AI（图5a）。
图5
根据累积排序概率曲线下面积排序
a：所有结局指标的累积排序概率曲线下面积（AEs）；b：临床病理特征的PFS累积排序概率曲线下面积排序
2.3.3 ORR
共16个RCTs报道了ORR结局指标，包括11种干预措施（图3c）。结果显示，ABE+AI相对于PAL+FUL［HR=2.17，95%CI（1.02，4.60）］、RIB+FUL［HR=2.74，95%CI（1.01，7.45 ）］、DAL+FUL［HR=3.36，95%CI（1.11，9.52）］、AI［HR=2.53，95%CI（1.48，4.32）］、FUL［HR=4.84，95%CI ( 2.47，9.37）］差异均有统计学意义。除RIB+FUL和DAL+FUL，其他干预措施与FUL差异均有统计学意义（图6）。SUCRA结果表明：ABE+AI在ORR方面可能最好（图5a）。
图6
ORR、CBR网状分析结果
左下部分：ORR；右上部分：CBR；每个单元格数值代表对应的列与对应的行的OR值；
2.3.4 CBR
共18个RCTs报道了ORR结局指标，包括11种干预措施（图3d）。结果表明，4种CDK4/6i组合之间CBR差异无统计学意义。PAL+AI，ABE+FUL和PAL+FUL与不同ET相比均有显著性差异（图6）。SUCRA显示ABE+FUL在提高CBR方面排第一，其次为PAL+FUL（图5a）
2.4 安全性结果
2.4.1 所有级别AEs
共12个RCTs报道了结局指标，包括8种干预措施（图3e）。结果表明，除RIB+AI外，其他CDK4/6i+ET联合与CAP和ET相比所有级别AEs差异有统计学意义。不同CDK4/6i组合之间所有级别AEs差异无统计学意义（图7a）。SUCRA结果表明：ABE+FUL的安全性可能最差（图5a）。
图7
安全性网状分析结果
a：所有级别不良反应发生率（AEs）；b：左下部分：严重不良反应发生率（SAE），右上部分：3～4级不良事件发生率；每个单元格数值代表对应的列与对应的行的
2.4.2 3～4级 AEs
共16个RCTs报道了结局指标，10种治疗方案（图3f）。结果表明，所有CDK4/6i+ET联合与不同ET相比3～4级AEs发生率差异有统计学意义。部分CDK4/6i组合之间3～4级AEs发生率差异有统计学意义（图7b）。DAL联合ET 3～4级AEs发生率的风险可能排第一（图5a）。
2.4.3 SAE
共16个RCTs报道了结局指标，11种治疗方案（图3g）。结果表明，只有RIB+FUL相对于ABE+FUL［HR=0.39，95%CI（0.15，0.98）］、ABE+AI［HR=0.32，95%CI（0.11，0.92）］差异均有统计学意义，其他不同CDK4/6i之间差异无统计学意义（图7b）。SUCRA结果表明：SAE发生风险最高的可能为CAP，其次为ABE+AI（图5a）。
2.5 临床病理特征亚组分析
4种不同CDK4/6i联合策略之间的PFS与患者的年龄、种族、ECOG评分、激素受体状态、经期状态、先前是否接受过化疗、骨转移和是否内脏转移无关，差异无统计学意义。与单独ET相比，CDK4/6i对不同亚组的PFS有所改善，差异有统计学意义（P<0.05），且各组的异质性均较小（I2<50%），排序情况见图5b。
2.6 敏感性分析
对研究中的重要有效性结局指标（PFS和OS）进行敏感性分析。对于PFS，25篇文献中DAL+AI研究数目最少，仅1篇[13]，剔除后行网状Meta分析，SUCRA结果显示：DAL+FUL（0.85）>ABE+FUL（0.72）>ABE+AI（0.67）>PAL+AI（0.65）>PAL+FUL（0.59）>RIB+AI（0.58）>CAP（0.49）>RIB+FUL（0.32）>AI（0.07）>FUL（0.05）。该结果与剔除前排名顺序保持一致，证明网状Meta分析结果较为可靠。对于OS，ABE+FUL的研究仅1篇[27]，剔除后SUCRA结果与剔除前排名顺序保持一致。以上结果均表明本研究结果较为稳定。
3 讨论
传统ET是HR+/HER2-乳腺癌的治疗基石，而几乎所有患者都会产生获得性耐药。CDK4/6i+ET克服或延缓了内分泌抵抗的发生，延长了晚期乳腺癌患者的生存时间，已奠定了晚期乳腺癌一线及二线的标准治疗地位。达尔西利于2021年12月30日NMPA批准上市，是国内企业研发且首个获批的具有马库什通式化合物结构的高选择性小分子CDK4/6i。CDK4/6i治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床效果已被许多研究[38-39]证明。本文采用贝叶斯网状Meta分析对CDK4/6i联合ET治疗HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的有效性和安全性进行比较，并对特定人群进行亚组分析，是目前为止较为全面的关于CDK4/6i疗效和安全性的循证医学研究。
本研究结果表明，在生存数据方面，CDK4/6i联合方案的PFS明显优于单独ET，虽然不同的CDK4/6i之间无显著性差异（P>0.05），但SUCRA排序结果显示：DAL+FUL提高PFS方面可能是最好的（SUCRA值=0.84），其次是ABE+FUL（SUCRA值=0.70），排第三的是DAL+AI（SUCRA值=0.67）。同时，对患者年龄、种族、功能状态、发病部位、化疗前、绝经状态、孕激素受体的表达、骨性疾病和有无内脏疾病等进行亚组分析，虽然CDK4/6i+ET的不同联合策略之间差异无统计学意义（P>0.05），但在各亚组间PFS与单一ET相比均有显著改善。DAWNA-1试验[14]结果表明，与FUL相比，服用DAL+FUL的患者PFS显著延长［HR=0.42，95%CI（0.31，0.58）］，且在亚洲患者中的PFS排名第一。在OS方面，联合治疗方案的OS略长于单一疗法，但PAL、RIB和ABE 3种药物之间及不同ET差异均无统计学意义（P>0.05)。SUCRA排序结果显示：RIB+FUL的OS可能是最好的。MONALEESA-3试验[23]表明：与单药治疗相比，RIB+FUL治疗HR+/HER2-绝经后女性晚期乳腺癌患者的平均OS延长了12个月。而DAL不同治疗方案的OS结果尚未发布。Huang等[40]的Meta分析表明对于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，联合应用CDK4/6i可显著延长PFS（HR=0.59，P<0.001）和OS（HR=0.77，P<0.001）。虽然本研究未发现联合CDK4/6i时患者的OS明显获益，但OS有改善趋势。在肿瘤反应方面，此研究发现添加CDK4/6i治疗时大部分患者ORR和CBR相对于单一疗法有显著改善。这与Zheng[41]的Meta研究结果一致。对于ORR，ABE+AI的SUCRA排名第一，且与PAL+FUL、RIB+FUL、DAL+FUL相比差异有统计学意义（P<0.05）。
以上结果表明4种CDK4/6i的疗效相似，由于乳腺癌患者的生存期相对较长，随访不足，纳入的大多数研究对于总体生存分析仍不成熟，且试验的数量相对有限，无法对每组的所有治疗策略进行正式比较，也没有全面的数据来证实CDK4/6i是否能延长患者的OS。
虽然这4种CDK4/6i的临床疗效非常相似，并且不受临床病理因素的影响，但毒性分布存在一些差异。Zheng等[41]的亚组分析表明：不同类型的CDK4/6i之间（未包括达尔西利）3/4级AEs差异无统计学意义（P=0.09），然而本研究表明CDK4/6i+ET与单一治疗相比AEs，3～4级AEs及SAE均增加，且部分不同类型CDK4/6i之间的3～4级AEs、SAE有显著差异（P<0.05）。就AEs而言，排序结果显示ABE+FUL的不良反应发生风险最高；在3～4级AEs不良反应方面，DAL+FUL的安全性可能最低（SUCRA值=0.05）。研究中观察到CDK4/6i的3～4级血液毒性（中性粒细胞减少、白细胞减少和贫血）的风险更高，这与CDK4和6在造血干细胞中高度表达有关[42]。另有研究[43]表明分别有52.5%和35.0%使用DAL的患者最易发生3～4级中性粒细胞减少症和白细胞减少症；ABE对骨髓抑制作用最轻，而使用PAL或RIB患者需要在28 d的治疗周期后停药7 d恢复骨髓功能[44]；所有血液学不良反应均通过剂量中断和/或降低以及标准支持性治疗（粒细胞集落刺激因子等）进行管理，异常立即消失，未观察到相关并发症如发热或感染。相比之下，ABE相比其他药物更常出现胃肠道副作用，这可能是由于CDK9抑制剂的作用介导的[45]。RIB会导致QT间期延长，在MONALEESA-2试验中[21]，RIB+来曲唑组的患者有11例（3.3%）QTc间期延长至>480 ms，因此在开始治疗后需要监测QT间期。在治疗方案选择时既要考虑到不同治疗策略的不良反应发生率不同，也要考虑到具体药物的特点和差异。
尽管本研究为CDK4/6i治疗HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的治疗方案选择提供了有益的参考，但仍存在一定局限性：① 不同的试验患者的基线特征不同，接受过ET和化疗的患者的百分比有所不同，且分析不是基于单个患者的数据；② 研究数据中亚洲人群样本量相对较少，对于亚洲人群的亚组数据支持不够；③ 目前可获得的直接比较证据有限，有效性和安全性比较更多来自于间接证据，且研究数目较少，结果与真实药物疗效可能存在偏倚，部分研究间存在异质性，尚需更多高质量的临床对照研究予以验证。
综上所述，当前证据显示，CDK4/6i联合治疗HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌优于单独的内分泌治疗，不同的CDK4/6i之间有同等或近似效果，其中，DAL+FUL、RIB+FUL分别在PFS和OS方面排序居于前列，可作为一线治疗选择之一，但联合用药不良反应也更为显著，因此毒性特征、药物相互作用和患者个体的差异是临床决策过程中要需要考虑的主要因素。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
利益冲突：无。
作者贡献：普艳姣负责论文设计，查找文献，数据整理与分析，撰写初稿；李辉、王学昌负责论文审阅与修改；陈伟、段雪玉负责查找文献，分析数据，修改论文；陈春梅、吴瑞负责论文设计，整理数据，修改论文。
