颅内出血（intracranial hemorrhage，ICH）是感染性心内膜炎（infective endocarditis，IE）的严重并发症，也是导致预后不良的主要原因之一。目前国内外主流的IE管理指南建议合并ICH的患者推迟心脏手术4周，但其所基于的临床证据并不充分，新近研究也有不一样的观点。本文旨在结合典型病例，深入解读国内外相关指南及其参考文献，探讨其中争议内容，并提出IE合并ICH的推荐处理流程。
感染性心内膜炎（infective endocarditis，IE）是一种严重的感染性疾病。在过去的20年中，尽管IE的诊治技术、理念显著进步，其住院死亡率仍达15%～30%[1]。包括颅内出血（intracranial hemorrhage，ICH）在内的神经系统并发症（neurological complications，NC）是IE最常见的并发症，也是其高死亡率和高远期并发症发生率的主要决定因素。除了神经系统损害本身，ICH也会影响心脏手术的时机，使部分具有手术指征的患者不能得到及时治疗—因为体外循环不可避免地需要使用大剂量全身抗凝剂，存在进一步出血和神经功能恶化的重大风险[2-3]。考虑到IE合并ICH的危重性，难以进行随机对照试验以指导其诊疗，因此目前的临床证据均来自观察性研究，且病例数相对较少，所以此类患者的心脏手术时机仍存争议。本文结合典型病例，综述国内外主要指南中关于IE合并ICH的手术时机推荐，探讨争议内容，介绍该领域的研究新进展，并首次提出IE合并ICH的推荐诊疗流程。
本研究已通过广东省人民医院伦理委员会的审核（伦理号：KY-Z-2022-318-01）。
1 国内外主要指南
近年来国内外主要的指南或共识，包括2017年日本循环学会（Japanese Circulation Society，JCS）感染性心内膜炎防治指南[4]，2020年美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）/美国心脏协会（American Heart Association，AHA）心脏瓣膜病患者管理指南[5]，2022年中华医学会胸心血管外科分会瓣膜病外科学组IE外科治疗中国专家共识[6]，2023年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）IE管理指南[1]均建议IE患者发生ICH后一般应推迟手术4周或1个月，2016年美国胸外科协会（American Association for Thoracic Surgery，AATS）IE外科治疗共识指南则推荐推迟3周[7]；见表1。除2020 ACC/AHA心脏瓣膜病患者管理指南的推荐级别为Ⅱb级，其余指南/共识的推荐级别均为Ⅱa级，证据等级主要为B级和C级。
表1
不同指南中对于IE合并ICH的手术时机推荐
上述指南/共识推荐所基于的循证医学证据并不充分。我们发现多篇指南的推荐内容与其所引用的原始研究的结果或结论并不一致。Eishi等[8]于1995年报道了在日本进行的一项关于IE合并脑血管并发症患者手术治疗的多中心回顾性研究，是该领域较早也是引用较多的文献，许多指南都引用它来支持推迟心脏手术的观点[4,7,9]。然而，在该研究中，ICH发生后2～28 d手术的患者无神经功能恶化，反而是ICH后4周以上手术患者中有19%出现神经功能恶化。死亡率方面，ICH后28 d内手术患者为15%（2/13），28 d后则为19%（4/21），两者差异无统计学意义（P=0.58）。该结果显然不支持推迟手术，因为推迟手术并未给IE合并ICH患者带来获益。Eishi等[8]的结论是“在脑出血后15 d甚至4周，脑损伤进展的风险仍然显著”，其并未就IE合并ICH患者的手术时机给出具体意见。同样的争议也出现其他研究[10-13]中，这些研究也是各指南支持推迟心脏手术的主要参考文献；见表2。事实上，在这些研究中，ICH后早期心脏手术与推迟手术的死亡率及神经功能恶化率差异无统计学意义。在最近几年的研究[14-16]结论都是IE合并ICH患者结局与心脏手术时机无关；见表2。
表2
IE合并ICH相关研究梳理
Tam等[17]2018年发表的Meta分析共纳入8项研究，135例IE合并ICH患者，结果显示，ICH发生7 d、14 d、21 d或28 d内手术的围手术期死亡率无显著差异（总体交互作用P=0.47）。与ICH后28 d内手术相比，ICH后21 d内手术虽然显示出围手术期死亡率（RR，1.77 vs. 0.63；交互作用P=0.14）和神经功能恶化率（RR，2.02 vs. 0.44；交互作用P=0.11）更高的趋势（作者也据此认为合并ICH患者最好在21 d后手术），但差异无统计学意义，且受到患者选择偏倚的影响（早期手术的患者往往病情更加危重）。而有专家共识[6]引用这篇文章时提到“近期一项纳入27篇回顾性研究的Meta分析结果显示，出血性卒中IE患者延迟手术时间，可显著降低术后病死率及NC发生率”，显然并不准确。2022年Musleh等[18]的Meta分析纳入了9项研究共236例IE合并ICH患者，结果显示，在ICH后30 d内进行心脏手术不会明显提高死亡率［[OR=1.69，95%CI（0.95，3.02）］，但会增加神经功能恶化率［OR=2.00，95%CI（1.10，3.65）］。这是该领域迄今为止最新、汇总病例数最多的Meta分析，基本囊括了上述各项主要研究数据，论证强度较高，具有较高的参考价值。
在Garcia-Cabrera等[3]的研究中，随着ICH与心脏手术时间间隔的增加，患者死亡率逐渐下降。但该研究中ICH病例数亦较少，未能进行统计学分析，限制了其结论的强度。另一遗憾是，Garcia-Cabrera虽然统计了总体IE患者接受手术和仅接受药物治疗的早期死亡率（分别为31%和29%），却未进一步分析合并ICH的患者接受早期手术和仅接受药物治疗的死亡率差异。Salaun等[15]发现，在有心脏手术指征的IE合并ICH患者中，保守治疗与手术治疗相比死亡率更高［HR=5.9，95% CI（1.54，28.1），P=0.01］。作者得出结论，心脏手术在这种情况下似乎是有益的，应在必要时进行。Arregle等[21]评估了推迟手术对IE合并NC患者的影响。94例IE合并NC患者中有40例存在暂时手术禁忌（32例因为ICH，8例因为大面积缺血性卒中）。在手术禁忌期间，这些患者中有7例（17.5%）死亡，6例（15.0%）出现新发栓塞事件，12例（30.0%）出现心脏症状恶化或感染恶化。在多变量分析中，暂时手术禁忌是IE合并NC患者死亡的预测因素［HR=16.40，95%CI（2.22–121.17），P=0.006]。Álvarez等[22]得到相似结果，在他们的研究中，有心脏手术指征却未进行手术是IE合并卒中（包括出血性卒中和缺血性卒中）患者住院死亡率［HR=3.1，95%CI（2.6，3.8），P<0.001］和1年死亡率［HR=5.4，95%CI（2，14.5），P=0.001］的独立预测因素。De Miguel等[23]也指出，有手术指征但因为NC而被拒绝手术的IE患者面临极高的死亡率（76%）。本中心1例患者即为此类患者的典型代表，患者在针对性抗感染治疗下仍反复高热，感染控制不佳，但因合并ICH而未能及时手术，最终出现感染性休克，导致死亡。
该患者为46岁男性，因发热伴咳嗽1个月余入院。既往有风湿性心脏病病史并行二尖瓣球囊扩张。入院查体心尖区闻及4/6级收缩期杂音及2/6级舒张期杂音。经胸心脏超声提示二尖瓣中度狭窄并重度反流，前后瓣叶赘生物附着，最大者20 mm×8 mm。血培养回报戈登链球菌。头颅CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）示左侧小脑出血2.8 mL（图1），但患者无神经系统症状及体征。考虑IE诊断明确，根据药敏予抗感染治疗。请神经外科会诊，回复无手术指征。经全科讨论，决定推迟心脏手术。患者仍反复发热，热峰达40.0℃。入院后10 d患者死亡，死因考虑为感染性休克。
图1
病例头颅CT血管造影图像
a：横截面；b：矢状面
通过以上深入解读，我们可以得出这样的结论：与不合并NC患者相比，IE患者在ICH后1个月内进行心脏手术会增加神经功能恶化风险，但并不一定会增加死亡率；而对于有心脏手术指征的ICH患者，保守治疗会导致更多死亡。既往指南推荐IE合并ICH患者推迟手术，所基于的临床证据并不充分。因此，2023年 ESC IE管理[1]指南更新了相关推荐内容，额外增加1条“在权衡获得有意义的神经系统预后的可能性后，对于合并因心力衰竭（心衰）导致临床状态不稳定、感染未控制或持续高栓塞风险的颅内出血患者，应考虑紧急或急诊手术”。并在IE合并卒中的处理流程中注释说明预后乐观的ICH特征是指出血量<30 mL或美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分<12分。需要特别说明的是，ICH出血量<30 mL预后相对乐观这一结论来源于非IE患者的研究数据[24]，尚未在IE患者中得到验证。对于IE患者，文献[14,25]仅证明<10 mL的病变能取得可接受的手术结果。NIHSS评分是一个包含15个项目的神经功能检查量表，该表使用简便，能被护士和医生很快掌握，内容一致性好，在国内外应用广泛[26]。
2 ICH特征与心脏手术时机
事实上，ICH是一类具有明显异质性的疾病，不同患者的出血机制、出血部位、出血量及神经功能状态有很大差异，心脏手术时机也不应一概而论。除上文提到的出血量以及神经功能状态（NIHSS评分）与预后的关系，ICH的其他特征也可能影响神经系统预后和心脏手术时机，如风险较高的出血部位包括脑室内、幕下或靠近关键功能区（语言中枢等）[25]。
IE患者的ICH发生机制可总结为以下几类：原发出血/病因不明的出血、缺血性卒中的出血转化、感染性颅内动脉瘤（infectious intracranial aneurysm，IIA）破裂以及微出血。IIA是IE的罕见并发症（检出率2%～9%），却常导致大面积的ICH（IE患者中32%～36%的ICH继发于IIA破裂[14-15]），是IE最危险的并发症之一[1,27-28]。因抗凝治疗会增加IIA破裂风险，多数学者[25,29-30]认为心脏手术应在IIA治愈后进行。若单纯药物抗感染治疗，建议观察4周，待IIA消失或明显缩小后再进行心脏手术[29]，开颅手术后则通常需等待2～3周[31]。而腔内治疗后即使是已经发生ICH的患者早期即可接受抗凝治疗，因此可明显缩短心脏手术等待时间[28-29,31-35]。我中心1例26岁男性患者，因发热、腹泻3 d，皮肤淤点1 d入院。心脏听诊于胸骨左缘3～4肋间闻及3/6级舒张期杂音。心脏超声示二叶主动脉瓣并重度反流，瓣上赘生物形成。血培养发现金黄色葡萄球菌。予万古霉素抗感染治疗，患者仍发热，并有心衰表现。入院后4 d，患者突发意识丧失，即刻查头颅CT，发现右侧大脑半球大量出血并破入脑室（图2a）。神经外科急诊行脑血管造影，见右侧大脑中动脉额顶分支动脉瘤形成并出血，使用弹簧圈完全栓塞动脉瘤（图2b～c），再开颅行血肿清除及引流。术后患者苏醒，左侧肢体肌力0级。患者反复心衰发作，予对症处理，适量镇静，密切监测ICH变化（图2d～e）。心外科、神经外科及ICU等多学科讨论，认为患者反复心衰发作，有早期手术指征，于开颅手术后10 d行主动脉瓣机械瓣置换+赘生物清除+中心纤维体重建+二尖瓣成形+三尖瓣成形术。手术顺利，术后早期暂免抗凝治疗。复查CT示右侧额叶-岛叶出血范围大致同前（图2f）。心脏术后25 d，患者康复出院，遗留左侧肢体肌力下降。随访3年，患者神经功能无恶化。
图2
病例头颅影像资料
a：ICH发生时急诊头颅CT影像b：颅内动脉瘤栓塞前DSA；c：动脉瘤栓塞后DSA；ICH：颅内出血；d：IIA栓塞后CT影像（ICH后1 d）；e：心脏手术前CT影像（ICH后5 d）；f：心脏手术后1 d CT影像（ICH后11 d）；IIA：感染性颅内动脉瘤；DSA：数字减影血管造影
另1例32岁女性患者，因发绀30余年，咳嗽、低热2个月，加重10 d入院。查体脉搏血氧饱和度81%，胸骨左缘2～3肋间闻及收缩期3/6级收缩期杂音。心脏超声：完全性肺静脉异位引流（心内型），房间隔缺损，重度三尖瓣反流，肺动脉瓣及主肺动脉近端大量赘生物形成，肺动脉瓣损毁，重度反流并轻度狭窄。血培养阴性，但血标本行病原宏基因组测序检出戈登链球菌。入院头颅CTA未见异常（图3a）。诊断先天性心脏病合并IE，予抗感染治疗，完善术前准备。入院第10 d患者突发一过性意识丧失，急诊头颅CTA发现左侧大脑中动脉远端分支小动脉瘤，左侧顶叶脑梗塞并少量出血（图3b，出血量未测量）。密切监测病神经系统病变变化（图3c），多学科讨论制定治疗方案，在脑梗死与脑出血发生后8 d，于杂交手术室同期行经皮颅内动脉瘤栓塞（图3d～e）及心脏畸形矫治（肺静脉异位引流矫治+肺动脉瓣生物瓣置换+赘生物清除+三尖瓣成形术）。手术顺利，术后患者恢复良好，无新发NC。出院前复查头颅CTA见梗塞病灶较前缩小，动脉瘤栓塞满意，无新发出血（图3f）。随访1年未见神经系统后遗症。
图3
病例头颅影像资料
a：入院时头颅CTA影像；b：脑梗死及脑出血发生时CTA影像（白色箭头所指为可疑动脉瘤）；c：心脏手术前CTA影像；d：颅内动脉瘤栓塞前DSA影像（黑色箭头所指为动脉瘤）；e：动脉瘤栓塞后DSA影像；f：心脏手术后CTA影像；CTA：CT血管造影；DSA：数字减影血管造影
以上病例的成功救治，证明了IIA治愈后早期手术的可行性。
微出血是指仅可通过特定核磁共振序列检测到的无症状的颅内微小（<10 mm）出血病灶，文献[36-37]报道在IE患者中发生率超过50%。Okazaki等[37]认为微出血是IE患者即将发生ICH的一个强有力的预测因素；但有学者[38-39]发现微出血与ICH或术后NC无关。Sorabella等[40]的研究也发现，对于脓毒性脑栓塞患者（包括有微出血证据的患者），早期手术干预（栓塞14 d内，平均6 d）并没有导致术后结局显著恶化。2017年JCS IE防治指南[4]与2023年ESC IE管理指南[1]均认为微出血不影响IE患者的心脏手术时机。
3 IE合并ICH的诊疗流程
基于上述对相关研究的解读及本中心的临床诊治经验，我们提出IE合并ICH的推荐诊疗流程（图4）。此外，对于此类患者，本中心总结出以下几点经验：（1）减少术中肝素用量，严格控制活化凝血时间，并尽量缩短肝素化时间；（2）合理补充新鲜冰冻血浆、凝血因子及血小板，改善凝血功能；（3）尽量修复感染瓣膜，或选择置换生物瓣，术后早期暂缓抗凝；（4）术中、术后维持血压平稳，避免高血压。近年有研究[41]报道，在体外循环期间使用甲磺酸萘莫司他联合小剂量肝素作为替代抗凝方案，可以减少早期手术的IE合并ICH患者术后NC发生率。
图4
IE合并ICH患者诊治流程
IE：感染性心内膜炎；ICH：颅内出血；IIA：感染性颅内动脉瘤；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表
由于IE合并ICH病情的复杂性与治疗的专业性，心血管医生需与神经科医生紧密协作，个体化制定诊疗方案。各指南均强调了多学科心内膜炎团队的重要性，此类患者的手术时机应由心内膜炎团队根据个体情况权衡早期手术的风险和获益后决定。迄今为止，IE患者的手术指征仍主要依赖于基于观察性研究的专家意见，未来需要严谨的大样本对照研究进一步确定合并ICH患者的手术指征和时机。
利益冲突：无。
作者贡献：卿洪琨负责选题，文献整理与分析，论文撰写；简旭华负责论文审阅与修改。
感染性心内膜炎（infective endocarditis，IE）是一种严重的感染性疾病。在过去的20年中，尽管IE的诊治技术、理念显著进步，其住院死亡率仍达15%～30%[1]。包括颅内出血（intracranial hemorrhage，ICH）在内的神经系统并发症（neurological complications，NC）是IE最常见的并发症，也是其高死亡率和高远期并发症发生率的主要决定因素。除了神经系统损害本身，ICH也会影响心脏手术的时机，使部分具有手术指征的患者不能得到及时治疗—因为体外循环不可避免地需要使用大剂量全身抗凝剂，存在进一步出血和神经功能恶化的重大风险[2-3]。考虑到IE合并ICH的危重性，难以进行随机对照试验以指导其诊疗，因此目前的临床证据均来自观察性研究，且病例数相对较少，所以此类患者的心脏手术时机仍存争议。本文结合典型病例，综述国内外主要指南中关于IE合并ICH的手术时机推荐，探讨争议内容，介绍该领域的研究新进展，并首次提出IE合并ICH的推荐诊疗流程。
本研究已通过广东省人民医院伦理委员会的审核（伦理号：KY-Z-2022-318-01）。
1 国内外主要指南
近年来国内外主要的指南或共识，包括2017年日本循环学会（Japanese Circulation Society，JCS）感染性心内膜炎防治指南[4]，2020年美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）/美国心脏协会（American Heart Association，AHA）心脏瓣膜病患者管理指南[5]，2022年中华医学会胸心血管外科分会瓣膜病外科学组IE外科治疗中国专家共识[6]，2023年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）IE管理指南[1]均建议IE患者发生ICH后一般应推迟手术4周或1个月，2016年美国胸外科协会（American Association for Thoracic Surgery，AATS）IE外科治疗共识指南则推荐推迟3周[7]；见表1。除2020 ACC/AHA心脏瓣膜病患者管理指南的推荐级别为Ⅱb级，其余指南/共识的推荐级别均为Ⅱa级，证据等级主要为B级和C级。
表1
不同指南中对于IE合并ICH的手术时机推荐
上述指南/共识推荐所基于的循证医学证据并不充分。我们发现多篇指南的推荐内容与其所引用的原始研究的结果或结论并不一致。Eishi等[8]于1995年报道了在日本进行的一项关于IE合并脑血管并发症患者手术治疗的多中心回顾性研究，是该领域较早也是引用较多的文献，许多指南都引用它来支持推迟心脏手术的观点[4,7,9]。然而，在该研究中，ICH发生后2～28 d手术的患者无神经功能恶化，反而是ICH后4周以上手术患者中有19%出现神经功能恶化。死亡率方面，ICH后28 d内手术患者为15%（2/13），28 d后则为19%（4/21），两者差异无统计学意义（P=0.58）。该结果显然不支持推迟手术，因为推迟手术并未给IE合并ICH患者带来获益。Eishi等[8]的结论是“在脑出血后15 d甚至4周，脑损伤进展的风险仍然显著”，其并未就IE合并ICH患者的手术时机给出具体意见。同样的争议也出现其他研究[10-13]中，这些研究也是各指南支持推迟心脏手术的主要参考文献；见表2。事实上，在这些研究中，ICH后早期心脏手术与推迟手术的死亡率及神经功能恶化率差异无统计学意义。在最近几年的研究[14-16]结论都是IE合并ICH患者结局与心脏手术时机无关；见表2。
表2
IE合并ICH相关研究梳理
Tam等[17]2018年发表的Meta分析共纳入8项研究，135例IE合并ICH患者，结果显示，ICH发生7 d、14 d、21 d或28 d内手术的围手术期死亡率无显著差异（总体交互作用P=0.47）。与ICH后28 d内手术相比，ICH后21 d内手术虽然显示出围手术期死亡率（RR，1.77 vs. 0.63；交互作用P=0.14）和神经功能恶化率（RR，2.02 vs. 0.44；交互作用P=0.11）更高的趋势（作者也据此认为合并ICH患者最好在21 d后手术），但差异无统计学意义，且受到患者选择偏倚的影响（早期手术的患者往往病情更加危重）。而有专家共识[6]引用这篇文章时提到“近期一项纳入27篇回顾性研究的Meta分析结果显示，出血性卒中IE患者延迟手术时间，可显著降低术后病死率及NC发生率”，显然并不准确。2022年Musleh等[18]的Meta分析纳入了9项研究共236例IE合并ICH患者，结果显示，在ICH后30 d内进行心脏手术不会明显提高死亡率［[OR=1.69，95%CI（0.95，3.02）］，但会增加神经功能恶化率［OR=2.00，95%CI（1.10，3.65）］。这是该领域迄今为止最新、汇总病例数最多的Meta分析，基本囊括了上述各项主要研究数据，论证强度较高，具有较高的参考价值。
在Garcia-Cabrera等[3]的研究中，随着ICH与心脏手术时间间隔的增加，患者死亡率逐渐下降。但该研究中ICH病例数亦较少，未能进行统计学分析，限制了其结论的强度。另一遗憾是，Garcia-Cabrera虽然统计了总体IE患者接受手术和仅接受药物治疗的早期死亡率（分别为31%和29%），却未进一步分析合并ICH的患者接受早期手术和仅接受药物治疗的死亡率差异。Salaun等[15]发现，在有心脏手术指征的IE合并ICH患者中，保守治疗与手术治疗相比死亡率更高［HR=5.9，95% CI（1.54，28.1），P=0.01］。作者得出结论，心脏手术在这种情况下似乎是有益的，应在必要时进行。Arregle等[21]评估了推迟手术对IE合并NC患者的影响。94例IE合并NC患者中有40例存在暂时手术禁忌（32例因为ICH，8例因为大面积缺血性卒中）。在手术禁忌期间，这些患者中有7例（17.5%）死亡，6例（15.0%）出现新发栓塞事件，12例（30.0%）出现心脏症状恶化或感染恶化。在多变量分析中，暂时手术禁忌是IE合并NC患者死亡的预测因素［HR=16.40，95%CI（2.22–121.17），P=0.006]。Álvarez等[22]得到相似结果，在他们的研究中，有心脏手术指征却未进行手术是IE合并卒中（包括出血性卒中和缺血性卒中）患者住院死亡率［HR=3.1，95%CI（2.6，3.8），P<0.001］和1年死亡率［HR=5.4，95%CI（2，14.5），P=0.001］的独立预测因素。De Miguel等[23]也指出，有手术指征但因为NC而被拒绝手术的IE患者面临极高的死亡率（76%）。本中心1例患者即为此类患者的典型代表，患者在针对性抗感染治疗下仍反复高热，感染控制不佳，但因合并ICH而未能及时手术，最终出现感染性休克，导致死亡。
该患者为46岁男性，因发热伴咳嗽1个月余入院。既往有风湿性心脏病病史并行二尖瓣球囊扩张。入院查体心尖区闻及4/6级收缩期杂音及2/6级舒张期杂音。经胸心脏超声提示二尖瓣中度狭窄并重度反流，前后瓣叶赘生物附着，最大者20 mm×8 mm。血培养回报戈登链球菌。头颅CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）示左侧小脑出血2.8 mL（图1），但患者无神经系统症状及体征。考虑IE诊断明确，根据药敏予抗感染治疗。请神经外科会诊，回复无手术指征。经全科讨论，决定推迟心脏手术。患者仍反复发热，热峰达40.0℃。入院后10 d患者死亡，死因考虑为感染性休克。
图1
病例头颅CT血管造影图像
a：横截面；b：矢状面
通过以上深入解读，我们可以得出这样的结论：与不合并NC患者相比，IE患者在ICH后1个月内进行心脏手术会增加神经功能恶化风险，但并不一定会增加死亡率；而对于有心脏手术指征的ICH患者，保守治疗会导致更多死亡。既往指南推荐IE合并ICH患者推迟手术，所基于的临床证据并不充分。因此，2023年 ESC IE管理[1]指南更新了相关推荐内容，额外增加1条“在权衡获得有意义的神经系统预后的可能性后，对于合并因心力衰竭（心衰）导致临床状态不稳定、感染未控制或持续高栓塞风险的颅内出血患者，应考虑紧急或急诊手术”。并在IE合并卒中的处理流程中注释说明预后乐观的ICH特征是指出血量<30 mL或美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分<12分。需要特别说明的是，ICH出血量<30 mL预后相对乐观这一结论来源于非IE患者的研究数据[24]，尚未在IE患者中得到验证。对于IE患者，文献[14,25]仅证明<10 mL的病变能取得可接受的手术结果。NIHSS评分是一个包含15个项目的神经功能检查量表，该表使用简便，能被护士和医生很快掌握，内容一致性好，在国内外应用广泛[26]。
2 ICH特征与心脏手术时机
事实上，ICH是一类具有明显异质性的疾病，不同患者的出血机制、出血部位、出血量及神经功能状态有很大差异，心脏手术时机也不应一概而论。除上文提到的出血量以及神经功能状态（NIHSS评分）与预后的关系，ICH的其他特征也可能影响神经系统预后和心脏手术时机，如风险较高的出血部位包括脑室内、幕下或靠近关键功能区（语言中枢等）[25]。
IE患者的ICH发生机制可总结为以下几类：原发出血/病因不明的出血、缺血性卒中的出血转化、感染性颅内动脉瘤（infectious intracranial aneurysm，IIA）破裂以及微出血。IIA是IE的罕见并发症（检出率2%～9%），却常导致大面积的ICH（IE患者中32%～36%的ICH继发于IIA破裂[14-15]），是IE最危险的并发症之一[1,27-28]。因抗凝治疗会增加IIA破裂风险，多数学者[25,29-30]认为心脏手术应在IIA治愈后进行。若单纯药物抗感染治疗，建议观察4周，待IIA消失或明显缩小后再进行心脏手术[29]，开颅手术后则通常需等待2～3周[31]。而腔内治疗后即使是已经发生ICH的患者早期即可接受抗凝治疗，因此可明显缩短心脏手术等待时间[28-29,31-35]。我中心1例26岁男性患者，因发热、腹泻3 d，皮肤淤点1 d入院。心脏听诊于胸骨左缘3～4肋间闻及3/6级舒张期杂音。心脏超声示二叶主动脉瓣并重度反流，瓣上赘生物形成。血培养发现金黄色葡萄球菌。予万古霉素抗感染治疗，患者仍发热，并有心衰表现。入院后4 d，患者突发意识丧失，即刻查头颅CT，发现右侧大脑半球大量出血并破入脑室（图2a）。神经外科急诊行脑血管造影，见右侧大脑中动脉额顶分支动脉瘤形成并出血，使用弹簧圈完全栓塞动脉瘤（图2b～c），再开颅行血肿清除及引流。术后患者苏醒，左侧肢体肌力0级。患者反复心衰发作，予对症处理，适量镇静，密切监测ICH变化（图2d～e）。心外科、神经外科及ICU等多学科讨论，认为患者反复心衰发作，有早期手术指征，于开颅手术后10 d行主动脉瓣机械瓣置换+赘生物清除+中心纤维体重建+二尖瓣成形+三尖瓣成形术。手术顺利，术后早期暂免抗凝治疗。复查CT示右侧额叶-岛叶出血范围大致同前（图2f）。心脏术后25 d，患者康复出院，遗留左侧肢体肌力下降。随访3年，患者神经功能无恶化。
图2
病例头颅影像资料
a：ICH发生时急诊头颅CT影像b：颅内动脉瘤栓塞前DSA；c：动脉瘤栓塞后DSA；ICH：颅内出血；d：IIA栓塞后CT影像（ICH后1 d）；e：心脏手术前CT影像（ICH后5 d）；f：心脏手术后1 d CT影像（ICH后11 d）；IIA：感染性颅内动脉瘤；DSA：数字减影血管造影
另1例32岁女性患者，因发绀30余年，咳嗽、低热2个月，加重10 d入院。查体脉搏血氧饱和度81%，胸骨左缘2～3肋间闻及收缩期3/6级收缩期杂音。心脏超声：完全性肺静脉异位引流（心内型），房间隔缺损，重度三尖瓣反流，肺动脉瓣及主肺动脉近端大量赘生物形成，肺动脉瓣损毁，重度反流并轻度狭窄。血培养阴性，但血标本行病原宏基因组测序检出戈登链球菌。入院头颅CTA未见异常（图3a）。诊断先天性心脏病合并IE，予抗感染治疗，完善术前准备。入院第10 d患者突发一过性意识丧失，急诊头颅CTA发现左侧大脑中动脉远端分支小动脉瘤，左侧顶叶脑梗塞并少量出血（图3b，出血量未测量）。密切监测病神经系统病变变化（图3c），多学科讨论制定治疗方案，在脑梗死与脑出血发生后8 d，于杂交手术室同期行经皮颅内动脉瘤栓塞（图3d～e）及心脏畸形矫治（肺静脉异位引流矫治+肺动脉瓣生物瓣置换+赘生物清除+三尖瓣成形术）。手术顺利，术后患者恢复良好，无新发NC。出院前复查头颅CTA见梗塞病灶较前缩小，动脉瘤栓塞满意，无新发出血（图3f）。随访1年未见神经系统后遗症。
图3
病例头颅影像资料
a：入院时头颅CTA影像；b：脑梗死及脑出血发生时CTA影像（白色箭头所指为可疑动脉瘤）；c：心脏手术前CTA影像；d：颅内动脉瘤栓塞前DSA影像（黑色箭头所指为动脉瘤）；e：动脉瘤栓塞后DSA影像；f：心脏手术后CTA影像；CTA：CT血管造影；DSA：数字减影血管造影
以上病例的成功救治，证明了IIA治愈后早期手术的可行性。
微出血是指仅可通过特定核磁共振序列检测到的无症状的颅内微小（<10 mm）出血病灶，文献[36-37]报道在IE患者中发生率超过50%。Okazaki等[37]认为微出血是IE患者即将发生ICH的一个强有力的预测因素；但有学者[38-39]发现微出血与ICH或术后NC无关。Sorabella等[40]的研究也发现，对于脓毒性脑栓塞患者（包括有微出血证据的患者），早期手术干预（栓塞14 d内，平均6 d）并没有导致术后结局显著恶化。2017年JCS IE防治指南[4]与2023年ESC IE管理指南[1]均认为微出血不影响IE患者的心脏手术时机。
3 IE合并ICH的诊疗流程
基于上述对相关研究的解读及本中心的临床诊治经验，我们提出IE合并ICH的推荐诊疗流程（图4）。此外，对于此类患者，本中心总结出以下几点经验：（1）减少术中肝素用量，严格控制活化凝血时间，并尽量缩短肝素化时间；（2）合理补充新鲜冰冻血浆、凝血因子及血小板，改善凝血功能；（3）尽量修复感染瓣膜，或选择置换生物瓣，术后早期暂缓抗凝；（4）术中、术后维持血压平稳，避免高血压。近年有研究[41]报道，在体外循环期间使用甲磺酸萘莫司他联合小剂量肝素作为替代抗凝方案，可以减少早期手术的IE合并ICH患者术后NC发生率。
图4
IE合并ICH患者诊治流程
IE：感染性心内膜炎；ICH：颅内出血；IIA：感染性颅内动脉瘤；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表
由于IE合并ICH病情的复杂性与治疗的专业性，心血管医生需与神经科医生紧密协作，个体化制定诊疗方案。各指南均强调了多学科心内膜炎团队的重要性，此类患者的手术时机应由心内膜炎团队根据个体情况权衡早期手术的风险和获益后决定。迄今为止，IE患者的手术指征仍主要依赖于基于观察性研究的专家意见，未来需要严谨的大样本对照研究进一步确定合并ICH患者的手术指征和时机。
利益冲突：无。
作者贡献：卿洪琨负责选题，文献整理与分析，论文撰写；简旭华负责论文审阅与修改。
