引用本文： 赵海剑, 沈历宗. 胃黏膜肠上皮化生的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(6): 767-771. doi: 10.7507/1007-9424.20150199 复制
近年来，尽管胃癌的发病率有所降低，但其仍居恶性肿瘤发病率的第四位及恶性肿瘤死亡率的第二位[1]。早期胃癌的5年生存率超过90%，但早期胃癌仅占所有胃癌病例的12.87% [2-3]。胃癌的发病机理目前仍不明确，目前多数学者认可Correa [4]提出的胃癌发生模式：慢性非萎缩性胃炎→慢性萎缩性胃炎→胃黏膜肠上皮化生（gastric intestinal metaplasia，GIM）→不典型增生→黏膜内癌→浸润性癌。GIM被认为是一种胃癌前病变[5]，其在胃癌发生的研究中越来越受到重视，但具体发生机理仍不明确。现笔者就GIM的研究进展作一综述。
1 GIM的概念及分型
GIM是指由于胃黏膜长期慢性炎性损伤导致的胃正常上皮细胞被肠型上皮细胞取代，进而出现杯状细胞、潘氏细胞及吸收上皮细胞的一种病理形态学改变[6-7]。GIM最重要的组织学特征是出现杯状细胞，在胃黏膜组织中杯状细胞的出现往往预示着肠上皮化生（intestinal metaplasia，IM）的出现[8-9]。
GIM通常分为完全型及不完全型，或Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型：完全型GIM又称Ⅰ型GIM，表现为吸收上皮具有完整刷状缘和杯状细胞，可能具有潘氏细胞[10]，其特点是杯状细胞散在分布于柱状吸收细胞之间，分泌唾液黏蛋白。不完全型GIM的特点是杯状细胞分布于柱状黏液细胞之间，类似于胃小凹或结肠细胞，缺乏刷状缘。不完全GIM又可以分为Ⅱ型及Ⅲ型GIM：Ⅱ型GIM含有唾液黏蛋白分泌细胞及潘氏细胞，能分泌唾液黏蛋白及一种中性黏蛋白混合物；Ⅲ型GIM含有分泌硫黏蛋白的柱状细胞，而缺乏潘氏细胞，表达硫黏蛋白[10-11]。
对于GIM的发生机理，有研究[12]提出了假说：正常的上皮细胞失去进一步分化的能力，导致了干细胞增殖，重新启动分化机理，分化出不同类型的细胞；同样，胃腺上皮分化能力的缺失导致了胃干细胞增殖，进而分化出具有一定肠表型的细胞。同一种肠化上皮细胞可以同时表达不同类型的黏蛋白[10]，而在胃镜活检标本中可以观察到Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ型GIM同时存在的现象[13]，提示在不同表型的GIM中存在一种渐进的过程，如Ⅰ型GIM可以转化为Ⅲ型[14]，但其具体的转化机理目前尚不明确。
2 GIM的流行病学特征及危险因素
2012年的一项荟萃分析[7]结果显示，每4例进行上消化道内镜检查的幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）阳性患者中即有1例发生GIM。幽门螺杆菌感染是慢性胃炎的主要原因，长期幽门螺杆菌感染可引起胃黏膜萎缩及不典型增生，幽门螺杆菌感染者中GIM的发生率显著提高，被认为是GIM发生的独立危险因素[15]。但在一些地区，尽管幽门螺杆菌感染率较高，但其发生癌前病变及胃癌的比率却较低，提示有其他因素参与了GIM的发生[16]。
研究[17]显示，胃的各个部位发生GIM的概率并不相同，GIM更容易发生于胃小弯侧，尤其是一些转换区域，如胃体和胃窦的交接部位。与胃其他部位相比，胃角切迹的GIM发生率更高，GIM通常原发于胃角切迹，进而扩展到胃窦及胃体[18]。胃角切迹溃疡亦被认为是GIM发生的独立危险因素[15]。
胆汁酸反流被认为是食管肿瘤发生的一种重要的危险因素，与反流性食管炎、食管鳞状上皮细胞增生及Barrett癌有关。胆汁酸可以抑制黏膜细胞中NO酶的活性，从而降低NO含量及抑制细胞钠-氢交换，导致细胞内pH值下降及DNA损伤，诱发细胞突变，从而导致肿瘤发生[19]。日本的一项研究[20]表明，胆汁酸可以破坏胃黏膜屏障，胃液的pH值越低，胆汁酸对胃黏膜的破坏程度越大，无论有无幽门螺杆菌感染，胃内高浓度的胆汁酸均可影响GIM的发展，且高浓度胆汁酸可以刺激幽门螺杆菌阴性者发生GIM。
Almouradi等[21]的研究显示，男性和女性GIM发生率的差异具有统计学意义，女性明显高于男性。而de Vries等[22]则认为，男性和女性GIM发生率的差异没有统计学意义，但中、重度GIM更多发于男性。胃癌患者直系亲属中GIM的发生率明显升高；吸烟大于20支/d可显著提高GIM的发生率；体质量超重也是发生GIM的危险因素[23]。GIM的发生率随着年龄的增长而增高，年龄大于50岁是GIM发生的独立危险因素[24]。
3 GIM与胃癌
从癌前病变至胃癌要经历多步骤的发展过程：慢性胃炎、胃萎缩、GIM及不典型增生，最终肿瘤形成[25]。在大多数胃癌病例中，肿瘤发生的背景是慢性萎缩性胃炎及GIM，继而发生不典型增生及原位癌，这种改变与幽门螺杆菌感染有关。幽门螺杆菌感染导致慢性活动性胃炎，主要影响胃窦部，持续的幽门螺杆菌感染促使慢性活动性胃炎发展为不同程度的慢性萎缩性胃炎。在慢性萎缩性胃炎及其相关区域，GIM非常普遍，并且GIM被认为是肠型胃癌的前驱病变，最终可以发展为胃癌[25-28]。文献报道，GIM人群中胃癌的发生率为0～10%不等[29]，且GIM患者患胃癌的风险是正常人群的6倍[7]。
研究[30-31]表明，不完全型GIM更容易发展为低级别或高级别上皮内瘤变，不完全型GIM者患胃癌的比率明显高于完全型GIM。与Ⅰ型GIM者或正常人群相比，Ⅲ型GIM人群患胃癌的风险提高了4～10倍[32]。但这一观点受到了El-Zimaity等[33]的质疑，他们分析了79例GIM患者的临床资料，其中33例为Ⅱ型GIM，34例为Ⅲ型GIM，并进行了最长时间达9年的内镜随访，期间没有一例患者发生胃不典型增生或者胃癌。Kang等[34]通过对861例GIM患者进行临床治疗后认为，GIM是胃癌发生的危险因素，但胃癌与Ⅲ型GIM之间并没有显著的关联，而Ⅱ型GIM似与幽门螺杆菌阳性的胃癌有关。另有观点[13, 33, 35]认为，不论有无GIM，萎缩性胃炎的部位及严重程度相对于GIM分型而言，是更重要的预言或促进胃癌发生的因素。虽然不完全型GIM与胃癌之间的关系具有统计学意义，但受到样本量及随访时间的限制，以及免疫组化技术的影响，GIM分型与胃癌之间的关系尚不明确[36]。
作为癌前病变，GIM发展成胃癌可能与一些蛋白的异常表达相关。CD24过表达可影响肺癌、卵巢癌、恶性胶质瘤、结肠癌、胰腺癌等实体肿瘤细胞的增殖、黏附、迁移、侵犯和凋亡[37-38]。Wang等[39]的研究显示，在正常胃黏膜、慢性非萎缩性胃炎、慢性萎缩性胃炎、慢性萎缩性胃炎伴IM、胃不典型增生及胃癌标本中，CD24的表达水平逐级增加。Feng等[40]研究发现，贲门癌邻近组织中有GIM发生，且在肿瘤组织及GIM区域中，硫蛋白表达阴性，而Das-1及Ki-67蛋白表达阳性。而Dai等[41]发现，人胃动蛋白2（gastrokine-2，GKN2）在胃癌细胞株、GIM及胃癌组织中的表达下调或者缺失。GKN2过表达可以抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭，且阻断细胞周期的G1-S循环[41]。肠干细胞标志物富余亮氨酸重复序列G蛋白偶联受体5（LGR5）在GIM组织及不典型增生伴GIM组织中的表达明显上调，且随着细胞分化及肿瘤扩散，LGR5在组织中的阳性表达率增高（正常胃组织<不典型增生组织<胃癌组织<转移癌组织）[42]，但其机理仍不清楚，需要进一步深入研究。
4 GIM的防治
在胃癌发病率较高的亚洲国家如中国、日本、韩国等，已经开展了以内镜为基础的监测项目，而在发病率比较低的国家，这个项目则难以实施[43]。在西方国家，对于萎缩性胃炎、GIM及不典型增生进行内镜监测被认为是唯一可靠的手段，其不仅可以降低胃癌的发生率（如内镜下切除异常结构），而且可以进行胃癌的早期诊断，进而延长患者的生存时间[44-45]。多数证据[43, 46]表明了GIM作为胃癌风险预测因子的有效性，对于GIM程度大于20%、不完全型GIM、一级亲属有胃癌病史及吸烟的人群，建议进行每年1次的内镜随访。
对GIM的精确分型在实际临床工作中并不可取，内镜评价胃癌癌前病变时，GIM分型并不被推荐；对范围较广的萎缩性胃炎或GIM，则适宜进行3年1次的内镜监测[17]。内镜监测往往会导致患者情绪紧张及生活质量下降[47]，增进患者对疾病的理解和合适的沟通可以改善这种状态。但同时对内镜监测研究提出了进一步的要求，包括监测适合于当地条件、确认监测人群、降低不良反应率、早期诊断治疗以及注重成本效益[48]。
清除幽门螺杆菌治疗或者改善GIM状态是当前研究的热点，但目前观点尚没有统一。有研究[49-50]显示，根除幽门螺杆菌的治疗能够显著延缓或阻止GIM的进程；但更多的研究[51-53]表明，根除幽门螺杆菌的治疗可以显著缓解胃萎缩程度，但并不能显著地改善胃窦黏膜或胃体黏膜的GIM状态。
Moon等[54]发现，韩国接受三苯氧胺治疗的乳腺癌患者术后其GIM发生率较低，故认为三苯氧胺可能消弱或妨碍了GIM的发展，其作用机理可能与炎性细胞反应性改变[55]、钙信号通路改变[56]、神经酰胺代谢变化[57]以及壁细胞活性改变有关[58]。由于三苯氧胺的各种毒性副作用，其很难被用于临床治疗GIM。然而，个体的药物干预可以改变GIM的进程，低毒性药物如柳氮磺胺吡啶在未来可能被用于GIM的治疗，以降低其发展为胃癌的风险[59]。
总之，GIM作为癌前病变，其发生机理目前并不明确，对GIM发展至胃癌过程中所涉及的分子机理及信号通路的研究较少，这些将成为今后研究的热点。对中重度GIM患者进行胃镜监测已取得共识，但由于地区、种族等存在差异性，欧洲规范难以推广，如何依据当地GIM及胃癌发生率制定合适的内镜监测方案，应成为今后研究的方向。对针对GIM的任何药物的评估，不仅仅要注重GIM的改变，同样要注意持续的壁细胞减少以及治疗对免疫细胞浸润性的影响[60]。
近年来，尽管胃癌的发病率有所降低，但其仍居恶性肿瘤发病率的第四位及恶性肿瘤死亡率的第二位[1]。早期胃癌的5年生存率超过90%，但早期胃癌仅占所有胃癌病例的12.87% [2-3]。胃癌的发病机理目前仍不明确，目前多数学者认可Correa [4]提出的胃癌发生模式：慢性非萎缩性胃炎→慢性萎缩性胃炎→胃黏膜肠上皮化生（gastric intestinal metaplasia，GIM）→不典型增生→黏膜内癌→浸润性癌。GIM被认为是一种胃癌前病变[5]，其在胃癌发生的研究中越来越受到重视，但具体发生机理仍不明确。现笔者就GIM的研究进展作一综述。
1 GIM的概念及分型
GIM是指由于胃黏膜长期慢性炎性损伤导致的胃正常上皮细胞被肠型上皮细胞取代，进而出现杯状细胞、潘氏细胞及吸收上皮细胞的一种病理形态学改变[6-7]。GIM最重要的组织学特征是出现杯状细胞，在胃黏膜组织中杯状细胞的出现往往预示着肠上皮化生（intestinal metaplasia，IM）的出现[8-9]。
GIM通常分为完全型及不完全型，或Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型：完全型GIM又称Ⅰ型GIM，表现为吸收上皮具有完整刷状缘和杯状细胞，可能具有潘氏细胞[10]，其特点是杯状细胞散在分布于柱状吸收细胞之间，分泌唾液黏蛋白。不完全型GIM的特点是杯状细胞分布于柱状黏液细胞之间，类似于胃小凹或结肠细胞，缺乏刷状缘。不完全GIM又可以分为Ⅱ型及Ⅲ型GIM：Ⅱ型GIM含有唾液黏蛋白分泌细胞及潘氏细胞，能分泌唾液黏蛋白及一种中性黏蛋白混合物；Ⅲ型GIM含有分泌硫黏蛋白的柱状细胞，而缺乏潘氏细胞，表达硫黏蛋白[10-11]。
对于GIM的发生机理，有研究[12]提出了假说：正常的上皮细胞失去进一步分化的能力，导致了干细胞增殖，重新启动分化机理，分化出不同类型的细胞；同样，胃腺上皮分化能力的缺失导致了胃干细胞增殖，进而分化出具有一定肠表型的细胞。同一种肠化上皮细胞可以同时表达不同类型的黏蛋白[10]，而在胃镜活检标本中可以观察到Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ型GIM同时存在的现象[13]，提示在不同表型的GIM中存在一种渐进的过程，如Ⅰ型GIM可以转化为Ⅲ型[14]，但其具体的转化机理目前尚不明确。
2 GIM的流行病学特征及危险因素
2012年的一项荟萃分析[7]结果显示，每4例进行上消化道内镜检查的幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）阳性患者中即有1例发生GIM。幽门螺杆菌感染是慢性胃炎的主要原因，长期幽门螺杆菌感染可引起胃黏膜萎缩及不典型增生，幽门螺杆菌感染者中GIM的发生率显著提高，被认为是GIM发生的独立危险因素[15]。但在一些地区，尽管幽门螺杆菌感染率较高，但其发生癌前病变及胃癌的比率却较低，提示有其他因素参与了GIM的发生[16]。
研究[17]显示，胃的各个部位发生GIM的概率并不相同，GIM更容易发生于胃小弯侧，尤其是一些转换区域，如胃体和胃窦的交接部位。与胃其他部位相比，胃角切迹的GIM发生率更高，GIM通常原发于胃角切迹，进而扩展到胃窦及胃体[18]。胃角切迹溃疡亦被认为是GIM发生的独立危险因素[15]。
胆汁酸反流被认为是食管肿瘤发生的一种重要的危险因素，与反流性食管炎、食管鳞状上皮细胞增生及Barrett癌有关。胆汁酸可以抑制黏膜细胞中NO酶的活性，从而降低NO含量及抑制细胞钠-氢交换，导致细胞内pH值下降及DNA损伤，诱发细胞突变，从而导致肿瘤发生[19]。日本的一项研究[20]表明，胆汁酸可以破坏胃黏膜屏障，胃液的pH值越低，胆汁酸对胃黏膜的破坏程度越大，无论有无幽门螺杆菌感染，胃内高浓度的胆汁酸均可影响GIM的发展，且高浓度胆汁酸可以刺激幽门螺杆菌阴性者发生GIM。
Almouradi等[21]的研究显示，男性和女性GIM发生率的差异具有统计学意义，女性明显高于男性。而de Vries等[22]则认为，男性和女性GIM发生率的差异没有统计学意义，但中、重度GIM更多发于男性。胃癌患者直系亲属中GIM的发生率明显升高；吸烟大于20支/d可显著提高GIM的发生率；体质量超重也是发生GIM的危险因素[23]。GIM的发生率随着年龄的增长而增高，年龄大于50岁是GIM发生的独立危险因素[24]。
3 GIM与胃癌
从癌前病变至胃癌要经历多步骤的发展过程：慢性胃炎、胃萎缩、GIM及不典型增生，最终肿瘤形成[25]。在大多数胃癌病例中，肿瘤发生的背景是慢性萎缩性胃炎及GIM，继而发生不典型增生及原位癌，这种改变与幽门螺杆菌感染有关。幽门螺杆菌感染导致慢性活动性胃炎，主要影响胃窦部，持续的幽门螺杆菌感染促使慢性活动性胃炎发展为不同程度的慢性萎缩性胃炎。在慢性萎缩性胃炎及其相关区域，GIM非常普遍，并且GIM被认为是肠型胃癌的前驱病变，最终可以发展为胃癌[25-28]。文献报道，GIM人群中胃癌的发生率为0～10%不等[29]，且GIM患者患胃癌的风险是正常人群的6倍[7]。
研究[30-31]表明，不完全型GIM更容易发展为低级别或高级别上皮内瘤变，不完全型GIM者患胃癌的比率明显高于完全型GIM。与Ⅰ型GIM者或正常人群相比，Ⅲ型GIM人群患胃癌的风险提高了4～10倍[32]。但这一观点受到了El-Zimaity等[33]的质疑，他们分析了79例GIM患者的临床资料，其中33例为Ⅱ型GIM，34例为Ⅲ型GIM，并进行了最长时间达9年的内镜随访，期间没有一例患者发生胃不典型增生或者胃癌。Kang等[34]通过对861例GIM患者进行临床治疗后认为，GIM是胃癌发生的危险因素，但胃癌与Ⅲ型GIM之间并没有显著的关联，而Ⅱ型GIM似与幽门螺杆菌阳性的胃癌有关。另有观点[13, 33, 35]认为，不论有无GIM，萎缩性胃炎的部位及严重程度相对于GIM分型而言，是更重要的预言或促进胃癌发生的因素。虽然不完全型GIM与胃癌之间的关系具有统计学意义，但受到样本量及随访时间的限制，以及免疫组化技术的影响，GIM分型与胃癌之间的关系尚不明确[36]。
作为癌前病变，GIM发展成胃癌可能与一些蛋白的异常表达相关。CD24过表达可影响肺癌、卵巢癌、恶性胶质瘤、结肠癌、胰腺癌等实体肿瘤细胞的增殖、黏附、迁移、侵犯和凋亡[37-38]。Wang等[39]的研究显示，在正常胃黏膜、慢性非萎缩性胃炎、慢性萎缩性胃炎、慢性萎缩性胃炎伴IM、胃不典型增生及胃癌标本中，CD24的表达水平逐级增加。Feng等[40]研究发现，贲门癌邻近组织中有GIM发生，且在肿瘤组织及GIM区域中，硫蛋白表达阴性，而Das-1及Ki-67蛋白表达阳性。而Dai等[41]发现，人胃动蛋白2（gastrokine-2，GKN2）在胃癌细胞株、GIM及胃癌组织中的表达下调或者缺失。GKN2过表达可以抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭，且阻断细胞周期的G1-S循环[41]。肠干细胞标志物富余亮氨酸重复序列G蛋白偶联受体5（LGR5）在GIM组织及不典型增生伴GIM组织中的表达明显上调，且随着细胞分化及肿瘤扩散，LGR5在组织中的阳性表达率增高（正常胃组织<不典型增生组织<胃癌组织<转移癌组织）[42]，但其机理仍不清楚，需要进一步深入研究。
4 GIM的防治
在胃癌发病率较高的亚洲国家如中国、日本、韩国等，已经开展了以内镜为基础的监测项目，而在发病率比较低的国家，这个项目则难以实施[43]。在西方国家，对于萎缩性胃炎、GIM及不典型增生进行内镜监测被认为是唯一可靠的手段，其不仅可以降低胃癌的发生率（如内镜下切除异常结构），而且可以进行胃癌的早期诊断，进而延长患者的生存时间[44-45]。多数证据[43, 46]表明了GIM作为胃癌风险预测因子的有效性，对于GIM程度大于20%、不完全型GIM、一级亲属有胃癌病史及吸烟的人群，建议进行每年1次的内镜随访。
对GIM的精确分型在实际临床工作中并不可取，内镜评价胃癌癌前病变时，GIM分型并不被推荐；对范围较广的萎缩性胃炎或GIM，则适宜进行3年1次的内镜监测[17]。内镜监测往往会导致患者情绪紧张及生活质量下降[47]，增进患者对疾病的理解和合适的沟通可以改善这种状态。但同时对内镜监测研究提出了进一步的要求，包括监测适合于当地条件、确认监测人群、降低不良反应率、早期诊断治疗以及注重成本效益[48]。
清除幽门螺杆菌治疗或者改善GIM状态是当前研究的热点，但目前观点尚没有统一。有研究[49-50]显示，根除幽门螺杆菌的治疗能够显著延缓或阻止GIM的进程；但更多的研究[51-53]表明，根除幽门螺杆菌的治疗可以显著缓解胃萎缩程度，但并不能显著地改善胃窦黏膜或胃体黏膜的GIM状态。
Moon等[54]发现，韩国接受三苯氧胺治疗的乳腺癌患者术后其GIM发生率较低，故认为三苯氧胺可能消弱或妨碍了GIM的发展，其作用机理可能与炎性细胞反应性改变[55]、钙信号通路改变[56]、神经酰胺代谢变化[57]以及壁细胞活性改变有关[58]。由于三苯氧胺的各种毒性副作用，其很难被用于临床治疗GIM。然而，个体的药物干预可以改变GIM的进程，低毒性药物如柳氮磺胺吡啶在未来可能被用于GIM的治疗，以降低其发展为胃癌的风险[59]。
总之，GIM作为癌前病变，其发生机理目前并不明确，对GIM发展至胃癌过程中所涉及的分子机理及信号通路的研究较少，这些将成为今后研究的热点。对中重度GIM患者进行胃镜监测已取得共识，但由于地区、种族等存在差异性，欧洲规范难以推广，如何依据当地GIM及胃癌发生率制定合适的内镜监测方案，应成为今后研究的方向。对针对GIM的任何药物的评估，不仅仅要注重GIM的改变，同样要注意持续的壁细胞减少以及治疗对免疫细胞浸润性的影响[60]。