引用本文： 田明, 孟文勃, 张磊, 张辉, 王正峰, 朱晓亮, 朱克祥, 李汛, 周文策. 胰腺癌预后的影响因素分析（附71例报道）. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(9): 1057-1061. doi: 10.7507/1007-9424.20150277 复制
胰腺癌是一种恶性程度高、预后差的消化道肿瘤，其5年生存率不足5%，在欧美地区，其位居癌症相关死因的第4位[1]。胰腺癌的早期症状不明显，且无法确诊，大部分发现时已进入晚期，因此对胰腺癌的早期诊断显得尤为重要。发现胰腺癌时，仅有20%的患者适合手术，行手术治疗患者的中位生存时间为12.6个月，未行手术切除患者的中位生存时间为3.5个月[2]。为探索胰腺癌预后的影响因素，笔者应用单因素和多因素分析方法，回顾性分析了2010年1月至2014年12月期间兰州大学第一医院收治的、经病理学检查确诊为胰腺癌的71例患者的临床病理学资料，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本组71例胰腺癌患者均行根治性胰十二指肠切除术，且具有完整的病理学资料及随访资料，排除非原发于胰腺的转移癌患者。所有患者均联合影像学、组织病理学以及肿瘤标志物检测确诊为胰腺癌，术前均未接受放化疗及生物治疗。本组患者的临床病理学特征见表 1。
表1
71例患者的临床病理学资料
1.2 随访
采用电话和短信方式对71例胰腺癌患者进行随访。生存时间按月计算，即以手术日期为起点的实际存活月数。随访期间死于胰腺癌者为完全数据，随访截止时仍生存和失访病例按截尾数据处理。
1.3 统计学方法
采用SPSS 20.0统计软件进行分析。生存曲线绘制采用Kaplan-Meier方法，生存曲线比较采用log-rank检验（单因素分析）；生存分析的多因素分析采用Cox比例风险回归模型，将单因素分析时有统计学意义及临床上认为影响预后的变量均纳入多因素分析。检验水准α=0.050。
2 结果
本组有60例患者获访，随访率达84.5%；随访时间为5～36个月，中位数为16个月；其1、2及3年累积生存率分别为60.6%、23.9%及1.4%（图 1）。
图1
示获访患者的生存曲线
2.1 胰腺癌预后影响因素的单因素分析结果
单因素分析结果显示，性别（P=0.043）、淋巴结转移（P=0.002）、远处转移（P=0.000）、TNM分期（P=0.000） 及胰周侵犯（P=0.000） 均与胰腺癌的预后有关，女性患者、存在淋巴结转移、存在远处转移、TNM分期越晚及存在胰周侵犯者的预后较差；而年龄、肿瘤部位、肿瘤直径、病理学类型、分化程度、首发症状、术前黄疸持续时间、术中出血量、糖尿病史、肿瘤家族史及术后放化疗均与预后无关（P>0.050），见表 2。
表2
71例胰腺癌患者预后影响因素的单因素分析结果
2.2 胰腺癌预后影响因素的Cox比例风险回归模型结果
Cox比例风险回归模型结果显示：远处转移（P=0.047）、TNM分期（P=0.002）及胰周侵犯（P=0.016）均是胰腺癌预后的影响因素（表 3），存在远处转移、TNM分期越晚及存在胰周侵犯者的预后较差（图 2～4）；而年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤直径、病理学类型、分化程度、淋巴结转移、首发症状、术前黄疸持续时间、术中出血量、糖尿病史、肿瘤家族史及术后放化疗均与预后无关（P>0.050）。
表3
71例胰腺癌患者预后影响因素的Cox比例风险回归模型结果
图2
示存在远处转移和无远处转移患者的生存曲线 图 3 示不同TNM分期患者的生存曲线 图 4 示存在胰周侵犯和无胰周侵犯患者的生存曲线
3 讨论
3.1 胰腺癌的早期诊断
胰腺癌好发于胰头部，胰腺导管腺癌是最常见的病理学类型[5]。本组胰腺癌患者肿瘤部位在胰头者占71.8% （51/71），为腺癌者占88.7% （63/71）。研究[6]表明，早期胰腺癌无特殊症状、难以发现，有85%的胰腺癌患者发现时已经属于晚期，且发现后因胰周侵犯或远处转移而导致难以行根治性切除，因此胰腺癌的早期诊断显得尤为重要，对预后有重要影响。早期胰腺癌的诊断标准是：肿瘤直径小于2 cm，局限于胰腺实质内，无胰周侵犯及远处转移[7]。在胰腺癌的早期诊断中，目前临床上应用较为广泛的主要是CA19-9水平检测结合影像学检查。血清肿瘤标志物的检测是胰腺癌早期诊断的常规方法之一，在过去20年，通过对胰腺癌的研究，发现了很多生物标志物，包括糖蛋白抗原CA242、CA724、CA50和CA195系列，以及多种分化抗原、癌胚抗原、同工酶、激素、组织特异性抗原、黏蛋白、糖蛋白、糖脂、多胺等[8]。尽管这些标志物的敏感度和特异度都达到了70%以上，但效果都不如CA19-9 [9]，因此对特异性及敏感性高的肿瘤标志物的探索仍然是大家共同努力的目标。胰腺癌的首选诊断方法是B超检查。B超检查具有方便、简洁、无创、经济等特点，但B超检查的准确性与检查者的经验密切相关，而且受肠道气体的干扰较大。近年来，螺旋CT （MSCT）、内镜逆行胰胆管造影（ERCP）、磁共振胰胆管成像（MRCP）及超声内镜（EUS）检查也成为比较受欢迎的胰腺癌的早期诊断方式。目前国外新的影像学检查手段如胰管超声及胰管镜也逐渐应用于胰腺癌的早期诊断中。
3.2 胰腺癌的预后及其影响因素
胰腺癌的死亡率较高。多中心研究[10]表明，胰腺癌患者的1年生存率低于20%，5年生存率低于5%；有80%以上的胰腺癌患者确诊时即已发生广泛转移，患者均死于癌灶恶性生长、转移及浸润。由于有80%的胰腺癌患者确诊时已经处于进展期或晚期，因此大部分患者得不到及时治疗，导致胰腺癌的预后极差。本组患者的1、2及3年累积生存率分别为60.6%、23.9%及1.4%。
国内外对胰腺癌的预后及其影响因素的研究较多。于琦等[11]回顾性分析了155例胰腺癌患者的临床资料，发现胰腺被膜侵犯、手术方式和综合治疗为影响胰腺癌预后的影响因素，肿瘤直径和综合治疗是胰体尾部癌预后的影响因素；在根治性手术的基础上进行综合治疗是目前改善胰腺癌预后最好的方法。洪国斌等[12]回顾性分析了102例中晚期胰腺癌患者的临床资料，结果表明，临床分期和化疗方式可作为判断中晚期胰腺癌预后的指标。另有研究者[13]发现，早期发现和根治性手术是改善胰腺癌预后最关键的因素，而TNM分期是判断预后的最可靠的依据。也有研究者[14]得出结论，肿瘤位置、肿瘤分期和治疗方式是胰腺癌预后的影响因素，肿瘤位于胰头颈部，分期早，行手术、经动脉介入化疗、化疗、胆汁引流及多种方法综合治疗患者的生存时间显著延长。此外，有研究表明，淋巴结转移、TNM分期和远隔脏器转移情况是评估胰腺癌预后的重要指标[15]；糖蛋白抗原CA19-9和CA242水平也是胰腺癌预后的影响因素，有助于评估预后[16]；胰腺癌患者的R0切除（切缘无癌细胞）、病理学分期及淋巴结转移情况是胰腺癌患者预后的主要影响因素[17]。对老年胰腺癌患者的研究[18]还表明，根治性手术、全身化疗和清胰化积中药治疗是老年胰腺癌患者长期生存的保护因素，Ⅲ期老年胰腺癌患者可行化疗结合清胰化积中药治疗，Ⅳ期患者则应以中药及最佳对症支持治疗为主。Kwak等[19]对胰腺癌手术切除的早期死亡率进行研究后发现，改善患者的术前状况和手术技巧能提高患者的早期生存率。
本组单因素分析结果显示，与胰腺癌预后有关的因素包括性别、远处转移、淋巴结转移、TNM分期及胰周侵犯。为了进一步探讨临床病理学因素对预后的影响，笔者将单因素分析中具有统计学意义的因素和临床上认为对预后有影响的因素均纳入Cox比例风险回归模型进行多因素分析，结果显示，远处转移、TNM分期及胰周侵犯均是胰腺癌预后的独立影响因素，存在远处转移、TNM分期越晚及存在胰周侵犯者的预后较差；而年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤直径、病理学类型、分化程度、淋巴结转移、首发症状、术前黄疸持续时间、术中出血量、糖尿病史、肿瘤家族史及术后放化疗均与预后无关，这与其他研究[20-22]结果基本一致。然而，相关研究[23]表明，有10年以上糖尿病史患者发生胰腺癌的风险会增加50%，且预后较差，这与本组资料结果不一致，可能与不同地区的饮食习惯存在差别有关。
晚期胰腺癌容易侵犯周围脏器及血管，即胰周侵犯。胰周侵犯范围包括胃、结肠、十二指肠、脾脏、胆总管、肠系膜上动脉（SMA）、腹腔干（CA）、肝动脉（HA）、肠系膜上静脉（SMV）、门静脉主干（PV）等。本组多因素分析结果表明，胰周侵犯是胰腺癌预后的独立影响因素。判断胰周侵犯的范围对胰腺癌的根治手术具有指导性作用。目前，马娜等[24]发现，64层MSCT血管造影结合血管生成素-2 （Ang-2）的表达情况能很好地评价胰腺癌的胰周血管侵犯情况。此外，胰腺癌TNM分期是胰腺癌治疗方案的选择依据，进展期胰腺癌如果不存在淋巴结转移、远处转移及胰周侵犯，通常行根治性切除手术，以提高患者的生活质量，改善患者的预后。
综上所述，TNM分期、远处转移及胰周侵犯是胰腺癌预后的独立影响因素。多年来，手术治疗仍然是临床根治胰腺癌的唯一手段。只有根治性切除肿瘤，才能使患者获得较长的生存时间。在进行根治性手术切除的基础上，胰腺癌的多学科诊治（MDT）已成为临床上改善预后的较好方法[25]，即结合患者年龄、一般状况、临床症状、血清学及影像学检查结果，完成诊断及鉴别诊断，评估病灶的可切除性。在胰腺癌的临床诊治过程中，在确定TNM分期、是否有远处转移及胰周侵犯后，应该及时调整治疗方案，为患者谋求最长的生存时间。因此，完善早期筛查手段、提高早期诊断率、提高手术根治率及加强多学科讨论，都能成为改善胰腺癌预后的重要手段。
胰腺癌是一种恶性程度高、预后差的消化道肿瘤，其5年生存率不足5%，在欧美地区，其位居癌症相关死因的第4位[1]。胰腺癌的早期症状不明显，且无法确诊，大部分发现时已进入晚期，因此对胰腺癌的早期诊断显得尤为重要。发现胰腺癌时，仅有20%的患者适合手术，行手术治疗患者的中位生存时间为12.6个月，未行手术切除患者的中位生存时间为3.5个月[2]。为探索胰腺癌预后的影响因素，笔者应用单因素和多因素分析方法，回顾性分析了2010年1月至2014年12月期间兰州大学第一医院收治的、经病理学检查确诊为胰腺癌的71例患者的临床病理学资料，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本组71例胰腺癌患者均行根治性胰十二指肠切除术，且具有完整的病理学资料及随访资料，排除非原发于胰腺的转移癌患者。所有患者均联合影像学、组织病理学以及肿瘤标志物检测确诊为胰腺癌，术前均未接受放化疗及生物治疗。本组患者的临床病理学特征见表 1。
表1
71例患者的临床病理学资料
1.2 随访
采用电话和短信方式对71例胰腺癌患者进行随访。生存时间按月计算，即以手术日期为起点的实际存活月数。随访期间死于胰腺癌者为完全数据，随访截止时仍生存和失访病例按截尾数据处理。
1.3 统计学方法
采用SPSS 20.0统计软件进行分析。生存曲线绘制采用Kaplan-Meier方法，生存曲线比较采用log-rank检验（单因素分析）；生存分析的多因素分析采用Cox比例风险回归模型，将单因素分析时有统计学意义及临床上认为影响预后的变量均纳入多因素分析。检验水准α=0.050。
2 结果
本组有60例患者获访，随访率达84.5%；随访时间为5～36个月，中位数为16个月；其1、2及3年累积生存率分别为60.6%、23.9%及1.4%（图 1）。
图1
示获访患者的生存曲线
2.1 胰腺癌预后影响因素的单因素分析结果
单因素分析结果显示，性别（P=0.043）、淋巴结转移（P=0.002）、远处转移（P=0.000）、TNM分期（P=0.000） 及胰周侵犯（P=0.000） 均与胰腺癌的预后有关，女性患者、存在淋巴结转移、存在远处转移、TNM分期越晚及存在胰周侵犯者的预后较差；而年龄、肿瘤部位、肿瘤直径、病理学类型、分化程度、首发症状、术前黄疸持续时间、术中出血量、糖尿病史、肿瘤家族史及术后放化疗均与预后无关（P>0.050），见表 2。
表2
71例胰腺癌患者预后影响因素的单因素分析结果
2.2 胰腺癌预后影响因素的Cox比例风险回归模型结果
Cox比例风险回归模型结果显示：远处转移（P=0.047）、TNM分期（P=0.002）及胰周侵犯（P=0.016）均是胰腺癌预后的影响因素（表 3），存在远处转移、TNM分期越晚及存在胰周侵犯者的预后较差（图 2～4）；而年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤直径、病理学类型、分化程度、淋巴结转移、首发症状、术前黄疸持续时间、术中出血量、糖尿病史、肿瘤家族史及术后放化疗均与预后无关（P>0.050）。
表3
71例胰腺癌患者预后影响因素的Cox比例风险回归模型结果
图2
示存在远处转移和无远处转移患者的生存曲线 图 3 示不同TNM分期患者的生存曲线 图 4 示存在胰周侵犯和无胰周侵犯患者的生存曲线
3 讨论
3.1 胰腺癌的早期诊断
胰腺癌好发于胰头部，胰腺导管腺癌是最常见的病理学类型[5]。本组胰腺癌患者肿瘤部位在胰头者占71.8% （51/71），为腺癌者占88.7% （63/71）。研究[6]表明，早期胰腺癌无特殊症状、难以发现，有85%的胰腺癌患者发现时已经属于晚期，且发现后因胰周侵犯或远处转移而导致难以行根治性切除，因此胰腺癌的早期诊断显得尤为重要，对预后有重要影响。早期胰腺癌的诊断标准是：肿瘤直径小于2 cm，局限于胰腺实质内，无胰周侵犯及远处转移[7]。在胰腺癌的早期诊断中，目前临床上应用较为广泛的主要是CA19-9水平检测结合影像学检查。血清肿瘤标志物的检测是胰腺癌早期诊断的常规方法之一，在过去20年，通过对胰腺癌的研究，发现了很多生物标志物，包括糖蛋白抗原CA242、CA724、CA50和CA195系列，以及多种分化抗原、癌胚抗原、同工酶、激素、组织特异性抗原、黏蛋白、糖蛋白、糖脂、多胺等[8]。尽管这些标志物的敏感度和特异度都达到了70%以上，但效果都不如CA19-9 [9]，因此对特异性及敏感性高的肿瘤标志物的探索仍然是大家共同努力的目标。胰腺癌的首选诊断方法是B超检查。B超检查具有方便、简洁、无创、经济等特点，但B超检查的准确性与检查者的经验密切相关，而且受肠道气体的干扰较大。近年来，螺旋CT （MSCT）、内镜逆行胰胆管造影（ERCP）、磁共振胰胆管成像（MRCP）及超声内镜（EUS）检查也成为比较受欢迎的胰腺癌的早期诊断方式。目前国外新的影像学检查手段如胰管超声及胰管镜也逐渐应用于胰腺癌的早期诊断中。
3.2 胰腺癌的预后及其影响因素
胰腺癌的死亡率较高。多中心研究[10]表明，胰腺癌患者的1年生存率低于20%，5年生存率低于5%；有80%以上的胰腺癌患者确诊时即已发生广泛转移，患者均死于癌灶恶性生长、转移及浸润。由于有80%的胰腺癌患者确诊时已经处于进展期或晚期，因此大部分患者得不到及时治疗，导致胰腺癌的预后极差。本组患者的1、2及3年累积生存率分别为60.6%、23.9%及1.4%。
国内外对胰腺癌的预后及其影响因素的研究较多。于琦等[11]回顾性分析了155例胰腺癌患者的临床资料，发现胰腺被膜侵犯、手术方式和综合治疗为影响胰腺癌预后的影响因素，肿瘤直径和综合治疗是胰体尾部癌预后的影响因素；在根治性手术的基础上进行综合治疗是目前改善胰腺癌预后最好的方法。洪国斌等[12]回顾性分析了102例中晚期胰腺癌患者的临床资料，结果表明，临床分期和化疗方式可作为判断中晚期胰腺癌预后的指标。另有研究者[13]发现，早期发现和根治性手术是改善胰腺癌预后最关键的因素，而TNM分期是判断预后的最可靠的依据。也有研究者[14]得出结论，肿瘤位置、肿瘤分期和治疗方式是胰腺癌预后的影响因素，肿瘤位于胰头颈部，分期早，行手术、经动脉介入化疗、化疗、胆汁引流及多种方法综合治疗患者的生存时间显著延长。此外，有研究表明，淋巴结转移、TNM分期和远隔脏器转移情况是评估胰腺癌预后的重要指标[15]；糖蛋白抗原CA19-9和CA242水平也是胰腺癌预后的影响因素，有助于评估预后[16]；胰腺癌患者的R0切除（切缘无癌细胞）、病理学分期及淋巴结转移情况是胰腺癌患者预后的主要影响因素[17]。对老年胰腺癌患者的研究[18]还表明，根治性手术、全身化疗和清胰化积中药治疗是老年胰腺癌患者长期生存的保护因素，Ⅲ期老年胰腺癌患者可行化疗结合清胰化积中药治疗，Ⅳ期患者则应以中药及最佳对症支持治疗为主。Kwak等[19]对胰腺癌手术切除的早期死亡率进行研究后发现，改善患者的术前状况和手术技巧能提高患者的早期生存率。
本组单因素分析结果显示，与胰腺癌预后有关的因素包括性别、远处转移、淋巴结转移、TNM分期及胰周侵犯。为了进一步探讨临床病理学因素对预后的影响，笔者将单因素分析中具有统计学意义的因素和临床上认为对预后有影响的因素均纳入Cox比例风险回归模型进行多因素分析，结果显示，远处转移、TNM分期及胰周侵犯均是胰腺癌预后的独立影响因素，存在远处转移、TNM分期越晚及存在胰周侵犯者的预后较差；而年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤直径、病理学类型、分化程度、淋巴结转移、首发症状、术前黄疸持续时间、术中出血量、糖尿病史、肿瘤家族史及术后放化疗均与预后无关，这与其他研究[20-22]结果基本一致。然而，相关研究[23]表明，有10年以上糖尿病史患者发生胰腺癌的风险会增加50%，且预后较差，这与本组资料结果不一致，可能与不同地区的饮食习惯存在差别有关。
晚期胰腺癌容易侵犯周围脏器及血管，即胰周侵犯。胰周侵犯范围包括胃、结肠、十二指肠、脾脏、胆总管、肠系膜上动脉（SMA）、腹腔干（CA）、肝动脉（HA）、肠系膜上静脉（SMV）、门静脉主干（PV）等。本组多因素分析结果表明，胰周侵犯是胰腺癌预后的独立影响因素。判断胰周侵犯的范围对胰腺癌的根治手术具有指导性作用。目前，马娜等[24]发现，64层MSCT血管造影结合血管生成素-2 （Ang-2）的表达情况能很好地评价胰腺癌的胰周血管侵犯情况。此外，胰腺癌TNM分期是胰腺癌治疗方案的选择依据，进展期胰腺癌如果不存在淋巴结转移、远处转移及胰周侵犯，通常行根治性切除手术，以提高患者的生活质量，改善患者的预后。
综上所述，TNM分期、远处转移及胰周侵犯是胰腺癌预后的独立影响因素。多年来，手术治疗仍然是临床根治胰腺癌的唯一手段。只有根治性切除肿瘤，才能使患者获得较长的生存时间。在进行根治性手术切除的基础上，胰腺癌的多学科诊治（MDT）已成为临床上改善预后的较好方法[25]，即结合患者年龄、一般状况、临床症状、血清学及影像学检查结果，完成诊断及鉴别诊断，评估病灶的可切除性。在胰腺癌的临床诊治过程中，在确定TNM分期、是否有远处转移及胰周侵犯后，应该及时调整治疗方案，为患者谋求最长的生存时间。因此，完善早期筛查手段、提高早期诊断率、提高手术根治率及加强多学科讨论，都能成为改善胰腺癌预后的重要手段。
