引用本文： 张薇薇, 宋彬, 黄子星, 袁放, 李峥艳. 术前表观扩散系数预测肝癌行TACE后近期疗效的价值. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(9): 1133-1136. doi: 10.7507/1007-9424.20150295 复制
经导管肝动脉灌注化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前运用得较为广泛的治疗肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的非外科手术方法，它具有微创、安全、见效快等优点，可以作为丧失外科手术机会的HCC患者的姑息性疗法，也可作为HCC外科手术前的一种辅助治疗方法[1]。既往有研究[2-7]评估了磁共振扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）对HCC行TACE治疗疗效的预测价值。本研究拟前瞻性研究HCC行TACE手术前后表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值的变化及其与肿瘤坏死的关系，以探讨术前肿瘤ADC值对HCC行TACE疗效的预测价值。
1 资料和方法
1.1 研究对象
纳入标准：2014年5月至2015年5月期间在笔者所在医院科室行第1次TACE的原发性HCC患者，病例符合《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》 [8]诊断标准。病例排除标准：因扫描技术或患者配合不良等原因未获得质量满意图像的患者。该研究的所有研究对象均知情同意，并经医院伦理委员会批准。前瞻性收集符合纳入标准的原发性HCC患者12例，其中男9例，女3例；年龄21～70岁，平均年龄为54岁；单发2例，多发10例，共计23个病灶。
1.2 方法
1.2.1 TACE术
患者在数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）引导下采用Seldinger行股动脉穿刺置管，导管头端穿刺插管至腹腔干或肝固有动脉后造影。根据肿瘤部位和供血动脉情况，用微导管超选入肝左右动脉及其以远的肿瘤滋养动脉，尽可能避开正常肝组织供血支。先灌注化疗药物如5-氟脱氧尿核苷、羟基喜树碱或表阿霉素，后注入超液化碘油和化疗药物的混合乳剂或聚乙烯醇颗粒等栓塞剂，再行DSA复查示肿瘤染色消失。
1.2.2 MR技术
采用Siemens Trio 3.0T MR机于TACE治疗前、TACE治疗后4～6周内进行MR扫描，同时加呼吸门控监测患者屏气情况。MR常规扫描包括快速翻转快速自旋回波序列T2WI、快速扰相梯度回波序列同反相位T1WI、冠状面真实稳态进动快速成像（TrueFISP）及三维容积式插入法屏气检查（VIBE）序列动态增强扫描。平扫后采用高压注射器于肘静脉内团注0.2 mmol/kg的对比剂钆喷酸葡甲胺盐（Gd-DTPA），速率为2 mL/s，于注药后延迟15 s开始采集动脉早期、动脉晚期、门静脉期及平衡期图像，每期扫描时间为15～18 s （平均17 s）。DWI：采用横断面单次激发自旋回波的回波平面成像（SE-EPI）序列，在X、Y及Z三个方向上施加扩散梯度，以腹部线圈为射频发射和接收线圈。DWI扫描参数：扩散敏感系数值（b值）包括0、50及600 s/mm2，TR 1 700 ms，TE 73 ms，层厚5.0 mm，FOV 380×285，矩阵256×192。
1.2.3 图像分析
由1名具有丰富经验的诊断医师（具有5年以上工作经验）分析图像质量，对图像质量合格者，在动脉晚期图像上记录肿瘤部位、肿瘤直径及肿瘤坏死灶范围（即肿瘤坏死灶占肿瘤病灶的比例），同时测量TACE前后的肿瘤ADC值，大b值取600 s/mm2，小b值取0。感兴趣区（ROI）的选择：在病灶的所有层面上各选择1个ROI，ROI的大小比相应层面的肿块范围略小，所得到的肿瘤ADC值为上述所有ROI的ADC值的平均值。每个肿块行TACE前后的ADC值的测量方法相同，所选择的ROI的位置和大小也基本相同，且ROI的大小皆超过500个像素。正常肝实质ROI的选择：通常在肝右叶尽量远离肿瘤的部位选择1个ROI，ROI直径约为2.0 cm，测量肝实质ADC值。
1.3 统计学方法
采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。服从正态分布的计量资料采用均数±标准差（
2 结果
2.1 TACE前后肿瘤直径、肿瘤ADC值和肝实质ADC值的变化
与TACE前比较，TACE后的肿瘤直径的差异无统计学意义（P=0.635）。治疗后有4个病灶的ADC值降低，19个病灶的ADC值增加，与TACE前比较，TACE后的肿瘤ADC值升高（P=0.003）；而治疗前后的肝实质ADC值比较差异无统计学意义（P=0.473），见表 1。
表1
TACE前后的肿瘤直径、肿瘤ADC值和肝实质ADC值
2.2 TACE前后肿瘤坏死情况
术前MRI图像示所有病灶内均未见坏死灶；TACE后有17个病灶（73.9%） 的坏死范围≥50% [9]（疗效较好组），其中5个病灶完全坏死；6个病灶（26.1%）的坏死范围<50%（疗效较差组）。与疗效较差组比较，TACE前后疗效较好组的肿瘤ADC值均较高（P<0.050），见表 2。
表2
疗效较差组和疗效较好组病灶行TACE前后的肿瘤ADC值〔×103 mm2/s，2.3 TACE前肿瘤ADC值对TACE疗效的预测价值
ROC曲线结果显示（图 1），HCC行TACE前肿瘤ADC值预测TACE疗效的曲线下面积（AUC值）为0.690 （95% CI：0.510～0.879），灵敏度为82.3%（95% CI：65.5%～93.2%），特异度为53.8%（95% CI：25.1%～80.8%）；疗效好坏的截点值为1.24×103 mm2/s，大于该值时疗效较好。
图1
示肿瘤ADC值预测TACE治疗HCC疗效的ROC曲线
3 讨论
HCC是常见的恶性肿瘤之一，多数患者发现时已处于晚期，因肝硬变、肝功能障碍等而失去手术机会。TACE具有微创、安全、见效快等优点，可以作为丧失外科手术机会的HCC患者的姑息性疗法，也可作为HCC外科手术前的一种辅助治疗方法[1]。虽然部分HCC可能对TACE治疗敏感，疗效较好[2]，但也有部分HCC对TACE治疗不敏感，需要尽早换用其他治疗手段，如射频消融、手术切除、全身化疗等[10]。因此，预测和评估TACE治疗HCC的疗效对后续治疗计划的制定具有重要意义。既往临床上常用实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST） [11]标准来评价非手术切除恶性肿瘤的治疗效果，但是RECIST标准主要评价肿瘤直径的变化，而不能评价HCC行TACE前后肿瘤坏死和肿瘤灌注的改变[12]。虽然肿瘤坏死和灌注最终会引起肿瘤缩小，但这需要较长的一段时间才会显示出来。因此，为了尽早地确定后续治疗计划，临床上需要一种方便和无创的检查手段以早期评价TACE的疗效。
DWI是目前唯一能检测活体组织内水分子扩散运动的无创性影像学技术，其能通过检测活体组织内水分子的微观扩散运动状态，用来区分坏死与残存有活力的肿瘤细胞。多项研究[13-14]数据表明，ADC值能够作为判断肿瘤坏死的早期、有效的指标。既往有研究[2, 4-7, 12]评估了DWI对TACE治疗HCC疗效的预测价值。在这些研究中，少数[2, 5, 12]测量了TACE前后的肿瘤ADC值，结果表明，TACE后存活病灶与坏死病灶间的肿瘤ADC值存在差异，肿瘤坏死病灶的ADC值明显高于存活病灶。Mannelli等[7]的研究表明，TACE后的肿瘤ADC值预测完全坏死的AUC值为0.85，灵敏度为75%，特异度为88%。本研究结果显示，TACE后的肿瘤ADC值较TACE前升高，表明TACE后肿瘤病灶内坏死组织增加。但由于本研究的样本量较少，所以没有进行TACE后肿瘤ADC值与肿瘤坏死程度的相关性分析，未来可加大样本量进行相关研究。
有研究[15-16]表明，HCC行TACE治疗前的肿瘤ADC值与TACE后的肿瘤存活时间呈负相关。本研究的结果与此相似：与疗效较差组比较，TACE前后疗效较好组的肿瘤ADC值均较高（P<0.050）；且ROC曲线结果表明，HCC行TACE前的肿瘤ADC值预测TACE疗效的AUC值为0.690，灵敏度为82.3%，特异度为53.8%。因此，TACE前的肿瘤ADC值可以作为初次评价HCC是否适合行TACE治疗的指标，以筛选出对TACE治疗效果较差的患者，使其早期选择其他治疗手段（如射频消融术或化疗等）。
金征宇等[17]的研究表明，非手术治疗前ADC值较高的肿瘤其治疗效果往往不如ADC值较低的肿瘤理想，他认为可能是由于ADC值较高的肿瘤往往更多见坏死，且这类肿瘤多呈低氧代谢状态、酸性、血供较少，对化疗及放疗也就相对不够敏感。Hamstra等[18]的研究表明，基因治疗前胶质瘤的ADC值与治疗后肿瘤的消退程度呈负相关，即治疗前的肿瘤ADC值越高，则肿瘤的治疗效果越差，而较低的肿瘤ADC值却能取得更好的治疗效果。还有研究[19-20]表明，在结直肠癌和胃癌肝转移患者中，全身系统化疗前肿瘤ADC值较低组的疗效较ADC值较高组好。这些与本研究结果并不一致，这种不一致可能与肿瘤的性质（肿瘤类型不同、转移性HCC病灶具有不同的肿瘤生物学特性及血供特点等）、级别、肿瘤细胞密度、治疗方法等有关，需进一步积累病例进行探索。此外，关于肿瘤ADC值与肿瘤病理学特征间的关系，有研究[21-25]表明，肿瘤ADC值与肿瘤细胞密度呈负相关，但具体关系仍需要我们进一步进行大样本研究探索，同时需了解肿瘤ADC值与不同治疗方法间的相关性。
总之，本研究结果在一定程度上提示了TACE前的肿瘤ADC值可以被用作预测、评估TACE治疗HCC早期疗效的一个指标，可以帮助临床医生制定适当的、个体化的治疗计划。
经导管肝动脉灌注化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前运用得较为广泛的治疗肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的非外科手术方法，它具有微创、安全、见效快等优点，可以作为丧失外科手术机会的HCC患者的姑息性疗法，也可作为HCC外科手术前的一种辅助治疗方法[1]。既往有研究[2-7]评估了磁共振扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）对HCC行TACE治疗疗效的预测价值。本研究拟前瞻性研究HCC行TACE手术前后表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值的变化及其与肿瘤坏死的关系，以探讨术前肿瘤ADC值对HCC行TACE疗效的预测价值。
1 资料和方法
1.1 研究对象
纳入标准：2014年5月至2015年5月期间在笔者所在医院科室行第1次TACE的原发性HCC患者，病例符合《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》 [8]诊断标准。病例排除标准：因扫描技术或患者配合不良等原因未获得质量满意图像的患者。该研究的所有研究对象均知情同意，并经医院伦理委员会批准。前瞻性收集符合纳入标准的原发性HCC患者12例，其中男9例，女3例；年龄21～70岁，平均年龄为54岁；单发2例，多发10例，共计23个病灶。
1.2 方法
1.2.1 TACE术
患者在数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）引导下采用Seldinger行股动脉穿刺置管，导管头端穿刺插管至腹腔干或肝固有动脉后造影。根据肿瘤部位和供血动脉情况，用微导管超选入肝左右动脉及其以远的肿瘤滋养动脉，尽可能避开正常肝组织供血支。先灌注化疗药物如5-氟脱氧尿核苷、羟基喜树碱或表阿霉素，后注入超液化碘油和化疗药物的混合乳剂或聚乙烯醇颗粒等栓塞剂，再行DSA复查示肿瘤染色消失。
1.2.2 MR技术
采用Siemens Trio 3.0T MR机于TACE治疗前、TACE治疗后4～6周内进行MR扫描，同时加呼吸门控监测患者屏气情况。MR常规扫描包括快速翻转快速自旋回波序列T2WI、快速扰相梯度回波序列同反相位T1WI、冠状面真实稳态进动快速成像（TrueFISP）及三维容积式插入法屏气检查（VIBE）序列动态增强扫描。平扫后采用高压注射器于肘静脉内团注0.2 mmol/kg的对比剂钆喷酸葡甲胺盐（Gd-DTPA），速率为2 mL/s，于注药后延迟15 s开始采集动脉早期、动脉晚期、门静脉期及平衡期图像，每期扫描时间为15～18 s （平均17 s）。DWI：采用横断面单次激发自旋回波的回波平面成像（SE-EPI）序列，在X、Y及Z三个方向上施加扩散梯度，以腹部线圈为射频发射和接收线圈。DWI扫描参数：扩散敏感系数值（b值）包括0、50及600 s/mm2，TR 1 700 ms，TE 73 ms，层厚5.0 mm，FOV 380×285，矩阵256×192。
1.2.3 图像分析
由1名具有丰富经验的诊断医师（具有5年以上工作经验）分析图像质量，对图像质量合格者，在动脉晚期图像上记录肿瘤部位、肿瘤直径及肿瘤坏死灶范围（即肿瘤坏死灶占肿瘤病灶的比例），同时测量TACE前后的肿瘤ADC值，大b值取600 s/mm2，小b值取0。感兴趣区（ROI）的选择：在病灶的所有层面上各选择1个ROI，ROI的大小比相应层面的肿块范围略小，所得到的肿瘤ADC值为上述所有ROI的ADC值的平均值。每个肿块行TACE前后的ADC值的测量方法相同，所选择的ROI的位置和大小也基本相同，且ROI的大小皆超过500个像素。正常肝实质ROI的选择：通常在肝右叶尽量远离肿瘤的部位选择1个ROI，ROI直径约为2.0 cm，测量肝实质ADC值。
1.3 统计学方法
采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。服从正态分布的计量资料采用均数±标准差（
2 结果
2.1 TACE前后肿瘤直径、肿瘤ADC值和肝实质ADC值的变化
与TACE前比较，TACE后的肿瘤直径的差异无统计学意义（P=0.635）。治疗后有4个病灶的ADC值降低，19个病灶的ADC值增加，与TACE前比较，TACE后的肿瘤ADC值升高（P=0.003）；而治疗前后的肝实质ADC值比较差异无统计学意义（P=0.473），见表 1。
表1
TACE前后的肿瘤直径、肿瘤ADC值和肝实质ADC值
2.2 TACE前后肿瘤坏死情况
术前MRI图像示所有病灶内均未见坏死灶；TACE后有17个病灶（73.9%） 的坏死范围≥50% [9]（疗效较好组），其中5个病灶完全坏死；6个病灶（26.1%）的坏死范围<50%（疗效较差组）。与疗效较差组比较，TACE前后疗效较好组的肿瘤ADC值均较高（P<0.050），见表 2。
表2
疗效较差组和疗效较好组病灶行TACE前后的肿瘤ADC值〔×103 mm2/s，2.3 TACE前肿瘤ADC值对TACE疗效的预测价值
ROC曲线结果显示（图 1），HCC行TACE前肿瘤ADC值预测TACE疗效的曲线下面积（AUC值）为0.690 （95% CI：0.510～0.879），灵敏度为82.3%（95% CI：65.5%～93.2%），特异度为53.8%（95% CI：25.1%～80.8%）；疗效好坏的截点值为1.24×103 mm2/s，大于该值时疗效较好。
图1
示肿瘤ADC值预测TACE治疗HCC疗效的ROC曲线
3 讨论
HCC是常见的恶性肿瘤之一，多数患者发现时已处于晚期，因肝硬变、肝功能障碍等而失去手术机会。TACE具有微创、安全、见效快等优点，可以作为丧失外科手术机会的HCC患者的姑息性疗法，也可作为HCC外科手术前的一种辅助治疗方法[1]。虽然部分HCC可能对TACE治疗敏感，疗效较好[2]，但也有部分HCC对TACE治疗不敏感，需要尽早换用其他治疗手段，如射频消融、手术切除、全身化疗等[10]。因此，预测和评估TACE治疗HCC的疗效对后续治疗计划的制定具有重要意义。既往临床上常用实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST） [11]标准来评价非手术切除恶性肿瘤的治疗效果，但是RECIST标准主要评价肿瘤直径的变化，而不能评价HCC行TACE前后肿瘤坏死和肿瘤灌注的改变[12]。虽然肿瘤坏死和灌注最终会引起肿瘤缩小，但这需要较长的一段时间才会显示出来。因此，为了尽早地确定后续治疗计划，临床上需要一种方便和无创的检查手段以早期评价TACE的疗效。
DWI是目前唯一能检测活体组织内水分子扩散运动的无创性影像学技术，其能通过检测活体组织内水分子的微观扩散运动状态，用来区分坏死与残存有活力的肿瘤细胞。多项研究[13-14]数据表明，ADC值能够作为判断肿瘤坏死的早期、有效的指标。既往有研究[2, 4-7, 12]评估了DWI对TACE治疗HCC疗效的预测价值。在这些研究中，少数[2, 5, 12]测量了TACE前后的肿瘤ADC值，结果表明，TACE后存活病灶与坏死病灶间的肿瘤ADC值存在差异，肿瘤坏死病灶的ADC值明显高于存活病灶。Mannelli等[7]的研究表明，TACE后的肿瘤ADC值预测完全坏死的AUC值为0.85，灵敏度为75%，特异度为88%。本研究结果显示，TACE后的肿瘤ADC值较TACE前升高，表明TACE后肿瘤病灶内坏死组织增加。但由于本研究的样本量较少，所以没有进行TACE后肿瘤ADC值与肿瘤坏死程度的相关性分析，未来可加大样本量进行相关研究。
有研究[15-16]表明，HCC行TACE治疗前的肿瘤ADC值与TACE后的肿瘤存活时间呈负相关。本研究的结果与此相似：与疗效较差组比较，TACE前后疗效较好组的肿瘤ADC值均较高（P<0.050）；且ROC曲线结果表明，HCC行TACE前的肿瘤ADC值预测TACE疗效的AUC值为0.690，灵敏度为82.3%，特异度为53.8%。因此，TACE前的肿瘤ADC值可以作为初次评价HCC是否适合行TACE治疗的指标，以筛选出对TACE治疗效果较差的患者，使其早期选择其他治疗手段（如射频消融术或化疗等）。
金征宇等[17]的研究表明，非手术治疗前ADC值较高的肿瘤其治疗效果往往不如ADC值较低的肿瘤理想，他认为可能是由于ADC值较高的肿瘤往往更多见坏死，且这类肿瘤多呈低氧代谢状态、酸性、血供较少，对化疗及放疗也就相对不够敏感。Hamstra等[18]的研究表明，基因治疗前胶质瘤的ADC值与治疗后肿瘤的消退程度呈负相关，即治疗前的肿瘤ADC值越高，则肿瘤的治疗效果越差，而较低的肿瘤ADC值却能取得更好的治疗效果。还有研究[19-20]表明，在结直肠癌和胃癌肝转移患者中，全身系统化疗前肿瘤ADC值较低组的疗效较ADC值较高组好。这些与本研究结果并不一致，这种不一致可能与肿瘤的性质（肿瘤类型不同、转移性HCC病灶具有不同的肿瘤生物学特性及血供特点等）、级别、肿瘤细胞密度、治疗方法等有关，需进一步积累病例进行探索。此外，关于肿瘤ADC值与肿瘤病理学特征间的关系，有研究[21-25]表明，肿瘤ADC值与肿瘤细胞密度呈负相关，但具体关系仍需要我们进一步进行大样本研究探索，同时需了解肿瘤ADC值与不同治疗方法间的相关性。
总之，本研究结果在一定程度上提示了TACE前的肿瘤ADC值可以被用作预测、评估TACE治疗HCC早期疗效的一个指标，可以帮助临床医生制定适当的、个体化的治疗计划。
