引用本文： 朱峰锋, 司马辉, 宋金超. 结直肠癌肝转移的临床病理特征与术后生存关系分析. 中国普外基础与临床杂志, 2016, 23(7): 781-786. doi: 10.7507/1007-9424.20160206 复制
结直肠癌是下消化道常见恶性肿瘤之一，而肝脏是结直肠癌病情发展过程中最常见的的转移部位，是导致患者死亡最为重要的原因[1]。根治性肝切除术是目前结直肠癌肝转移患者获得长期存活的有效方法和主要手段，是结直肠癌肝转移外科治疗的金标准。有研究显示[2-7]，结直肠癌肝转移患者术后5年生存率可达20%～50%，而未接受手术切除治疗的患者中位生存期仅为6.9个月，5年生存率更是接近于0。笔者通过回顾性分析2006年1月至2009年12月期间在第二军医大学东方肝胆外科医院接受外科手术治疗的233例结直肠癌肝转移患者的临床病理资料，对影响预后的因素进行分析。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选取2006年1月至2009年12月期间东方肝胆外科医院行手术治疗的233例结直肠癌肝转移患者。入组标准：①临床病理资料完整准确，具有详细的病史资料、明确的病理诊断；②获得准确的随访，有明确的起始时间、终点时间及终点状态。
1.1.1 患者的基本资料
本组病例中，男151例，女82例，男女构成比为1.84:1；最小年龄16岁，最大年龄80岁，平均年龄54.6岁；其中同时性肝转移68例，异时性肝转移165例；经过术前严格筛选，评估原发病灶与肝内转移灶可以完整切除，而肝外不可切除的转移灶未予以手术处理但生长局限，术中发现肿瘤侵犯周围组织、器官仍可局部切除，患者及家属强烈手术意愿而行姑息性手术40例，行根治性手术193例。
1.1.2 资料收集
包括患者性别、年龄、原发灶病理分型、原发灶TNM分期、肝转移距原发病灶根治术的间隔时间、原发病灶术后是否行全身化疗（异时性肝转移）或肝转移瘤术前是否行新辅助化疗（同时性肝转移）、是否同时性肝转移、手术方式、肝转移瘤切除术中局部化疗方式、肝转移瘤切除术后是否行全身化疗、肝转移瘤切除术后首次复发时间、肝转移瘤生长位置、肝转移瘤包膜是否完整、肝内转移灶数目、肝内转移灶最大直径、手术切缘，肝外不可切除转移灶及周围组织或器官侵犯、2型糖尿病、原发性高血压、吸烟史、饮酒史、肝外其他不可切除转移病灶、是否合并慢性肝病（慢性肝炎、脂肪肝、肝硬变）、术前血清CEA水平及CA19-9水平24个可能对结直肠癌肝转移患者预后产生影响的特征性临床病理因素。收集完整的病例调查表信息进行生存时间及期间治疗的随访；对随访时已死亡的病例，了解其死亡时间及死亡原因；生存时间按月计算，以手术当月至本次随访所获得的截尾时间为准，随访截止时间为2014年12月31日。
1.2 手术方式及病理诊断
根治性手术的标准是：①原发病灶肿瘤均行完整切除及周围淋巴结清扫，切缘阴性，无局部或其他部位残癌（异时性肝转移）；②原发病灶肿瘤及肝内转移瘤均行完整切除和周围淋巴结清扫，切缘阴性，无局部或其他部位残癌（同时性肝转移）。姑息性手术的标准是：经过术前良好评估，原发病灶与肝内转移灶完整切除，而肝外不可切除的转移灶未予以手术处理但生长局限，或术中发现肿瘤侵犯周围组织或器官但可局部切除，患者及家属有强烈的手术意愿。手术组所有患者均经术后病理学检查证实为肝转移性腺癌（异时性肝转移瘤切除）、结直肠腺癌/肝转移性腺癌（同时性肝转移瘤切除）；原发灶部位TNM分期根据美国癌症联合委员会（AJCC）/国际抗癌联盟（UICC）结直肠癌TNM分期系统（第7版）[8]。
1.3 统计学方法
将24个因素有关资料进行量化赋值，全部资料经SPSS 19.0统计软件分析。采用Kaplan-Meier法计算生存率及生存曲线，并进行单因素分析，采用log-rank进行统计学检验；将经单因素分析对预后有统计学意义的危险因素带入COX多因素回归模型，计算独立预后因素。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 结直肠癌肝转移患者术后总体生存分析结果
结直肠癌肝转移患者接受手术治疗后总体中位生存期为37.0个月，术后1、3及5年累积生存率分别为93.0%、61.0%和17.0%。见图 1。
图1
示233例结直肠癌肝转移患者术后生存曲线
2.2 结直肠癌肝转移临床病理特征与预后关系分析结果
将24个可能对结直肠癌肝转移患者预后产生影响的特征性临床病理因素进行单分析，其结果显示（表 1）：手术方式、肝转移瘤切除术后首次复发时间、肝内转移灶数目、肝内转移灶最大直径、手术切缘，肝外不可切除转移灶及周围组织或器官侵犯、是否合并慢性肝病（慢性肝炎、脂肪肝、肝硬变）、术前血清CEA水平、CA19-9水平、是否为同时性肝转移、原发灶TNM分期、肝转移瘤生长位置和肝转移瘤包膜是否完整这13项因素与患者术后预后相关（P < 0.05）；其中，接受根治性手术患者的术后中位生存期、3和5年累计生存率优于姑息性手术患者：40.53个月比27.20个月、59.0%比29.0%及20.0%比0，差异有统计学意义（P < 0.05）。见图 2。
表1
233例接受手术治疗的结直肠癌肝转移患者的临床病理资料与术后预后的单因素分析结果
图2
示根治性手术与姑息性手术患者的术后生存曲线
2.3 结直肠癌肝转移患者术后生存的多因素回归分析结果
将单因素分析中P < 0.05的13项因素纳入逐步回归模型进行分析，其结果见表 2。
表2
233例接受手术治疗的结直肠癌肝转移患者的临床病理资料与术后预后的多因素分析结果
由上页表 2可见，姑息性手术方式、异时性肝脏转移、肝脏转移瘤生长位置广泛、肝脏转移瘤无完整包膜、肝脏内转移灶多发、肝脏内转移灶最大直径大于3 cm、存在肝脏外不可切除转移灶以及周围组织或器官侵犯和合并慢性肝脏疾病（如慢性肝炎、脂肪肝、肝硬变）这8项因素是对结直肠癌肝脏转移患者术后生存产生影响的独立危险因素（P < 0.05）。
3 讨论
1980年Adson等[9]首次通过临床随机对照研究报道了手术完整切除肝内转移灶（根治性肝切除术）可显著延长结直肠癌肝转移患者的存活时间，建议符合条件的结直肠癌肝转移患者应在适当的时候接受手术切除肝内转移病灶。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发布的结直肠癌治疗指南（2014版）[10]同样支持该观点。但许多患者因肝内转移灶多发致术后剩余肝脏组织不充分、肝外存在不可同时切除的转移灶或周围组织/器官侵犯而不被列为根治性手术治疗的首选，仅有15%～20%的结直肠癌肝转移患者在确诊时适合接受手术治疗[11-14]。随着肝脏外科技术的不断进步及新药物在临床中的广泛应用，部分初始不可接受手术治疗的结直肠癌肝转移经过“转化治疗”后接受了手术切除[15-17]。这些研究结果都充分显示了外科手术在结直肠癌肝转移患者诸多治疗手段中的重要地位。本组研究中，患者术后中位生存期为37.0个月，术后1、3及5年累计生存率分别为93.0%、61.0%和17.0%，与国外大宗病例报道相符。
既往研究[10, 16]认为，对于同时伴有肝外不可切除的其他转移病灶或转移瘤存在周围组织或器官侵犯，不建议开展姑息性手术，并将其明确列为手术禁忌。本研究结果表明，姑息性手术方式、存在肝外不可切除转移灶及周围组织或器官侵犯是影响结直肠癌肝转移患者术后生存的独立危险因素。本研究中这部分患者与接受根治性手术的患者在术后中位生存时间以及3和5年累积生存率方面的差异存在统计学意义：40.53个月比27.20个月、59.0%比29.0%、20.0%比0（P < 0.05）。其他独立危险因素诸如同时性肝转移、肝转移瘤生长位置广泛、肝转移瘤无完整包膜、肝内转移灶多发、肝内转移灶最大直径> 3 cm等，我们认为是肿瘤相关因素，提示肿瘤固有的生物学行为，非人力所能改变，既往很多研究也发现其是影响预后生存的危险因素[18-19]。
对于存在一定手术禁忌，但经过严格筛选，评估原发病灶与肝内转移灶可以完整切除，而肝外不可切除的转移灶未予以手术处理但生长局限，术中虽发现肿瘤侵犯周围组织或器官但仍可局部切除，或具备强烈手术意愿的结直肠癌肝转移患者是否适合开展姑息性手术，目前尚存争论，争论的焦点主要集中于患者术后的远期生存能否从姑息性手术中获益?有学者[20-22]坚持认为，只有当手术能完全切除所有已知病灶时才能考虑手术，不推荐对肝外存在不可切除的其他转移病灶或周围组织/器官侵犯的患者开展减瘤手术，他们的研究结果表明肝转移瘤的部分切除或减瘤手术对生存没有好处；同时，他们通过引入临床危险评分（clinical risk score，CRS）及Basingstoke预测指数模型，对根治性手术及姑息性手术的预后进行评价，认为根治性手术与一些侧重姑息性评价的终点有着显著的区别，强调根治性手术关注的是肿瘤通过手术获得治愈的潜在可能性。但与此观点不同的是，Adam等[18, 23]在2009年欧洲临床肿瘤学会会议上报道了536例接受手术治疗的结直肠癌肝转移患者，开展根治性手术334例，姑息性手术202例，两者在5年生存率（61%比57%）和10年生存率（43%比37%）方面的差异均无统计学意义（P=0.27）。有学者[24-25]通过研究还发现，同时存在的肺转移和腹膜转移不再是手术绝对禁忌证，经手术切除后可以达到与根治性肝转移患者相类似的生存率。本研究中，结直肠癌肝转移患者即便是接受姑息性手术，虽然其5年存活率较低，但仍有20.0%的患者的生存时间超过3年，提示姑息性手术也可能与根治性手术有相同的效果。
争论的第2个焦点则是存在于肝外的转移瘤是否应该同时切除？有回顾性研究[26-27]分析了肝转移瘤和肝外转移瘤同时切除的疗效，结果显示患者术后5年累积生存率低于无肝外转移者，且最终所有伴有肝外转移者均出现了肿瘤复发。根据现有的研究，支持切除肝外转移瘤的证据非常有限，且缺乏多中心、大宗病例报道。笔者所在的东方肝胆外科医院作为肝胆外科专科医院，在各类继发性肝脏恶性肿瘤的外科手术治疗方面积累了丰富的经验。针对存在于肝外的转移瘤不可切除、但具备强烈手术意愿的结直肠肝癌转移患者，采取多学科会诊，术前予以严格筛选评估，内容主要包括：①患者无重大基础疾病；②原发病灶与肝内转移灶可以完整切除，肝外不可切除的转移灶未予以手术切除但生长局限，术后仍需进一步行放、化疗等综合治疗；③术中发现肿瘤侵犯周围组织或器官，仍可局部切除或经相同的手术切口或适当延长切口完成。另外，医院的综合医疗水平、ICU和救治能力等条件也是术前评估的重要内容。
综上所述，对于结直肠癌肝转移患者，为他们提供何种最佳治疗方式非常复杂，也非常困难，尤其是那些具备强烈手术意愿的晚期结直肠癌肝转移患者，对他们是否应该适时接受姑息性手术治疗这一观点还存在一定分歧，也缺乏多中心、大规模的临床验证。但不可否认的是，相比那些未接受手术治疗，中位生存期仅6.9个月的晚期结直肠癌肝转移患者，姑息性手术可能为晚期结直肠癌肝转移患者带来显著的生存获益。我们再次强调，姑息性外科治疗和大家所熟悉的肿瘤根治性切除治疗目标有所不同，希望通过手术延长生存、改善生存质量、减轻疾病带来的痛苦，同时也需要和患者详细交流手术的临床收益及风险，避免患者产生不切实际的幻想。
结直肠癌是下消化道常见恶性肿瘤之一，而肝脏是结直肠癌病情发展过程中最常见的的转移部位，是导致患者死亡最为重要的原因[1]。根治性肝切除术是目前结直肠癌肝转移患者获得长期存活的有效方法和主要手段，是结直肠癌肝转移外科治疗的金标准。有研究显示[2-7]，结直肠癌肝转移患者术后5年生存率可达20%～50%，而未接受手术切除治疗的患者中位生存期仅为6.9个月，5年生存率更是接近于0。笔者通过回顾性分析2006年1月至2009年12月期间在第二军医大学东方肝胆外科医院接受外科手术治疗的233例结直肠癌肝转移患者的临床病理资料，对影响预后的因素进行分析。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选取2006年1月至2009年12月期间东方肝胆外科医院行手术治疗的233例结直肠癌肝转移患者。入组标准：①临床病理资料完整准确，具有详细的病史资料、明确的病理诊断；②获得准确的随访，有明确的起始时间、终点时间及终点状态。
1.1.1 患者的基本资料
本组病例中，男151例，女82例，男女构成比为1.84:1；最小年龄16岁，最大年龄80岁，平均年龄54.6岁；其中同时性肝转移68例，异时性肝转移165例；经过术前严格筛选，评估原发病灶与肝内转移灶可以完整切除，而肝外不可切除的转移灶未予以手术处理但生长局限，术中发现肿瘤侵犯周围组织、器官仍可局部切除，患者及家属强烈手术意愿而行姑息性手术40例，行根治性手术193例。
1.1.2 资料收集
包括患者性别、年龄、原发灶病理分型、原发灶TNM分期、肝转移距原发病灶根治术的间隔时间、原发病灶术后是否行全身化疗（异时性肝转移）或肝转移瘤术前是否行新辅助化疗（同时性肝转移）、是否同时性肝转移、手术方式、肝转移瘤切除术中局部化疗方式、肝转移瘤切除术后是否行全身化疗、肝转移瘤切除术后首次复发时间、肝转移瘤生长位置、肝转移瘤包膜是否完整、肝内转移灶数目、肝内转移灶最大直径、手术切缘，肝外不可切除转移灶及周围组织或器官侵犯、2型糖尿病、原发性高血压、吸烟史、饮酒史、肝外其他不可切除转移病灶、是否合并慢性肝病（慢性肝炎、脂肪肝、肝硬变）、术前血清CEA水平及CA19-9水平24个可能对结直肠癌肝转移患者预后产生影响的特征性临床病理因素。收集完整的病例调查表信息进行生存时间及期间治疗的随访；对随访时已死亡的病例，了解其死亡时间及死亡原因；生存时间按月计算，以手术当月至本次随访所获得的截尾时间为准，随访截止时间为2014年12月31日。
1.2 手术方式及病理诊断
根治性手术的标准是：①原发病灶肿瘤均行完整切除及周围淋巴结清扫，切缘阴性，无局部或其他部位残癌（异时性肝转移）；②原发病灶肿瘤及肝内转移瘤均行完整切除和周围淋巴结清扫，切缘阴性，无局部或其他部位残癌（同时性肝转移）。姑息性手术的标准是：经过术前良好评估，原发病灶与肝内转移灶完整切除，而肝外不可切除的转移灶未予以手术处理但生长局限，或术中发现肿瘤侵犯周围组织或器官但可局部切除，患者及家属有强烈的手术意愿。手术组所有患者均经术后病理学检查证实为肝转移性腺癌（异时性肝转移瘤切除）、结直肠腺癌/肝转移性腺癌（同时性肝转移瘤切除）；原发灶部位TNM分期根据美国癌症联合委员会（AJCC）/国际抗癌联盟（UICC）结直肠癌TNM分期系统（第7版）[8]。
1.3 统计学方法
将24个因素有关资料进行量化赋值，全部资料经SPSS 19.0统计软件分析。采用Kaplan-Meier法计算生存率及生存曲线，并进行单因素分析，采用log-rank进行统计学检验；将经单因素分析对预后有统计学意义的危险因素带入COX多因素回归模型，计算独立预后因素。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 结直肠癌肝转移患者术后总体生存分析结果
结直肠癌肝转移患者接受手术治疗后总体中位生存期为37.0个月，术后1、3及5年累积生存率分别为93.0%、61.0%和17.0%。见图 1。
图1
示233例结直肠癌肝转移患者术后生存曲线
2.2 结直肠癌肝转移临床病理特征与预后关系分析结果
将24个可能对结直肠癌肝转移患者预后产生影响的特征性临床病理因素进行单分析，其结果显示（表 1）：手术方式、肝转移瘤切除术后首次复发时间、肝内转移灶数目、肝内转移灶最大直径、手术切缘，肝外不可切除转移灶及周围组织或器官侵犯、是否合并慢性肝病（慢性肝炎、脂肪肝、肝硬变）、术前血清CEA水平、CA19-9水平、是否为同时性肝转移、原发灶TNM分期、肝转移瘤生长位置和肝转移瘤包膜是否完整这13项因素与患者术后预后相关（P < 0.05）；其中，接受根治性手术患者的术后中位生存期、3和5年累计生存率优于姑息性手术患者：40.53个月比27.20个月、59.0%比29.0%及20.0%比0，差异有统计学意义（P < 0.05）。见图 2。
表1
233例接受手术治疗的结直肠癌肝转移患者的临床病理资料与术后预后的单因素分析结果
图2
示根治性手术与姑息性手术患者的术后生存曲线
2.3 结直肠癌肝转移患者术后生存的多因素回归分析结果
将单因素分析中P < 0.05的13项因素纳入逐步回归模型进行分析，其结果见表 2。
表2
233例接受手术治疗的结直肠癌肝转移患者的临床病理资料与术后预后的多因素分析结果
由上页表 2可见，姑息性手术方式、异时性肝脏转移、肝脏转移瘤生长位置广泛、肝脏转移瘤无完整包膜、肝脏内转移灶多发、肝脏内转移灶最大直径大于3 cm、存在肝脏外不可切除转移灶以及周围组织或器官侵犯和合并慢性肝脏疾病（如慢性肝炎、脂肪肝、肝硬变）这8项因素是对结直肠癌肝脏转移患者术后生存产生影响的独立危险因素（P < 0.05）。
3 讨论
1980年Adson等[9]首次通过临床随机对照研究报道了手术完整切除肝内转移灶（根治性肝切除术）可显著延长结直肠癌肝转移患者的存活时间，建议符合条件的结直肠癌肝转移患者应在适当的时候接受手术切除肝内转移病灶。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发布的结直肠癌治疗指南（2014版）[10]同样支持该观点。但许多患者因肝内转移灶多发致术后剩余肝脏组织不充分、肝外存在不可同时切除的转移灶或周围组织/器官侵犯而不被列为根治性手术治疗的首选，仅有15%～20%的结直肠癌肝转移患者在确诊时适合接受手术治疗[11-14]。随着肝脏外科技术的不断进步及新药物在临床中的广泛应用，部分初始不可接受手术治疗的结直肠癌肝转移经过“转化治疗”后接受了手术切除[15-17]。这些研究结果都充分显示了外科手术在结直肠癌肝转移患者诸多治疗手段中的重要地位。本组研究中，患者术后中位生存期为37.0个月，术后1、3及5年累计生存率分别为93.0%、61.0%和17.0%，与国外大宗病例报道相符。
既往研究[10, 16]认为，对于同时伴有肝外不可切除的其他转移病灶或转移瘤存在周围组织或器官侵犯，不建议开展姑息性手术，并将其明确列为手术禁忌。本研究结果表明，姑息性手术方式、存在肝外不可切除转移灶及周围组织或器官侵犯是影响结直肠癌肝转移患者术后生存的独立危险因素。本研究中这部分患者与接受根治性手术的患者在术后中位生存时间以及3和5年累积生存率方面的差异存在统计学意义：40.53个月比27.20个月、59.0%比29.0%、20.0%比0（P < 0.05）。其他独立危险因素诸如同时性肝转移、肝转移瘤生长位置广泛、肝转移瘤无完整包膜、肝内转移灶多发、肝内转移灶最大直径> 3 cm等，我们认为是肿瘤相关因素，提示肿瘤固有的生物学行为，非人力所能改变，既往很多研究也发现其是影响预后生存的危险因素[18-19]。
对于存在一定手术禁忌，但经过严格筛选，评估原发病灶与肝内转移灶可以完整切除，而肝外不可切除的转移灶未予以手术处理但生长局限，术中虽发现肿瘤侵犯周围组织或器官但仍可局部切除，或具备强烈手术意愿的结直肠癌肝转移患者是否适合开展姑息性手术，目前尚存争论，争论的焦点主要集中于患者术后的远期生存能否从姑息性手术中获益?有学者[20-22]坚持认为，只有当手术能完全切除所有已知病灶时才能考虑手术，不推荐对肝外存在不可切除的其他转移病灶或周围组织/器官侵犯的患者开展减瘤手术，他们的研究结果表明肝转移瘤的部分切除或减瘤手术对生存没有好处；同时，他们通过引入临床危险评分（clinical risk score，CRS）及Basingstoke预测指数模型，对根治性手术及姑息性手术的预后进行评价，认为根治性手术与一些侧重姑息性评价的终点有着显著的区别，强调根治性手术关注的是肿瘤通过手术获得治愈的潜在可能性。但与此观点不同的是，Adam等[18, 23]在2009年欧洲临床肿瘤学会会议上报道了536例接受手术治疗的结直肠癌肝转移患者，开展根治性手术334例，姑息性手术202例，两者在5年生存率（61%比57%）和10年生存率（43%比37%）方面的差异均无统计学意义（P=0.27）。有学者[24-25]通过研究还发现，同时存在的肺转移和腹膜转移不再是手术绝对禁忌证，经手术切除后可以达到与根治性肝转移患者相类似的生存率。本研究中，结直肠癌肝转移患者即便是接受姑息性手术，虽然其5年存活率较低，但仍有20.0%的患者的生存时间超过3年，提示姑息性手术也可能与根治性手术有相同的效果。
争论的第2个焦点则是存在于肝外的转移瘤是否应该同时切除？有回顾性研究[26-27]分析了肝转移瘤和肝外转移瘤同时切除的疗效，结果显示患者术后5年累积生存率低于无肝外转移者，且最终所有伴有肝外转移者均出现了肿瘤复发。根据现有的研究，支持切除肝外转移瘤的证据非常有限，且缺乏多中心、大宗病例报道。笔者所在的东方肝胆外科医院作为肝胆外科专科医院，在各类继发性肝脏恶性肿瘤的外科手术治疗方面积累了丰富的经验。针对存在于肝外的转移瘤不可切除、但具备强烈手术意愿的结直肠肝癌转移患者，采取多学科会诊，术前予以严格筛选评估，内容主要包括：①患者无重大基础疾病；②原发病灶与肝内转移灶可以完整切除，肝外不可切除的转移灶未予以手术切除但生长局限，术后仍需进一步行放、化疗等综合治疗；③术中发现肿瘤侵犯周围组织或器官，仍可局部切除或经相同的手术切口或适当延长切口完成。另外，医院的综合医疗水平、ICU和救治能力等条件也是术前评估的重要内容。
综上所述，对于结直肠癌肝转移患者，为他们提供何种最佳治疗方式非常复杂，也非常困难，尤其是那些具备强烈手术意愿的晚期结直肠癌肝转移患者，对他们是否应该适时接受姑息性手术治疗这一观点还存在一定分歧，也缺乏多中心、大规模的临床验证。但不可否认的是，相比那些未接受手术治疗，中位生存期仅6.9个月的晚期结直肠癌肝转移患者，姑息性手术可能为晚期结直肠癌肝转移患者带来显著的生存获益。我们再次强调，姑息性外科治疗和大家所熟悉的肿瘤根治性切除治疗目标有所不同，希望通过手术延长生存、改善生存质量、减轻疾病带来的痛苦，同时也需要和患者详细交流手术的临床收益及风险，避免患者产生不切实际的幻想。
