引用本文： 刘文, 程若川. 甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移的预测因素. 中国普外基础与临床杂志, 2018, 25(1): 99-103. doi: 10.7507/1007-9424.201706093 复制
近年来，甲状腺癌的发病率持续快速增长。 2012 年，全球甲状腺癌新发病例数约为 298 000 例，其中中国的新发病例数占 15.6%[1]。在美国、韩国、意大利等国家，甲状腺癌在恶性肿瘤中所占的比例也越来越高[1-2]。甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）占所有甲状腺癌的 90% 以上[3]。PTC 常早期出现中央区淋巴结转移（central lymph node metastasis，CNM），微转移率高达53%～65%[4]，发生 CNM 时患者所属 TNM 分期更晚[5]，且 CNM 影响局部复发率[6-7]。目前国内外多个甲状腺治疗指南[8-11]均推荐对于 CNM 者行治疗性中央区淋巴结清扫术（cure central lymph node dissection，CCND）。但是，术前超声或其他影像学方法评估 CNM 的灵敏度仅为 23%～38%[12-13]，而常规预防性中央区淋巴结清扫（prophylactic central lymph node dissection，PCND）将大大增加喉返神经损伤、低钙血症等并发症的发生率[14]。因此，临床中对未发现 CNM 的患者是否选择行 PCND 仍存在争议，寻找预测 CNM 的因素已成为当今的研究热点，笔者现就 PTC 患者发生 CNM 的预测因素进行综述。
1 性别和年龄
女性和≥45 岁者患 PTC 的风险更高，而男性和年轻患者的颈淋巴结转移率更高，这些均可作为 CNM 的独立预测因子[3, 15-16]。年龄一直是 PTC 各类分期系统（如 TNM 分期、AMES 分期及 MACIS 分期）中的一项重要因素，且年龄较大的患者往往是更低分化程度的、呈侵袭性的变异亚型，因预后相对较差而更受关注。尽管年轻患者的预后更好，但其淋巴结转移率却高于年长者。Ito 等[17]对 1 235 例低危 PTC 患者进行了前瞻性研究，对患者观察随访了 18～227 个月（平均 75 个月），结果发现，<40 岁者比≥40 岁者更易出现肿瘤进展和淋巴结转移。一项包含 19 项试验的荟萃分析[18]结果表明：<45 岁者比≥45 岁者具有更高的 CNM 率（25.4% 比 17.7%）。上述研究[18]对 36 343 例患者进行了多因素分析，结果显示，男性可作为 CNM 的独立预测因素［OR=1.79，95% CI 为（1.69，1.91），P<0.001］。但是目前，男性和年轻患者更易发生 CNM 的作用机制尚不明确，可能与男性和年轻患者的代谢水平和激素分泌有关。
2 肿瘤直径
肿瘤直径一直是评估 PTC 治疗方案和手术范围的参考标准，更大的肿瘤直径与颈部淋巴结转移率相关，并使 T 分期更晚[5]。近期几项大样本回顾性研究[19-23]结果显示，肿瘤直径>1 cm 者的 CNM 率更高。有学者[24-25]以 0.5 cm 肿瘤直径为界限研究了 PTC 淋巴结转移的特点，结果发现，肿瘤直径可作为 CNM 的独立预测因素。Zhang 等[26]和 Lee 等[27]则分别以肿瘤直径 0.6 cm 和 0.7 cm 作为临界值，得到了相同的研究结果。但是，《2015 版美国甲状腺协会指南》[9]认为，直径<1 cm 的结节可采取随访观察，不推荐为 T1 期、T2 期和 cN0 期患者施行 PCND，这可能是因为该指南基于的几项研究[18, 28-30]结果提示 CNM 虽然使复发率增高，但不影响远期生存率。笔者认为，目前关于复发率或生存率的研究均是建立在规范手术治疗的前提下，保守的治疗方案可能无法获得良好的预后结局，因 T1 期和 T2 期的 PTC 患者同样具有较高的 CNM 率[4]。若因肿瘤残余或复发施行二次手术，更易出现相关并发症[19]。因此，笔者认为，初始治疗中的 PCND 可能使患者从中受益。
3 腺外浸润
研究[3, 31-32]证实，腺外浸润与 CNM 相关，并可作为 CNM 的独立预测因子。两项分别来自韩国[33]和意大利[34]的前瞻性研究也得到了相同的结论。在近期更新的《2015 版美国甲状腺协会指南》[9]和《甲状腺癌治疗：全英多学科指南》[35]中，均把腺外浸润视为肿瘤侵袭性的表现，并推荐常规 PCND。虽然腺外浸润和 CNM 的关系已得到证实，但在手术中肉眼无法辨别术区内粘连是由肿瘤外侵造成的，还是由细针穿刺（fine needle aspiration，FNA）、亚急性甲状腺炎、桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）等导致的炎性粘连所造成的，且术中快速冰冻病理学检查也具有一定的局限性。目前，外科医生发现可疑粘连多采取 PCND，但对一些微小的镜下浸润术中尚无法确诊。
4 肿瘤位置
在胃癌、结肠癌等消化道肿瘤中，淋巴结转移区域和肿瘤位置关系密切。近年来也有大量研究根据肿瘤位置与 CNM 的关系，分析了 PTC 的淋巴转移机制。Zhang 等[26]认为，当肿瘤位于甲状腺上份时 CNM 的风险降低，另一项荟萃分析[18]结果也证实了此观点。Xiang 等[36]认为，肿瘤位于甲状腺中份时 CNM 的风险增大。而 Wada 等[37]则认为，肿瘤位置与颈部淋巴结转移无关。虽然关于 PTC 的淋巴转移途径目前仍存在争议，但笔者认为，颈部淋巴结转移与其所在位置的淋巴回流区域密切相关，当肿瘤位于甲状腺上份时，更易出现颈侧方淋巴结的“跳跃转移”[38]。但这需要外科学和解剖学专家更深入的研究以证实。
5 多灶性
因 PTC 常早期出现腺内转移，多灶性是其显著特点之一。Zhang 等[26]认为，多灶性可作为 CNM 的独立预测因子，Liu 等[39]也认为，多灶性与 CNM 相关。而另一研究者[40]则认为，多灶性虽与 CNM 相关，但不可作为 CNM 的独立预测因子。但在这些研究中，纳入标准控制不严格，手术方式包含未行甲状腺全切除的病例。切除甲状腺的范围越大，则在病理学切片中发现意外多灶癌的可能性越大，可能会造成选择偏倚。笔者认为，多灶癌与 CNM 相关究竟是因为肿瘤数量的关系，还是因为更多的癌灶占据了不同的甲状腺区域，从而导致不同途径的淋巴回流引起 CNM 率增高？有待进一步探讨。
6 HT
自身免疫性甲状腺炎，又称淋巴细胞性甲状腺肿及慢性淋巴细胞性甲状腺炎。自身免疫性甲状腺炎时由于自身抗体的损害，病变的甲状腺组织发生慢性淋巴细胞浸润和纤维化，部分实质细胞发生嗜酸性改变[41]。对中国 10 个城市的横断面调查研究报道显示，使用加碘盐 16 年后 HT 的发病人数升高了 3.7 倍（369 例比 1 728 例）[42]，而 HT 合并 PTC 的发病率比其他良性甲状腺疾病高 2.8 倍[43]。一项包含 1 276 例 PTC 患者的研究[44]结果显示，合并 HT 者比未合并 HT 者有更低的 CNM 率和 CNM 比率（阳性淋巴结/清扫淋巴结总数）。Kim 等[45]也认为，合并 HT 的 PTC 患者的淋巴结转移率比单纯 PTC 患者更低，且预后更好。有学者[46]认为， HT 可视为 PTC 的癌前病变，但原因和机制尚不明确，这可能是因为 HT 引起的甲状腺功能减退使患者长期处于高促甲状腺激素水平的状态下；另一方面，慢性炎症导致基因表达不稳定性、遗传表型的改变、基因表达错误、细胞的过度增殖等[47-48]，与此相关的免疫反应使肿瘤细胞被破坏，从而对 PTC 的进展起到一定的抑制作用。
7 分子标志物
BRAF 基因参与 Ras-丝裂原活化的蛋白激酶的激酶（RAF）-有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和细胞外信号调节激酶-MAPK 途径的信号转导，在 PTC 组织中其阳性表达率约为 40%[49]。Xing 等[50]回顾性分析了 7 个国家的 1 849 例 PTC 患者的临床资料，结果显示，BRAF 基因突变阳性者与阴性者的总体病死率分别为 12.87‰ 和 2.52‰，提示其对预后产生影响。也有学者[51]认为，BRAF 基因突变可作为进展期 PTC 的独立危险因素，并可增加死亡风险。国内的两项研究[52-53]表明，BRAF 基因突变与 CNM 相关，并可作为 CNM 的独立预测因子。Ras、受体酪氨酸激酶（RET）/PTC 基因重排等均被证实与 PTC 的发病相关。除此之外，大量相关的分子标志物越来越受关注，但目前尚未发现针对甲状腺癌的完全特异的分子标志物[54]。虽然基因检测对 PTC 的诊断价值巨大，但因其费用高昂，在我国尚未大规模应用。
综上所述，男性、年轻、更大的肿瘤直径、多灶癌及 BRAF 基因突变均是 PTC 发生 CNM 的危险因素，而肿瘤位于上极及合并 HT 可视为 CNM 的保护因素，这些因素可为 PTC 患者手术方式的选择提供一定的参考。中央区淋巴结的解剖位置决定了该区残余癌或复发病灶一旦发生进展，可能对气管、食管、喉返神经等器官或组织造成巨大影响，大大增加二次手术的难度和风险，甚至无法根治，危及患者的生命，其危险程度远高于颈侧区淋巴结。外科医师术前判断 PTC 患者是否存在 CNM 时，可采用超声检查结合临床病理学特征的方法提高诊断灵敏度，并应将患者的身心负担、生活质量等多方面因素考虑在内，仔细权衡中央区淋巴结清扫带来的并发症风险和潜在的获益，也希望更多学者关注 PTC 患者 CNM 的术前诊断研究，探索更为准确的 CNM 预测指标，从而为选择更为合理的手术方案提供依据。
近年来，甲状腺癌的发病率持续快速增长。 2012 年，全球甲状腺癌新发病例数约为 298 000 例，其中中国的新发病例数占 15.6%[1]。在美国、韩国、意大利等国家，甲状腺癌在恶性肿瘤中所占的比例也越来越高[1-2]。甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）占所有甲状腺癌的 90% 以上[3]。PTC 常早期出现中央区淋巴结转移（central lymph node metastasis，CNM），微转移率高达53%～65%[4]，发生 CNM 时患者所属 TNM 分期更晚[5]，且 CNM 影响局部复发率[6-7]。目前国内外多个甲状腺治疗指南[8-11]均推荐对于 CNM 者行治疗性中央区淋巴结清扫术（cure central lymph node dissection，CCND）。但是，术前超声或其他影像学方法评估 CNM 的灵敏度仅为 23%～38%[12-13]，而常规预防性中央区淋巴结清扫（prophylactic central lymph node dissection，PCND）将大大增加喉返神经损伤、低钙血症等并发症的发生率[14]。因此，临床中对未发现 CNM 的患者是否选择行 PCND 仍存在争议，寻找预测 CNM 的因素已成为当今的研究热点，笔者现就 PTC 患者发生 CNM 的预测因素进行综述。
1 性别和年龄
女性和≥45 岁者患 PTC 的风险更高，而男性和年轻患者的颈淋巴结转移率更高，这些均可作为 CNM 的独立预测因子[3, 15-16]。年龄一直是 PTC 各类分期系统（如 TNM 分期、AMES 分期及 MACIS 分期）中的一项重要因素，且年龄较大的患者往往是更低分化程度的、呈侵袭性的变异亚型，因预后相对较差而更受关注。尽管年轻患者的预后更好，但其淋巴结转移率却高于年长者。Ito 等[17]对 1 235 例低危 PTC 患者进行了前瞻性研究，对患者观察随访了 18～227 个月（平均 75 个月），结果发现，<40 岁者比≥40 岁者更易出现肿瘤进展和淋巴结转移。一项包含 19 项试验的荟萃分析[18]结果表明：<45 岁者比≥45 岁者具有更高的 CNM 率（25.4% 比 17.7%）。上述研究[18]对 36 343 例患者进行了多因素分析，结果显示，男性可作为 CNM 的独立预测因素［OR=1.79，95% CI 为（1.69，1.91），P<0.001］。但是目前，男性和年轻患者更易发生 CNM 的作用机制尚不明确，可能与男性和年轻患者的代谢水平和激素分泌有关。
2 肿瘤直径
肿瘤直径一直是评估 PTC 治疗方案和手术范围的参考标准，更大的肿瘤直径与颈部淋巴结转移率相关，并使 T 分期更晚[5]。近期几项大样本回顾性研究[19-23]结果显示，肿瘤直径>1 cm 者的 CNM 率更高。有学者[24-25]以 0.5 cm 肿瘤直径为界限研究了 PTC 淋巴结转移的特点，结果发现，肿瘤直径可作为 CNM 的独立预测因素。Zhang 等[26]和 Lee 等[27]则分别以肿瘤直径 0.6 cm 和 0.7 cm 作为临界值，得到了相同的研究结果。但是，《2015 版美国甲状腺协会指南》[9]认为，直径<1 cm 的结节可采取随访观察，不推荐为 T1 期、T2 期和 cN0 期患者施行 PCND，这可能是因为该指南基于的几项研究[18, 28-30]结果提示 CNM 虽然使复发率增高，但不影响远期生存率。笔者认为，目前关于复发率或生存率的研究均是建立在规范手术治疗的前提下，保守的治疗方案可能无法获得良好的预后结局，因 T1 期和 T2 期的 PTC 患者同样具有较高的 CNM 率[4]。若因肿瘤残余或复发施行二次手术，更易出现相关并发症[19]。因此，笔者认为，初始治疗中的 PCND 可能使患者从中受益。
3 腺外浸润
研究[3, 31-32]证实，腺外浸润与 CNM 相关，并可作为 CNM 的独立预测因子。两项分别来自韩国[33]和意大利[34]的前瞻性研究也得到了相同的结论。在近期更新的《2015 版美国甲状腺协会指南》[9]和《甲状腺癌治疗：全英多学科指南》[35]中，均把腺外浸润视为肿瘤侵袭性的表现，并推荐常规 PCND。虽然腺外浸润和 CNM 的关系已得到证实，但在手术中肉眼无法辨别术区内粘连是由肿瘤外侵造成的，还是由细针穿刺（fine needle aspiration，FNA）、亚急性甲状腺炎、桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）等导致的炎性粘连所造成的，且术中快速冰冻病理学检查也具有一定的局限性。目前，外科医生发现可疑粘连多采取 PCND，但对一些微小的镜下浸润术中尚无法确诊。
4 肿瘤位置
在胃癌、结肠癌等消化道肿瘤中，淋巴结转移区域和肿瘤位置关系密切。近年来也有大量研究根据肿瘤位置与 CNM 的关系，分析了 PTC 的淋巴转移机制。Zhang 等[26]认为，当肿瘤位于甲状腺上份时 CNM 的风险降低，另一项荟萃分析[18]结果也证实了此观点。Xiang 等[36]认为，肿瘤位于甲状腺中份时 CNM 的风险增大。而 Wada 等[37]则认为，肿瘤位置与颈部淋巴结转移无关。虽然关于 PTC 的淋巴转移途径目前仍存在争议，但笔者认为，颈部淋巴结转移与其所在位置的淋巴回流区域密切相关，当肿瘤位于甲状腺上份时，更易出现颈侧方淋巴结的“跳跃转移”[38]。但这需要外科学和解剖学专家更深入的研究以证实。
5 多灶性
因 PTC 常早期出现腺内转移，多灶性是其显著特点之一。Zhang 等[26]认为，多灶性可作为 CNM 的独立预测因子，Liu 等[39]也认为，多灶性与 CNM 相关。而另一研究者[40]则认为，多灶性虽与 CNM 相关，但不可作为 CNM 的独立预测因子。但在这些研究中，纳入标准控制不严格，手术方式包含未行甲状腺全切除的病例。切除甲状腺的范围越大，则在病理学切片中发现意外多灶癌的可能性越大，可能会造成选择偏倚。笔者认为，多灶癌与 CNM 相关究竟是因为肿瘤数量的关系，还是因为更多的癌灶占据了不同的甲状腺区域，从而导致不同途径的淋巴回流引起 CNM 率增高？有待进一步探讨。
6 HT
自身免疫性甲状腺炎，又称淋巴细胞性甲状腺肿及慢性淋巴细胞性甲状腺炎。自身免疫性甲状腺炎时由于自身抗体的损害，病变的甲状腺组织发生慢性淋巴细胞浸润和纤维化，部分实质细胞发生嗜酸性改变[41]。对中国 10 个城市的横断面调查研究报道显示，使用加碘盐 16 年后 HT 的发病人数升高了 3.7 倍（369 例比 1 728 例）[42]，而 HT 合并 PTC 的发病率比其他良性甲状腺疾病高 2.8 倍[43]。一项包含 1 276 例 PTC 患者的研究[44]结果显示，合并 HT 者比未合并 HT 者有更低的 CNM 率和 CNM 比率（阳性淋巴结/清扫淋巴结总数）。Kim 等[45]也认为，合并 HT 的 PTC 患者的淋巴结转移率比单纯 PTC 患者更低，且预后更好。有学者[46]认为， HT 可视为 PTC 的癌前病变，但原因和机制尚不明确，这可能是因为 HT 引起的甲状腺功能减退使患者长期处于高促甲状腺激素水平的状态下；另一方面，慢性炎症导致基因表达不稳定性、遗传表型的改变、基因表达错误、细胞的过度增殖等[47-48]，与此相关的免疫反应使肿瘤细胞被破坏，从而对 PTC 的进展起到一定的抑制作用。
7 分子标志物
BRAF 基因参与 Ras-丝裂原活化的蛋白激酶的激酶（RAF）-有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和细胞外信号调节激酶-MAPK 途径的信号转导，在 PTC 组织中其阳性表达率约为 40%[49]。Xing 等[50]回顾性分析了 7 个国家的 1 849 例 PTC 患者的临床资料，结果显示，BRAF 基因突变阳性者与阴性者的总体病死率分别为 12.87‰ 和 2.52‰，提示其对预后产生影响。也有学者[51]认为，BRAF 基因突变可作为进展期 PTC 的独立危险因素，并可增加死亡风险。国内的两项研究[52-53]表明，BRAF 基因突变与 CNM 相关，并可作为 CNM 的独立预测因子。Ras、受体酪氨酸激酶（RET）/PTC 基因重排等均被证实与 PTC 的发病相关。除此之外，大量相关的分子标志物越来越受关注，但目前尚未发现针对甲状腺癌的完全特异的分子标志物[54]。虽然基因检测对 PTC 的诊断价值巨大，但因其费用高昂，在我国尚未大规模应用。
综上所述，男性、年轻、更大的肿瘤直径、多灶癌及 BRAF 基因突变均是 PTC 发生 CNM 的危险因素，而肿瘤位于上极及合并 HT 可视为 CNM 的保护因素，这些因素可为 PTC 患者手术方式的选择提供一定的参考。中央区淋巴结的解剖位置决定了该区残余癌或复发病灶一旦发生进展，可能对气管、食管、喉返神经等器官或组织造成巨大影响，大大增加二次手术的难度和风险，甚至无法根治，危及患者的生命，其危险程度远高于颈侧区淋巴结。外科医师术前判断 PTC 患者是否存在 CNM 时，可采用超声检查结合临床病理学特征的方法提高诊断灵敏度，并应将患者的身心负担、生活质量等多方面因素考虑在内，仔细权衡中央区淋巴结清扫带来的并发症风险和潜在的获益，也希望更多学者关注 PTC 患者 CNM 的术前诊断研究，探索更为准确的 CNM 预测指标，从而为选择更为合理的手术方案提供依据。