引用本文： 张浩, 俞小炯. 41 例混合型肝癌的临床特征与预后分析. 中国普外基础与临床杂志, 2018, 25(3): 301-306. doi: 10.7507/1007-9424.201710030 复制
混合型肝癌（combined hepatocellular cholangiocarcinoma，CHCC）是一种罕见的原发于肝脏的恶性肿瘤，兼具肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和胆管细胞癌（cholangiocarcinoma，CC）的成分[1-3]。1949 年，Allen 等[1]首先对该疾病给予了定义和分型；1985 年，Goodman 等[4]在 Allen 分型基础上进行了改良分型；2006 年，Libbrecht[5]也提出了 CHCC 的三分型。 2010 年，世界卫生组织（WHO）发布了 CHCC 最新版定义和分型[6]，成为肝胆外科医生广泛接受的分型标准。因为 CHCC 临床病例较罕见，分型不统一，对其临床特征研究的文献相对较少且无一致性。因此，笔者收集了近年来笔者所在医院诊治的 CHCC 病例 41 例，按照 WHO 分型标准，探讨 CHCC 的临床特征及其治疗策略。
1 资料与方法
1.1 研究对象与诊断标准
本研究为回顾性研究，收集 2007 年 1 月至 2017 年 1 月期间笔者所在医院收治的原发性肝癌病例 1 725 例，其中临床诊断为 CHCC 患者 59 例，其所占比例为 3.4%。本组病例的病理诊断依据为 2010 年 WHO 制定的诊断标准[6]：患者同一部位肿瘤必须同时含有肝细胞癌成分和胆管细胞癌成分；肝细胞癌肿瘤细胞呈小梁状，片状分布，癌巢间可有纤维分隔，胞浆嗜酸性，伴或不伴胆汁产生；胆管细胞癌肿瘤细胞呈管状排列，核异型，间质纤维组织增生明显；免疫组化染色，前者 Glypcian-3 阳性和（或）Hepatocyte 阳性，后者 CK7 阳性和（或）CK19 阳性。依据 2010 年 WHO 对 CHCC 的分型标准[6]分为经典型和干细胞型，后者又分为 3 个亚型即典型型、中间细胞型和细胆管细胞型。
1.2 纳入标准
本研究的纳入标准为：① 病理学改变符合 2010 年 WHO 关于 CHCC 定义标准；② 患者术后 30 d 内影像学及血清学检查未提示复发；③ 患者手术前未接受过任何介入及放、化疗等治疗。排除标准: ① 患者仅行穿刺活检未行根治性切除；② 患者同时伴发其他类型肿瘤。根治性切除定义为：术中完整切除肿瘤，不伴下腔静脉癌栓及远处转移，术后病理学检查证实切缘阴性，无癌组织残留。
1.3 治疗
按照本研究的纳入标准，59 例临床诊断为 CHCC 患者中，排除 14 例活检未行根治性切除病例、1 例伴发乳腺癌病例及 3 例不符合 2010 年 WHO 病理学标准病例，最终实际纳入分析 41 例。按照分型标准，41 例中属于经典型 12 例，干细胞型 29 例（典型型 3 例，中间细胞型 17 例，细胆管细胞型 9 例）。该组 41 例患者均在全麻下行肝脏肿瘤根治性切除术，术中采用全肝或半肝阻断，依据肿瘤部位、大小及患者肝功能情况，行解剖性肝切除或不规则肝切除术；伴有淋巴结异常肿大者，行肿大淋巴结清扫及肝十二指肠韧带骨骼化清扫。41 例患者中行肝段或局部肝切除 8 例，左肝外叶切除 5 例，左半肝切除 6 例，左三叶切除 2 例，肝中叶切除 3 例，右肝前叶切除 2 例，右肝后叶切除 3 例，右半肝切除 6 例，左半肝加尾叶切除 1 例，右肝后叶加 V 段切除 1 例，肝移植 4 例。手术切除方式按照 Garancini 等[7]标准进行区分：巨量肝切除（切除肝脏组织超过 2 段以上）、小量肝切除（边缘部分肝切除或切除肝脏组织包括但不超过 2 段）和肝移植。本组病例术后常规 2～4 d 拔除引流管，肝功能均在术后第 ５ 天～第 10 天恢复正常；术后住院时间 6～12 d，中位住院时间 8 d。无术后大出血、肝功能衰竭等严重并发症发生。术后按照 AJCC 癌症分期手册[8]第 6 版对肿瘤进行分期。
1.4 随访
本组病例均采用门诊随访和电话随访结合方式，随访时间为 1～30 个月，中位随访时间为 13 个月。肿瘤复发时间以增强 CT 或 MRI 诊断时间为准；记录复发病例的再次治疗方式。随访截止时间为 2017 年 1 月 31 日。
1.5 分析指标
1.5.1 一般资料分析
分析本组 41 例 CHCC 病例的临床相关资料，包括：肝炎病史，饮酒史，肿瘤家族史；增强 CT 和（或）MRI 结果；术前肝功能分级（基于 Child-Pugh 分级）；治疗方式及效果。
1.5.2 危险因素分析
分析本组 41 例 CHCC 病例术后 1 年累积无病生存率（disease-free survival，DFS）、总体生存率（overall survival，OS）和相关危险因素。患者因素包括：年龄、性别、感染乙肝/丙肝、肝硬变、AFP 和 CA19-9 水平以及肝功 Child-Pugh 分级。肿瘤因素包括：肿瘤个数与直径总和、卫星灶、淋巴结受侵、门静脉及胆管等大脉管浸润、手术切除方式、脉管癌栓和肿瘤 AJCC 分期。年龄以 60 岁为界限，AFP≥200 μg/L 为异常增高，CA19-9≥40 U/L 为异常增高。
1.6 统计学方法
采用 SPSS 22.0 统计软件，生存分析以 Kaplan-Meier 法计算，生存曲线比较采用 Log-rank 检验。先对无瘤生存率和总体生存率相关的临床及病理因素进行单因素分析，再将 P≤0.1 的相关因素纳入 COX 回归模型，进行预后的相关危险因素分析。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 一般资料特征
本组 41 例患者年龄在 35～78 岁之间，中位年龄 52 岁。其中男 30 例（73.2%），女 11 例（26.8%）；肝炎病毒（乙肝/丙肝）感染者 25 例（61.0%），伴肝硬变 15 例（36.6%）；术前 AFP≥200 μg/L 者 22 例（53.7%），CA19-9≥40 U/L 者 18 例（43.9%），二者均升高的有 15 例（36.6%）；肿瘤数为单个的患者 31 例（75.6%），多发者 10 例（24.4%）；肿瘤直径之和≥5 cm 者 30 例（73.2%）；术前肝功能 Child-Pugh 分期 A 级 37 例（90.2%），B 级 4 例（9.8%）。
2.2 手术及病理学特征
本组 41 例 CHCC 病例按照 WHO 分型标准，属于经典型 12 例（29.3%）和干细胞型 29 例（70.7%）；干细胞型中属于典型型 3 例（10.4%）、中间细胞型 17 例（58.6%）和细胆管细胞型 9 例（31.0%），均顺利完成根治性肝切除术。 有 21 例患者行肿大淋巴结清扫，其中 7 例的肿大淋巴结术后病理学检查提示有肿瘤细胞浸润。有 24 例患者同期行胆囊切除术。 41 例患者中，行巨量肝切除 19 例（46.3%），小量肝切除 18 例（43.9%），肝移植 4 例（9.8%）。伴门静脉/胆管受侵者 13 例（31.7%）。
术后病理学检查结果：脉管癌栓阳性者 16 例（39.0%），具有周围卫星灶病例 11 例（26.8%）。 免疫组化检测结果：CK7 阳性 21 例（51.2%），CK19 阳性 28 例（68.3%），Glypcian-3 阳性 27 例（65.9%），Hepatocyte 阳性 31 例（75.6%）；32 例（78.0%）兼具 CK7 和（或）CK19 与 Glypcian-3 和（或）Hepatocyte 阳性；AJCC 分期[8]为Ⅰ期 12 例，Ⅱ期 13 例，Ⅲ期 9 例，Ⅳ期 7 例，分别占 29.2%、31.7%、22.0% 和 17.1%。
2.3 预后
本组 41 例患者中获随访 37 例（90.2%），随访时间为 1～30 个月，中位随访时间为 13 个月；4 例（9.8%）失访。随访期间出现肝内复发或转移者 36 例（87.8%），采取一种或多种治疗方式予以治疗，包括再次手术、介入、微波消融、化疗等。随访期间死亡 19 例（46.3%），其中 16 例术后 4～30 个月因肝癌复发、并发多器官功能衰竭死亡；2 例术后 1 个月左右死于重度肺部感染，1 例术后 7 个月死于心脑血管意外。至随访截止时间仍存活者 18 例（43.9%）。 经 Kaplan-Meier 生存分析，41 例 CHCC 患者术后 1 年累积 DFS 为 49.6%，平均无病生存时间为 15.74 个月；术后 1 年累积 OS 为 68.3%，平均总生存时间为 18.67 个月（图 1）。
图1
示 41 例 CHCC 患者术后的生存曲线
a：累积 DFS；b：累积 OS
2.4 CHCC患者预后影响因素分析结果
单因素分析结果显示：淋巴结受侵是影响 CHCC 患者术后 DFS 和 OS 的不良因素；肿瘤直径总和是影响患者术后 DFS 的不良因素（表 1）。按照 P≤0.1 将肿瘤直径总和及淋巴结受侵纳入 COX 回归模型，对影响 DFS 因素进行分析，结果未提示有影响 DFS 的独立危险因素（表 2）。同样，将肝功 Child-Pugh 分级、肿瘤直径总和及淋巴结受侵纳入 COX 回归模型对影响 OS 因素进行分析，结果显示：淋巴结受侵是影响患者 OS 的独立危险因素（表 3）。
表1
41 例 CHCC 患者预后影响因素的单因素分析结果
表2
41 例 CHCC 患者的 DFS 影响因素的多因素分析结果
表3
41 例 CHCC 患者的 OS 影响因素的多因素分析结果
3 讨论
CHCC 作为一种少见的原发性肝癌类型，对其具体定义及分型标准不一。1949 年，Allen 等[1]将 CHCC 分为三型：A 型（双肿瘤型），肝细胞癌和胆管细胞癌在同一肝脏不同部位，之间为正常肝脏；B 型（连接型）：肝细胞癌和胆管细胞癌在肝脏同一部位，瘤体相邻并存在移行过渡区；C 型：肝细胞癌和胆管细胞癌在肝脏同一瘤体内混杂生长。而 1985 年，Goodman 等[4]在 Allen 分型的基础上进行了改良，分为 Ⅰ 型（碰撞型）、Ⅱ 型（移行型）、Ⅲ 型（纤维板层样型）。2006 年，Libbrecht 等[5] 也将 CHCC 分为三型，即碰撞型、移行型和中间型（完全由分化不成熟的中间型肿瘤细胞组成）。 2010 年，WHO 发布了 CHCC 最新版定义和分型[6]，分为经典型和干细胞型，后者又分为典型型、中间细胞型和细胆管细胞型。 因为分型不统一，造成 CHCC 发病率文献报道的差异较大，其发病率占所有原发性肝癌的 0.4％～14.2％[1, 9-11]。2007 年 1 月至 2017 年 1 月期间笔者所在医院共收治原发性肝癌 1 725 例，其中临床诊断为 CHCC 者 59 例，其所占比例为 3.4%。但实际按照 WHO 标准排除 Allen 分型 A 型患者 3 例后，最终为 56 例，其发生率为 3.2%，与 Park 等[12]研究类似。按照该分型标准，本组病例的单因素分析结果显示，不同病理亚型患者术后的 DFS 和 OS 差异无统计学意义。
因为 CHCC 临床发生率低，分型不统一，文献报道 CHCC 临床特征不一[13]。本研究发现：术前 AFP 和 CA19-9 水平均升高的病例占总体的 36.6%； 同时，术后免疫组化检测结果发现，CK7 和（或）CK19 与 Glypcian-3 和（或）Hepatocyte 染色均为阳性病例占 78.0%，提示这部分 CHCC 患者肿瘤组织中，肝细胞癌成分和胆管细胞癌成分都有充分的表达，分泌出各自特异的蛋白质，表现出 AFP 和 CA19-9 均呈阳性，其临床特征兼具肝细胞癌和胆管细胞癌的特点[7, 14-16]。 而 AFP 和 CA19-9 水平能够反映 CHCC 肿瘤组织成分的组织学比例。 AFP 较高，则肝细胞癌占主导，临床表现就倾向于肝细胞癌；CA19-9 高，则胆管细胞癌占主导，临床表现倾向于胆管细胞癌[17]。因此，当肝细胞癌成分占优势的时候，CHCC 可能更多表达肝细胞癌的特点，Glypcian-3 和（或）Hepatocyte 染色阳性率增高，AFP 升高比例增大，临床表现也更类似于肝细胞癌[18] ；反之，则类似胆管细胞癌[10]。正因为 CHCC 含有能够表达两种肿瘤特征的细胞成分，依据主导成分的不同而具有不同的临床特征，可能是导致文献报道临床特征不一的主要原因之一。
因 CHCC 术前确诊率较低，因此许多 CHCC 病例被误诊为肝细胞癌，术中没有对淋巴结进行清扫，导致这部分患者术后转移或复发率较高[19]。本研究发现，淋巴结受侵是影响 CHCC 患者总体生存的独立危险因素，这也和张捷等[20]的研究结论一致。虽然大部分学者[15-16, 21]认为，即使对 CHCC 患者行根治性切除，其预后都远远差于肝细胞癌或胆管细胞癌。但应该考虑到，因为 CHCC 术前确诊困难，术中可能残留潜在的受侵淋巴结，未做到真正意义上的根治性切除，从而导致这样的结论。因此，对 CHCC 的术前确诊，显得尤为重要。 Ijichi 等[22]尝试用 PET-CT 术前确诊 CHCC 疑似患者，但更经济实用的仍然是肿瘤标志物检测的初步筛选。如果术前检查 AFP 和 CA19-9 都升高的疑似原发性肝癌患者，要高度怀疑 CHCC 可能，如果诊断确实有困难，活检或许是最好的选择[23]。
本组病例采用巨量肝切除、小量肝切除和肝移植 3 种手术方式，3 种术式患者分别占 46.3%、43.9% 和 9.8%。单因素分析结果显示，3 种手术方式对患者术后的 DFS 和 OS 影响的差异无统计学意义，这与 Garancini 等[7]的结论一致。 但多数学者[7, 17, 24]认为：对于 CHCC 患者，行肝移植的预后比肝细胞癌差，略好于胆管细胞癌，治疗效果没有优势。而供体短缺的现状，更应该将优质供体优先分配给其他更合适的受体[25]。因此，肝移植不作为 CHCC 患者的首选治疗方式。同时，本组病例中，行巨量肝切除和小量肝切除预后的差异也无统计学意义，提示似乎应该选择手术创伤更小的小量肝切除。但考虑到 CHCC 具有血行转移和淋巴转移的双渠道转移特点，CHCC 术后高复发及高肝内转移率（本组病例为 87.8%），以及 CHCC 术前诊断困难，术中可能残留微小脉管癌栓或受侵淋巴结而影响预后等实际情况，故笔者认为：对疑诊 CHCC 患者，应该进行个体化的手术选择，术中应积极行肿大淋巴结清扫；有条件行巨量肝切除，术后可能会给患者带来更大的获益。
综上，CHCC 作为原发性肝癌的一种罕见类型，含有肝细胞癌和胆管细胞癌两种肿瘤细胞成分，兼具二者的临床特征和肿瘤转移方式。CHCC 的术前确诊困难，淋巴结受侵可能是影响预后的独立危险因素，现阶段应采用个体化的手术治疗方式。但因为 CHCC 本身发病率低，本研究样本量较少，研究结论有一定偏差。 如果能在多中心进行大样本的前期对照分析，可能会获得更加准确的临床结论。
混合型肝癌（combined hepatocellular cholangiocarcinoma，CHCC）是一种罕见的原发于肝脏的恶性肿瘤，兼具肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和胆管细胞癌（cholangiocarcinoma，CC）的成分[1-3]。1949 年，Allen 等[1]首先对该疾病给予了定义和分型；1985 年，Goodman 等[4]在 Allen 分型基础上进行了改良分型；2006 年，Libbrecht[5]也提出了 CHCC 的三分型。 2010 年，世界卫生组织（WHO）发布了 CHCC 最新版定义和分型[6]，成为肝胆外科医生广泛接受的分型标准。因为 CHCC 临床病例较罕见，分型不统一，对其临床特征研究的文献相对较少且无一致性。因此，笔者收集了近年来笔者所在医院诊治的 CHCC 病例 41 例，按照 WHO 分型标准，探讨 CHCC 的临床特征及其治疗策略。
1 资料与方法
1.1 研究对象与诊断标准
本研究为回顾性研究，收集 2007 年 1 月至 2017 年 1 月期间笔者所在医院收治的原发性肝癌病例 1 725 例，其中临床诊断为 CHCC 患者 59 例，其所占比例为 3.4%。本组病例的病理诊断依据为 2010 年 WHO 制定的诊断标准[6]：患者同一部位肿瘤必须同时含有肝细胞癌成分和胆管细胞癌成分；肝细胞癌肿瘤细胞呈小梁状，片状分布，癌巢间可有纤维分隔，胞浆嗜酸性，伴或不伴胆汁产生；胆管细胞癌肿瘤细胞呈管状排列，核异型，间质纤维组织增生明显；免疫组化染色，前者 Glypcian-3 阳性和（或）Hepatocyte 阳性，后者 CK7 阳性和（或）CK19 阳性。依据 2010 年 WHO 对 CHCC 的分型标准[6]分为经典型和干细胞型，后者又分为 3 个亚型即典型型、中间细胞型和细胆管细胞型。
1.2 纳入标准
本研究的纳入标准为：① 病理学改变符合 2010 年 WHO 关于 CHCC 定义标准；② 患者术后 30 d 内影像学及血清学检查未提示复发；③ 患者手术前未接受过任何介入及放、化疗等治疗。排除标准: ① 患者仅行穿刺活检未行根治性切除；② 患者同时伴发其他类型肿瘤。根治性切除定义为：术中完整切除肿瘤，不伴下腔静脉癌栓及远处转移，术后病理学检查证实切缘阴性，无癌组织残留。
1.3 治疗
按照本研究的纳入标准，59 例临床诊断为 CHCC 患者中，排除 14 例活检未行根治性切除病例、1 例伴发乳腺癌病例及 3 例不符合 2010 年 WHO 病理学标准病例，最终实际纳入分析 41 例。按照分型标准，41 例中属于经典型 12 例，干细胞型 29 例（典型型 3 例，中间细胞型 17 例，细胆管细胞型 9 例）。该组 41 例患者均在全麻下行肝脏肿瘤根治性切除术，术中采用全肝或半肝阻断，依据肿瘤部位、大小及患者肝功能情况，行解剖性肝切除或不规则肝切除术；伴有淋巴结异常肿大者，行肿大淋巴结清扫及肝十二指肠韧带骨骼化清扫。41 例患者中行肝段或局部肝切除 8 例，左肝外叶切除 5 例，左半肝切除 6 例，左三叶切除 2 例，肝中叶切除 3 例，右肝前叶切除 2 例，右肝后叶切除 3 例，右半肝切除 6 例，左半肝加尾叶切除 1 例，右肝后叶加 V 段切除 1 例，肝移植 4 例。手术切除方式按照 Garancini 等[7]标准进行区分：巨量肝切除（切除肝脏组织超过 2 段以上）、小量肝切除（边缘部分肝切除或切除肝脏组织包括但不超过 2 段）和肝移植。本组病例术后常规 2～4 d 拔除引流管，肝功能均在术后第 ５ 天～第 10 天恢复正常；术后住院时间 6～12 d，中位住院时间 8 d。无术后大出血、肝功能衰竭等严重并发症发生。术后按照 AJCC 癌症分期手册[8]第 6 版对肿瘤进行分期。
1.4 随访
本组病例均采用门诊随访和电话随访结合方式，随访时间为 1～30 个月，中位随访时间为 13 个月。肿瘤复发时间以增强 CT 或 MRI 诊断时间为准；记录复发病例的再次治疗方式。随访截止时间为 2017 年 1 月 31 日。
1.5 分析指标
1.5.1 一般资料分析
分析本组 41 例 CHCC 病例的临床相关资料，包括：肝炎病史，饮酒史，肿瘤家族史；增强 CT 和（或）MRI 结果；术前肝功能分级（基于 Child-Pugh 分级）；治疗方式及效果。
1.5.2 危险因素分析
分析本组 41 例 CHCC 病例术后 1 年累积无病生存率（disease-free survival，DFS）、总体生存率（overall survival，OS）和相关危险因素。患者因素包括：年龄、性别、感染乙肝/丙肝、肝硬变、AFP 和 CA19-9 水平以及肝功 Child-Pugh 分级。肿瘤因素包括：肿瘤个数与直径总和、卫星灶、淋巴结受侵、门静脉及胆管等大脉管浸润、手术切除方式、脉管癌栓和肿瘤 AJCC 分期。年龄以 60 岁为界限，AFP≥200 μg/L 为异常增高，CA19-9≥40 U/L 为异常增高。
1.6 统计学方法
采用 SPSS 22.0 统计软件，生存分析以 Kaplan-Meier 法计算，生存曲线比较采用 Log-rank 检验。先对无瘤生存率和总体生存率相关的临床及病理因素进行单因素分析，再将 P≤0.1 的相关因素纳入 COX 回归模型，进行预后的相关危险因素分析。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 一般资料特征
本组 41 例患者年龄在 35～78 岁之间，中位年龄 52 岁。其中男 30 例（73.2%），女 11 例（26.8%）；肝炎病毒（乙肝/丙肝）感染者 25 例（61.0%），伴肝硬变 15 例（36.6%）；术前 AFP≥200 μg/L 者 22 例（53.7%），CA19-9≥40 U/L 者 18 例（43.9%），二者均升高的有 15 例（36.6%）；肿瘤数为单个的患者 31 例（75.6%），多发者 10 例（24.4%）；肿瘤直径之和≥5 cm 者 30 例（73.2%）；术前肝功能 Child-Pugh 分期 A 级 37 例（90.2%），B 级 4 例（9.8%）。
2.2 手术及病理学特征
本组 41 例 CHCC 病例按照 WHO 分型标准，属于经典型 12 例（29.3%）和干细胞型 29 例（70.7%）；干细胞型中属于典型型 3 例（10.4%）、中间细胞型 17 例（58.6%）和细胆管细胞型 9 例（31.0%），均顺利完成根治性肝切除术。 有 21 例患者行肿大淋巴结清扫，其中 7 例的肿大淋巴结术后病理学检查提示有肿瘤细胞浸润。有 24 例患者同期行胆囊切除术。 41 例患者中，行巨量肝切除 19 例（46.3%），小量肝切除 18 例（43.9%），肝移植 4 例（9.8%）。伴门静脉/胆管受侵者 13 例（31.7%）。
术后病理学检查结果：脉管癌栓阳性者 16 例（39.0%），具有周围卫星灶病例 11 例（26.8%）。 免疫组化检测结果：CK7 阳性 21 例（51.2%），CK19 阳性 28 例（68.3%），Glypcian-3 阳性 27 例（65.9%），Hepatocyte 阳性 31 例（75.6%）；32 例（78.0%）兼具 CK7 和（或）CK19 与 Glypcian-3 和（或）Hepatocyte 阳性；AJCC 分期[8]为Ⅰ期 12 例，Ⅱ期 13 例，Ⅲ期 9 例，Ⅳ期 7 例，分别占 29.2%、31.7%、22.0% 和 17.1%。
2.3 预后
本组 41 例患者中获随访 37 例（90.2%），随访时间为 1～30 个月，中位随访时间为 13 个月；4 例（9.8%）失访。随访期间出现肝内复发或转移者 36 例（87.8%），采取一种或多种治疗方式予以治疗，包括再次手术、介入、微波消融、化疗等。随访期间死亡 19 例（46.3%），其中 16 例术后 4～30 个月因肝癌复发、并发多器官功能衰竭死亡；2 例术后 1 个月左右死于重度肺部感染，1 例术后 7 个月死于心脑血管意外。至随访截止时间仍存活者 18 例（43.9%）。 经 Kaplan-Meier 生存分析，41 例 CHCC 患者术后 1 年累积 DFS 为 49.6%，平均无病生存时间为 15.74 个月；术后 1 年累积 OS 为 68.3%，平均总生存时间为 18.67 个月（图 1）。
图1
示 41 例 CHCC 患者术后的生存曲线
a：累积 DFS；b：累积 OS
2.4 CHCC患者预后影响因素分析结果
单因素分析结果显示：淋巴结受侵是影响 CHCC 患者术后 DFS 和 OS 的不良因素；肿瘤直径总和是影响患者术后 DFS 的不良因素（表 1）。按照 P≤0.1 将肿瘤直径总和及淋巴结受侵纳入 COX 回归模型，对影响 DFS 因素进行分析，结果未提示有影响 DFS 的独立危险因素（表 2）。同样，将肝功 Child-Pugh 分级、肿瘤直径总和及淋巴结受侵纳入 COX 回归模型对影响 OS 因素进行分析，结果显示：淋巴结受侵是影响患者 OS 的独立危险因素（表 3）。
表1
41 例 CHCC 患者预后影响因素的单因素分析结果
表2
41 例 CHCC 患者的 DFS 影响因素的多因素分析结果
表3
41 例 CHCC 患者的 OS 影响因素的多因素分析结果
3 讨论
CHCC 作为一种少见的原发性肝癌类型，对其具体定义及分型标准不一。1949 年，Allen 等[1]将 CHCC 分为三型：A 型（双肿瘤型），肝细胞癌和胆管细胞癌在同一肝脏不同部位，之间为正常肝脏；B 型（连接型）：肝细胞癌和胆管细胞癌在肝脏同一部位，瘤体相邻并存在移行过渡区；C 型：肝细胞癌和胆管细胞癌在肝脏同一瘤体内混杂生长。而 1985 年，Goodman 等[4]在 Allen 分型的基础上进行了改良，分为 Ⅰ 型（碰撞型）、Ⅱ 型（移行型）、Ⅲ 型（纤维板层样型）。2006 年，Libbrecht 等[5] 也将 CHCC 分为三型，即碰撞型、移行型和中间型（完全由分化不成熟的中间型肿瘤细胞组成）。 2010 年，WHO 发布了 CHCC 最新版定义和分型[6]，分为经典型和干细胞型，后者又分为典型型、中间细胞型和细胆管细胞型。 因为分型不统一，造成 CHCC 发病率文献报道的差异较大，其发病率占所有原发性肝癌的 0.4％～14.2％[1, 9-11]。2007 年 1 月至 2017 年 1 月期间笔者所在医院共收治原发性肝癌 1 725 例，其中临床诊断为 CHCC 者 59 例，其所占比例为 3.4%。但实际按照 WHO 标准排除 Allen 分型 A 型患者 3 例后，最终为 56 例，其发生率为 3.2%，与 Park 等[12]研究类似。按照该分型标准，本组病例的单因素分析结果显示，不同病理亚型患者术后的 DFS 和 OS 差异无统计学意义。
因为 CHCC 临床发生率低，分型不统一，文献报道 CHCC 临床特征不一[13]。本研究发现：术前 AFP 和 CA19-9 水平均升高的病例占总体的 36.6%； 同时，术后免疫组化检测结果发现，CK7 和（或）CK19 与 Glypcian-3 和（或）Hepatocyte 染色均为阳性病例占 78.0%，提示这部分 CHCC 患者肿瘤组织中，肝细胞癌成分和胆管细胞癌成分都有充分的表达，分泌出各自特异的蛋白质，表现出 AFP 和 CA19-9 均呈阳性，其临床特征兼具肝细胞癌和胆管细胞癌的特点[7, 14-16]。 而 AFP 和 CA19-9 水平能够反映 CHCC 肿瘤组织成分的组织学比例。 AFP 较高，则肝细胞癌占主导，临床表现就倾向于肝细胞癌；CA19-9 高，则胆管细胞癌占主导，临床表现倾向于胆管细胞癌[17]。因此，当肝细胞癌成分占优势的时候，CHCC 可能更多表达肝细胞癌的特点，Glypcian-3 和（或）Hepatocyte 染色阳性率增高，AFP 升高比例增大，临床表现也更类似于肝细胞癌[18] ；反之，则类似胆管细胞癌[10]。正因为 CHCC 含有能够表达两种肿瘤特征的细胞成分，依据主导成分的不同而具有不同的临床特征，可能是导致文献报道临床特征不一的主要原因之一。
因 CHCC 术前确诊率较低，因此许多 CHCC 病例被误诊为肝细胞癌，术中没有对淋巴结进行清扫，导致这部分患者术后转移或复发率较高[19]。本研究发现，淋巴结受侵是影响 CHCC 患者总体生存的独立危险因素，这也和张捷等[20]的研究结论一致。虽然大部分学者[15-16, 21]认为，即使对 CHCC 患者行根治性切除，其预后都远远差于肝细胞癌或胆管细胞癌。但应该考虑到，因为 CHCC 术前确诊困难，术中可能残留潜在的受侵淋巴结，未做到真正意义上的根治性切除，从而导致这样的结论。因此，对 CHCC 的术前确诊，显得尤为重要。 Ijichi 等[22]尝试用 PET-CT 术前确诊 CHCC 疑似患者，但更经济实用的仍然是肿瘤标志物检测的初步筛选。如果术前检查 AFP 和 CA19-9 都升高的疑似原发性肝癌患者，要高度怀疑 CHCC 可能，如果诊断确实有困难，活检或许是最好的选择[23]。
本组病例采用巨量肝切除、小量肝切除和肝移植 3 种手术方式，3 种术式患者分别占 46.3%、43.9% 和 9.8%。单因素分析结果显示，3 种手术方式对患者术后的 DFS 和 OS 影响的差异无统计学意义，这与 Garancini 等[7]的结论一致。 但多数学者[7, 17, 24]认为：对于 CHCC 患者，行肝移植的预后比肝细胞癌差，略好于胆管细胞癌，治疗效果没有优势。而供体短缺的现状，更应该将优质供体优先分配给其他更合适的受体[25]。因此，肝移植不作为 CHCC 患者的首选治疗方式。同时，本组病例中，行巨量肝切除和小量肝切除预后的差异也无统计学意义，提示似乎应该选择手术创伤更小的小量肝切除。但考虑到 CHCC 具有血行转移和淋巴转移的双渠道转移特点，CHCC 术后高复发及高肝内转移率（本组病例为 87.8%），以及 CHCC 术前诊断困难，术中可能残留微小脉管癌栓或受侵淋巴结而影响预后等实际情况，故笔者认为：对疑诊 CHCC 患者，应该进行个体化的手术选择，术中应积极行肿大淋巴结清扫；有条件行巨量肝切除，术后可能会给患者带来更大的获益。
综上，CHCC 作为原发性肝癌的一种罕见类型，含有肝细胞癌和胆管细胞癌两种肿瘤细胞成分，兼具二者的临床特征和肿瘤转移方式。CHCC 的术前确诊困难，淋巴结受侵可能是影响预后的独立危险因素，现阶段应采用个体化的手术治疗方式。但因为 CHCC 本身发病率低，本研究样本量较少，研究结论有一定偏差。 如果能在多中心进行大样本的前期对照分析，可能会获得更加准确的临床结论。
