引用本文： 文天夫. 原发性肝癌诊疗规范（2017 年版）解读. 中国普外基础与临床杂志, 2018, 25(1): 32-34. doi: 10.7507/1007-9424.201710040 复制
2017 年 6 月 26 日，国家卫生计生委办公厅发布了《原发性肝癌诊疗规范（2017 年版）》[1]（简称新版规范），距离《原发性肝癌诊疗规范（2011 年版）》（简称旧版规范）发布已 6 年。新版规范按照汤钊猷院士提出的粗细结合、洋为中用、中国特色和突出重点的修订原则，由中华医学会肿瘤学分会主任委员樊嘉教授牵头及全国多位肝癌研究学者参与，经反复讨论修改完成。
新版规范既全面（包括新的进展）又重点突出，其主要更新点和重点在于：① 更强调对肝癌（主要指肝细胞肝癌，后同）高危人群的筛查、早期诊断及早期治疗；② 根据我国的临床实践经验的积累和具体国情，首次推出了中国肝癌临床分期和治疗路线图；③ 重视综合治疗，如局部治疗+局部治疗、局部治疗联合全身治疗等；④ 引入了肝癌病理诊断规范；⑤ 更新了肝癌治疗的疗效评估标准，采用修订后的实体瘤疗效评价标准（mRECIST）和欧洲肝病协会（EASL）标准，同时将全身治疗如索拉非尼等提前到 Ⅱb 期；⑥ 引入了循证医学证据级别，以发表的重要文献为依据进行治疗推荐；⑦ 以人为本，如对于晚期原发性肝癌患者，在对症支持治疗的基础上增加姑息治疗和心理疏导，强调患者的生活质量。笔者经反复阅读与比较，试图在前 5 个方面表达出新版规范真正的新意与重点。
1 强调对肝癌高危人群筛查，强调早期诊断及早期治疗是提高疗效的关键
对肝癌高危人群进行筛查，有助于早期发现、早期诊断及早期治疗，是提高肝癌疗效的关键。
肝癌高危人群主要包括乙型肝炎病毒（HBV）和（或）丙型肝炎病毒（HCV）感染者、长期酗酒者、非乙醇性脂肪性肝炎者、食用被黄曲霉毒素污染食物的人群、各种原因引起的肝硬变患者、有肝癌家族史的人群等。
筛查方法主要是血甲胎蛋白和肝脏超声检查，筛查的频度为 1 次/6 个月。新版规范认可肝脏超声造影（CEUS）与 CT 或 MRI 在肝癌诊断中的同等价值，认可甲胎蛋白在肝癌诊断与随访中的价值。而美国肝病协会（AASLD）指南[2]与 EASL 指南[3]均不认可甲胎蛋白的价值，也不认可 CEUS 在肝癌诊断中的作用。
早在 1979 年 Tang 等[4]就发表文章认为小肝癌（单个病灶直径不大于 5 cm 或 2 个病灶直径相加之和不大于 5 cm）手术切除效果好，后来发表的文献[5-6]认为符合 Milan 标准的肝癌肝移植预后也好，都奠定了提高肝癌疗效的基础是早期诊断及早期治疗。
2 首次推出了中国肝癌临床分期和治疗路线图
根据我国的临床实践经验的积累和具体国情，首次推出了中国肝癌临床分期和治疗路线图。
第一，此次提出的分期与治疗路线图是基于原发性肝癌患者的全身状况、肝功能、肝外转移、血管侵犯、肿瘤数目及肿瘤大小 6 个层级因素逐一考虑后进行的分期，针对分期再进行治疗方法的推荐。此次提出的中国肝癌临床分期分为 Ⅰ～Ⅳ 期，其中 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 期又各分为 a 和 b 2 个亚期，即总共 7 期。此分期的合理性经过了复旦大学中山医院近 7 000 例肝癌患者的资料验证，其与巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期及治疗路线图不同，本分期和治疗方法选择时没有考虑门静脉高压的因素，可能是由于中国肝癌患者 70% 左右都伴有肝硬变门静脉高压症的原因。临床上也证明，经过严格评估后，部分伴有肝硬变门静脉高压症的肝癌患者仍然可以承受肝部分切除甚至半肝切除，预后也有一定保障。第二，肿瘤多于 3 个及伴有血管侵犯者经过评估后仍可考虑手术切除。第三，肝移植的指征扩大到加利福尼亚大学（UCSF）标准。第四，把索拉非尼使用指征扩大到 Ⅱb 期，即肿瘤个数达到 4 个时。第五，与其他规范不同，把化疗和舒缓疗护也在相应的分期中进行了推荐。
3 重视联合治疗与综合治疗，尽量延长患者生存时间
对于 Ⅱb 期和 Ⅲa 期肝癌，若有以下情况也可考虑手术切除：① 肿瘤数目>3 个但肿瘤局限在同一段或同侧半肝者，或可同时行手术切除联合术中消融（如射频等）方式治疗，即切除肝脏边缘肿瘤，消融深部肿瘤。② 对于可切除性肝癌伴有左或右门静脉支癌栓者，可行肝癌切除联合癌栓整块切除或加门静脉取栓术。
对于不可切除肝癌患者，采用肝动脉结扎插管、肝动脉化疗栓塞术（TACE）、外放射等治疗可能会使肿瘤降期，从而使部分患者获得手术切除的机会，降期后切除肝癌的患者可能获得较好的长期生存效果。
对于高危复发者，术后采用 TACE 治疗有一定的效果，能发现并控制术后肝内微小残癌，但仍需循证医学级别高的研究证实。
对于伴有门静脉癌栓患者，术后经门静脉置管化疗联合 TACE，也可延长患者生存。
手术治疗、介入治疗等可引起病毒复燃，对于查及 HBV-DNA 高复制的肝癌切除术后患者，抗病毒治疗可明确降低术后复发，因此，抗病毒治疗应贯穿肝癌治疗的全过程[7]。索拉非尼、胸腺肽 α1、干扰素、槐耳颗粒等对伴有复发高危因素患者也有一定预防复发的作用，但还需循证级别高的研究证实。
4 引入了肝癌病理诊断规范
由丛文铭等牵头撰写的《原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015 版）》已于 2015 年发表[8]。肝癌病理诊断规范由规范的标本处理、标本取材、病理检查、病理报告等组成。
4.1 标本处理要点
① 手术医生应在病理申请单上标注送检标本的部位、种类和数量，对手术切缘和重要病变可用染料染色或缝线加以标记并做说明；② 尽可能将肿瘤标本在离体 30 min 内完整送达病理科切开固定；③ 10% 中性甲醛溶液固定 12～24 h。
4.2 标本取材要点
肝癌周边区域是肿瘤生物学行为的代表性区域。为此，应采用“7 点”基线取材法，即在肿瘤的 12 点、3 点、6 点和 9 点位置上于癌与癌旁肝组织交界处按 1∶1 取材；在肿瘤内部至少取材 1 块；对距肿瘤边缘≤1 cm（近癌旁）和>1 cm（远癌旁）范围内的肝组织分别取材 1 块。鉴于多结节性肝癌具有单中心和多中心两种起源方式，在不能除外是由肝内转移引起的卫星结节时，对于单个肿瘤最大直径≤3 cm 的肝癌，应全部取材检查。
4.3 病理描述要点
① 大体标本重点描述：肿瘤的大小、数量、颜色、质地、与血管和胆管的关系、包膜状况、周围肝组织病变、肝硬化类型、肿瘤至切缘的距离、切缘受累情况等。② 显微镜下重点描述：肝癌分化程度（采用国际上常用的 Edmondson-Steiner 四级分级法），肝癌组织学类型，肝癌特殊细胞类型，肿瘤坏死（如 TACE 治疗后），淋巴细胞浸润，间质纤维化的范围和程度，肝癌生长方式包括癌周浸润、包膜侵犯或突破、微血管侵犯、卫星结节等。慢性肝病背景评估推荐采用较为简便的 Scheuer 评分系统和中国慢性病毒性肝炎组织学分级标准。
按照肝癌病理诊断规范，可更多地发现术后复发的高危因素，提高病理诊断报告的质量，满足临床医师更多的关切。已很明确，微血管侵犯和卫星结节是术后复发的高危因素，是选择治疗方案的重要参考依据，应作为常规病理检查指标。
5 更新了肝癌的疗效评价标准
很多原发性肝癌患者或复发性肝癌患者都采用 TACE 或 TACE 加索拉非尼等治疗，治疗后疗效如何，患者是否从抗癌治疗中获益，医生是否继续按原方案治疗，都需要有较好的疗效评价标准。
由于 TACE 和（或）索拉非尼很少能使肿瘤缩小，故建议采用以肿瘤血管生成和密度改变为基础的疗效评估标准即 mRECIST 标准，即以“存活肿瘤”进行评价。对于免疫治疗的评价，可采用免疫相关反应评价标准（immune-related response criteria，irRC）。
根据 mRECIST 评价标准，长期疗效指标为患者的总生存时间（overall survival，OS），短期疗效以肿瘤的影像学应答和手术至疾病进展时间（time to progression，TTP）来评价。根据 mRECIST 标准，肝癌治疗后的变化有 ４ 种情况：CR、PR、SD 及 PD。CR 为完全缓解；PR 为部分缓解，即目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和≥30%；PD 为疾病进展，即目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和≥20% 或出现新病灶；SD 为疾病稳定，介于 PR 与 PD 之间。
尽管已有证据对肝癌进行分期与治疗，但有不少证据的循证级别较低，需要中华医学会肿瘤学分会、中国抗癌协会肝癌专业委员会等带领全体肝癌研究者拿出更高证据级别的研究结果来不断完善与优化中国的肝癌诊治规范。
2017 年 6 月 26 日，国家卫生计生委办公厅发布了《原发性肝癌诊疗规范（2017 年版）》[1]（简称新版规范），距离《原发性肝癌诊疗规范（2011 年版）》（简称旧版规范）发布已 6 年。新版规范按照汤钊猷院士提出的粗细结合、洋为中用、中国特色和突出重点的修订原则，由中华医学会肿瘤学分会主任委员樊嘉教授牵头及全国多位肝癌研究学者参与，经反复讨论修改完成。
新版规范既全面（包括新的进展）又重点突出，其主要更新点和重点在于：① 更强调对肝癌（主要指肝细胞肝癌，后同）高危人群的筛查、早期诊断及早期治疗；② 根据我国的临床实践经验的积累和具体国情，首次推出了中国肝癌临床分期和治疗路线图；③ 重视综合治疗，如局部治疗+局部治疗、局部治疗联合全身治疗等；④ 引入了肝癌病理诊断规范；⑤ 更新了肝癌治疗的疗效评估标准，采用修订后的实体瘤疗效评价标准（mRECIST）和欧洲肝病协会（EASL）标准，同时将全身治疗如索拉非尼等提前到 Ⅱb 期；⑥ 引入了循证医学证据级别，以发表的重要文献为依据进行治疗推荐；⑦ 以人为本，如对于晚期原发性肝癌患者，在对症支持治疗的基础上增加姑息治疗和心理疏导，强调患者的生活质量。笔者经反复阅读与比较，试图在前 5 个方面表达出新版规范真正的新意与重点。
1 强调对肝癌高危人群筛查，强调早期诊断及早期治疗是提高疗效的关键
对肝癌高危人群进行筛查，有助于早期发现、早期诊断及早期治疗，是提高肝癌疗效的关键。
肝癌高危人群主要包括乙型肝炎病毒（HBV）和（或）丙型肝炎病毒（HCV）感染者、长期酗酒者、非乙醇性脂肪性肝炎者、食用被黄曲霉毒素污染食物的人群、各种原因引起的肝硬变患者、有肝癌家族史的人群等。
筛查方法主要是血甲胎蛋白和肝脏超声检查，筛查的频度为 1 次/6 个月。新版规范认可肝脏超声造影（CEUS）与 CT 或 MRI 在肝癌诊断中的同等价值，认可甲胎蛋白在肝癌诊断与随访中的价值。而美国肝病协会（AASLD）指南[2]与 EASL 指南[3]均不认可甲胎蛋白的价值，也不认可 CEUS 在肝癌诊断中的作用。
早在 1979 年 Tang 等[4]就发表文章认为小肝癌（单个病灶直径不大于 5 cm 或 2 个病灶直径相加之和不大于 5 cm）手术切除效果好，后来发表的文献[5-6]认为符合 Milan 标准的肝癌肝移植预后也好，都奠定了提高肝癌疗效的基础是早期诊断及早期治疗。
2 首次推出了中国肝癌临床分期和治疗路线图
根据我国的临床实践经验的积累和具体国情，首次推出了中国肝癌临床分期和治疗路线图。
第一，此次提出的分期与治疗路线图是基于原发性肝癌患者的全身状况、肝功能、肝外转移、血管侵犯、肿瘤数目及肿瘤大小 6 个层级因素逐一考虑后进行的分期，针对分期再进行治疗方法的推荐。此次提出的中国肝癌临床分期分为 Ⅰ～Ⅳ 期，其中 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 期又各分为 a 和 b 2 个亚期，即总共 7 期。此分期的合理性经过了复旦大学中山医院近 7 000 例肝癌患者的资料验证，其与巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期及治疗路线图不同，本分期和治疗方法选择时没有考虑门静脉高压的因素，可能是由于中国肝癌患者 70% 左右都伴有肝硬变门静脉高压症的原因。临床上也证明，经过严格评估后，部分伴有肝硬变门静脉高压症的肝癌患者仍然可以承受肝部分切除甚至半肝切除，预后也有一定保障。第二，肿瘤多于 3 个及伴有血管侵犯者经过评估后仍可考虑手术切除。第三，肝移植的指征扩大到加利福尼亚大学（UCSF）标准。第四，把索拉非尼使用指征扩大到 Ⅱb 期，即肿瘤个数达到 4 个时。第五，与其他规范不同，把化疗和舒缓疗护也在相应的分期中进行了推荐。
3 重视联合治疗与综合治疗，尽量延长患者生存时间
对于 Ⅱb 期和 Ⅲa 期肝癌，若有以下情况也可考虑手术切除：① 肿瘤数目>3 个但肿瘤局限在同一段或同侧半肝者，或可同时行手术切除联合术中消融（如射频等）方式治疗，即切除肝脏边缘肿瘤，消融深部肿瘤。② 对于可切除性肝癌伴有左或右门静脉支癌栓者，可行肝癌切除联合癌栓整块切除或加门静脉取栓术。
对于不可切除肝癌患者，采用肝动脉结扎插管、肝动脉化疗栓塞术（TACE）、外放射等治疗可能会使肿瘤降期，从而使部分患者获得手术切除的机会，降期后切除肝癌的患者可能获得较好的长期生存效果。
对于高危复发者，术后采用 TACE 治疗有一定的效果，能发现并控制术后肝内微小残癌，但仍需循证医学级别高的研究证实。
对于伴有门静脉癌栓患者，术后经门静脉置管化疗联合 TACE，也可延长患者生存。
手术治疗、介入治疗等可引起病毒复燃，对于查及 HBV-DNA 高复制的肝癌切除术后患者，抗病毒治疗可明确降低术后复发，因此，抗病毒治疗应贯穿肝癌治疗的全过程[7]。索拉非尼、胸腺肽 α1、干扰素、槐耳颗粒等对伴有复发高危因素患者也有一定预防复发的作用，但还需循证级别高的研究证实。
4 引入了肝癌病理诊断规范
由丛文铭等牵头撰写的《原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015 版）》已于 2015 年发表[8]。肝癌病理诊断规范由规范的标本处理、标本取材、病理检查、病理报告等组成。
4.1 标本处理要点
① 手术医生应在病理申请单上标注送检标本的部位、种类和数量，对手术切缘和重要病变可用染料染色或缝线加以标记并做说明；② 尽可能将肿瘤标本在离体 30 min 内完整送达病理科切开固定；③ 10% 中性甲醛溶液固定 12～24 h。
4.2 标本取材要点
肝癌周边区域是肿瘤生物学行为的代表性区域。为此，应采用“7 点”基线取材法，即在肿瘤的 12 点、3 点、6 点和 9 点位置上于癌与癌旁肝组织交界处按 1∶1 取材；在肿瘤内部至少取材 1 块；对距肿瘤边缘≤1 cm（近癌旁）和>1 cm（远癌旁）范围内的肝组织分别取材 1 块。鉴于多结节性肝癌具有单中心和多中心两种起源方式，在不能除外是由肝内转移引起的卫星结节时，对于单个肿瘤最大直径≤3 cm 的肝癌，应全部取材检查。
4.3 病理描述要点
① 大体标本重点描述：肿瘤的大小、数量、颜色、质地、与血管和胆管的关系、包膜状况、周围肝组织病变、肝硬化类型、肿瘤至切缘的距离、切缘受累情况等。② 显微镜下重点描述：肝癌分化程度（采用国际上常用的 Edmondson-Steiner 四级分级法），肝癌组织学类型，肝癌特殊细胞类型，肿瘤坏死（如 TACE 治疗后），淋巴细胞浸润，间质纤维化的范围和程度，肝癌生长方式包括癌周浸润、包膜侵犯或突破、微血管侵犯、卫星结节等。慢性肝病背景评估推荐采用较为简便的 Scheuer 评分系统和中国慢性病毒性肝炎组织学分级标准。
按照肝癌病理诊断规范，可更多地发现术后复发的高危因素，提高病理诊断报告的质量，满足临床医师更多的关切。已很明确，微血管侵犯和卫星结节是术后复发的高危因素，是选择治疗方案的重要参考依据，应作为常规病理检查指标。
5 更新了肝癌的疗效评价标准
很多原发性肝癌患者或复发性肝癌患者都采用 TACE 或 TACE 加索拉非尼等治疗，治疗后疗效如何，患者是否从抗癌治疗中获益，医生是否继续按原方案治疗，都需要有较好的疗效评价标准。
由于 TACE 和（或）索拉非尼很少能使肿瘤缩小，故建议采用以肿瘤血管生成和密度改变为基础的疗效评估标准即 mRECIST 标准，即以“存活肿瘤”进行评价。对于免疫治疗的评价，可采用免疫相关反应评价标准（immune-related response criteria，irRC）。
根据 mRECIST 评价标准，长期疗效指标为患者的总生存时间（overall survival，OS），短期疗效以肿瘤的影像学应答和手术至疾病进展时间（time to progression，TTP）来评价。根据 mRECIST 标准，肝癌治疗后的变化有 ４ 种情况：CR、PR、SD 及 PD。CR 为完全缓解；PR 为部分缓解，即目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和≥30%；PD 为疾病进展，即目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和≥20% 或出现新病灶；SD 为疾病稳定，介于 PR 与 PD 之间。
尽管已有证据对肝癌进行分期与治疗，但有不少证据的循证级别较低，需要中华医学会肿瘤学分会、中国抗癌协会肝癌专业委员会等带领全体肝癌研究者拿出更高证据级别的研究结果来不断完善与优化中国的肝癌诊治规范。