引用本文： 于志远, 孙岩. 胆囊癌的诊断与治疗进展. 中国普外基础与临床杂志, 2019, 26(3): 282-287. doi: 10.7507/1007-9424.201812102 复制
胆囊癌是胆道最常见的恶性肿瘤，其发病率在消化系统恶性肿瘤中居第 3 位。胆囊癌具有隐匿性、发展速度快、预后差等恶性肿瘤的典型特征，发现时多已属晚期或进展期，仅 25% 的患者有手术机会，5 年生存率约为 15%，近年来无明显提高，改善其愈后的关键在于早期诊断和治疗。笔者现就胆囊癌诊断和治疗的最新进展作一综述。
1 胆囊癌的诊断进展
目前诊断胆囊癌常用的方法有影像学和基因、分子生物学技术。影像学主要包括超声、CT、MRI、正电子发射断层成像技术等。各种影像学方法各有优缺点，在胆囊癌诊断中需综合应用，取长补短，提高检出水平和准确率。基因和分子生物学技术是近年来发展起来的一种诊断胆囊癌的新手段，但在高效性和特异性方面还有待提高，在临床上普及依然任重而道远。
1.1 影像学诊断
1.1.1 超声
超声是目前胆囊癌甚至于胆囊疾病早期诊断和随访的首选，因为超声操作简便、价格相对低廉，而且对胆囊癌的诊断率接近 80%。除此之外，彩色多普勒超声在帮助判断门静脉及肝动脉受侵犯情况上有一定的作用，进而可评估肿瘤的可切除性。但腹壁肥厚、肠管积气、结石强回声干扰、宽大声影的覆盖等均会影响超声图像，使肿瘤易被漏诊[1-2]。超声造影（contrast enhancedultrasound，CEUS）是在静脉注入造影剂，根据肿瘤内血供丰富的特点在超声下观察病灶情况，可检出低速血流信号。与常规超声相比，CEUS 具有更高的特异度、敏感度和准确率，而且阳性预测值和阴性预测值也远高于普通超声。另外，CEUS 对胆囊污泥的诊断准确率为 100%，在临床上可提供信息以区分胆囊癌、胆囊息肉和胆囊腺瘤，但无法评估肿瘤的分期和淋巴结转移情况[3-4]。还有近 3 年来发展的内镜超声（endoscopic ultrasonography，EUS）技术，借助十二指肠镜经十二指肠乳头向胆总管内插管，较高频率的探头使内镜检查不易受到腹壁脂肪、胃肠气体和邻近器官的干扰，可清晰地显示胆管形态、管壁层次以及病变的范围，更能提供关于胆囊癌定性诊断和侵犯深度的确切评价。除此之外，EUS 引导下的细针穿刺术（endoscopic ultrasound guided fine needle aspiration，EUS-FNA）在观察胆管甚至胆囊病变的同时还可行细胞学穿刺病理活检，根据病理结果指导外科手术，其特异度和敏感度均较高[5]。
1.1.2 CT
与超声相比，CT 的诊断正确率更高。除了可以更好的显示肿瘤的形态、大小、部位以及区别良恶性外，在判断肿瘤的肝脏和淋巴结转移方面 CT 更有优势，可以弥补超声的缺陷。CT 对于胆囊癌转移的诊断准确率约为 85%，而且可以帮助判断胆囊癌的分期。但 CT 仍无法取代超声在胆囊癌早期诊断中的地位，其敏感度不如超声。经静脉血管造影下螺旋 CT 可判断有无血管侵犯及周围组织浸润，结合早期动脉相与晚期门静脉相判断病变进展，有望广泛应用于临床。在 CT 增强扫描中对比剂可停留在胆囊癌肿瘤细胞的纤维基质而表现出快进慢出的征象，进而表现为大于或者等于临近肝实质的密度，而在 CT 平扫中胆囊癌呈现为稍低密度。另外，与胆囊癌的快进慢出不同，肝细胞癌多为快进快出征象，成为两者的一个鉴别点。现阶段多排螺旋 CT 已广泛应用于临床，它由常规 CT 发展而来，图像质量更精细，扫描速度更快，且可进行各种后处理，大大提高的了临床的诊断率[6]。
1.1.3 MRI
MRI 能实现多方位成像，而且对软组织的分辨力高，可清晰显示胆囊与周围软组织的关系。与 CT 相比，MRI 能更好地诊断肿瘤的转移和对临近器官的侵犯[7]。另外，有回顾性研究[8]表明，对于原发性胆囊癌的诊断相符率 MRI 最高、超声最低。但其存在扫描时间偏长、费用昂贵、易出现运动伪影等缺点。由 MRI 技术发展而来的磁共振胰胆管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）技术能直观反映胰胆管解剖关系，对于有胆管浸润的胆囊癌的诊断具有独特优势[9]。MRI 联合 MRCP 对胆囊癌的诊断效果佳，特异度和敏感度较高，而且还能准确评估肿瘤的局部浸润范围和判断临床分期，可广泛应用于临床，逐渐受到关注。
1.1.4 正电子发射断层成像技术（PET）
PET 近年来发展较快，目前应用较多的是 18F-FDG PET/CT。胆囊恶性肿瘤组织对 18F-FDG 具有较高的亲合性，可根据 18F-FDG 代谢程度以及病变形态、肿瘤标志物等进行诊断，尤其适用于胆囊息肉样病变的良恶性的判断[10]。与上述几种影像学方法相比，18F-FDG PET/CT 对胆囊癌诊断的敏感度和准确性都较高[11]，但依然不是特异性的，也有假阳性的报道，如在胆囊癌与慢性胆囊炎的鉴别方面[12]。联合应用其他几种影像学方法可进一步提高胆囊癌的诊断率。除此之外，18F-FDG PET/CT 对胆囊癌根治术后残余胆囊癌、胆囊癌复发和远处转移也具有很高的诊断价值，甚至是肾上腺、骨髓等少见的腹腔外转移灶，都有 18F-FDG PET/CT 诊断的报道[13-15]。但 18F-FDG PET/CT 检查因费用高、操作复杂等原因限制了其在临床上的应用，目前 18F-FDG PET/CT 不作为胆囊癌的常规检查，只有在其他检查方法诊断困难时才建议使用。与 PET/CT 相比，PET/MRI 辐射剂量更低、软组织分辨率更高，但扫描时间长、技术尚欠缺，所以临床应用更少[16]。相信随着影像学技术的发展，PET 技术将会广泛应用于临床，大幅提高胆囊癌的诊断率。
1.2 分子生物学及基因诊断
1.2.1 肿瘤标志物
肿瘤标志物检测在胆囊癌诊断中具有重要的参考价值，但作用有限，因为至今尚未发现胆囊癌的特异性肿瘤标志物。目前所知的 CEA、CA19-9、CA125、CA153 等消化系统肿瘤标志物，在胆囊癌的临床分期和术前评估中有一定的指导作用，尤其是 CA19-9。Liu 等[17]的研究表明，随着胆囊癌患者 CA19-9 水平的升高，手术可切除率降低。已有研究[18]表明，与单独检测相比，联合检测以上几种肿瘤标志物，其胆囊癌诊断的敏感度、阳性预测值和准确率均有所提高。近年有研究[19-20]表明，GP73 和 Ki-67 的阳性表达与胆囊癌的增殖、浸润相关，联合检测 GP73 和 Ki-67 有助于判断胆囊癌的进展和预后。与血液相比，胆汁中的肿瘤标志物更加敏感，可结合临床选择。
1.2.2 胆囊癌相关基因
胆囊癌的发生和发展是多种癌基因和抑癌基因异常改变共同作用的结果。目前已发现的促癌基因有 ras、c-myc、c-erbB-2 和 bcl-2 基因，以及某些细胞因子及其受体，抑癌基因有 p53、p16、MTSI、APP、DCC、nm23、Rb 基因等。其中研究较多的是 p53 基因，可用于早期胆囊癌的诊断[21]。检测 ras 基因及其产物 P21 蛋白可提供原发性胆囊癌的分化程度信息，有助于预后的判断[22]。近年有研究[23]表明，高的微血管密度以及低表达的转移抑制基因 1（MISS1）和胆囊癌的恶性生物学行为有关，MISS1 可能通过影响肿瘤微血管密度进而抑制胆囊癌的进展。
2 胆囊癌的分期
目前常用的胆囊癌分期方法有两种，一种为 Nevin 分期，另一种为美国癌症联合委员会（AJCC）参与制定的胆囊癌 TNM 分期。Nevin 分期简单明了、便于记忆，但在肿瘤透壁浸润和器官侵犯方面未进行区分，也未细分肿瘤的淋巴结转移。目前临床最常用的还是 TNM 分期方法，虽然 TNM 分期版本不断更新，但 T 分期是基本保持不变的，而且是 TNM 分期标准中决定手术方式的最重要因素。AJCC 第 8 版癌症分期系统[24-26]于 2018-01-01 在全球启动使用，与第 7 版相比，新版对 T2 期胆囊癌进行了细分，且 N 分期划分标准改为了按转移性（阳性）淋巴结数目来划分（表 1）。
表1
AJCC 第 8 版胆囊癌分期标准
3 胆囊癌的治疗进展
目前，外科手术切除仍是唯一可能治愈胆囊癌的治疗方法，但因胆囊癌病情进展迅速，早期无明显特异性症状且可发生淋巴结转移，目前仅 20%～30% 胆囊癌患者能够得到根治性切除。关于腹腔镜在胆囊癌中的应用，目前大多数学者[27-28]认同的观点是：Tis 和 T1a 期胆囊癌可通过腹腔镜手术获得良好预后。而 T1b 期及以上分期的胆囊癌多主张行开腹手术，因为分期较高的肿瘤侵袭和转移能力增强，再加上腔镜手术易出现胆囊破溃、烟囱效应等，更增加了肿瘤复发和转移的风险。近年来，腹腔镜微创技术不断发展，为腹腔镜在更高分期胆囊癌治疗中的应用提供了可能，已有多家单位和学者[29-30]尝试开展腹腔镜下进展期胆囊癌根治术，且获得满意疗效。但由于技术要求较高、缺乏大样本数据证明，腹腔镜胆囊癌手术的大范围开展仍需进一步探索。由放疗、化疗、分子靶向治疗、介入治疗等构成的辅助治疗适用于进展期尤其是无手术可能的胆囊癌患者，但效果多不确切[31]。
3.1 胆囊癌的手术治疗
3.1.1 原发性胆囊癌
对于 TNM 分期为 0 期和 1 期的早期胆囊癌患者，以往的观点多认为行单纯胆囊切除已经足够，但随着近年来研究的深入，早期胆囊癌的治疗观点已发生转变。新的观点认为: Tis 期和 1 期中的 T1a 期胆囊癌行单纯胆囊切除使胆囊管切缘良性即可，对于易发生淋巴结转移的 T1b 期胆囊癌，行胆囊切除+肝十二指肠韧带清扫基本获得认同，然而是否行胆囊床 2 cm 的楔型肝切除仍存在争议，笔者更倾向于行包含肝切除的观点，虽然手术创伤会增大，但在降低肿瘤残留和转移概率方面的效果是毋庸置疑的，在此基础上再重新评估 T 分期[32-33]。对 2 期和 3 期胆囊癌可行标准的胆囊癌根治术，术式包括全胆囊的完整切除，胆囊床肝组织适当切除（距肿瘤 2 cm 以上，或Ⅳb、Ⅴ段切除）以及胆囊三角区的清扫，肝十二指肠韧带淋巴结，肝总动脉旁、十二指肠周围和胰头后方淋巴结，以及肠系膜上动脉周围淋巴结的整块切除[34-35]。部分 3 期和 4 期胆囊癌甚至需要行扩大胆囊癌根治术，即在标准根治术基础上根据肿瘤浸润程度行扩大肝段甚至半肝切除，淋巴结的扩大清扫以及右上腹脏器的联合切除。若肿瘤已出现肝脏多发转移，以及远处脏器和淋巴结转移，手术无法达到 R0 切除且不能提高患者生存质量，应避免手术，行对症保守治疗。另外，术前黄疸被认为是根治性胆囊癌切除的相对禁忌证，有研究[36]表明，伴有黄疸的胆囊癌患者术后并发症增多，总生存率明显降低，因此可手术切除的胆囊癌患者术前应仔细评估，权衡利弊。而对于晚期胆囊癌无法手术切除且存在梗阻性黄疸的患者，可行姑息性手术解除黄疸，改善患者生存质量。
3.1.2 意外胆囊癌
意外胆囊癌（unexpected gall-bladder cancer，UGC）是指临床上因良性疾病施行胆囊切除术时，术中或术后病理学检查发现的胆囊癌。近年来，随着腹腔镜胆囊切除术（laparoscopic cholecystectomy，LC）的广泛开展，UGC 的报道也逐年增多。偶然检测到胆囊肿瘤可以通过适当的手术干预和化疗来延长生存率，在高龄、女性或胆囊结石的患者中，不应忽视肿瘤的可能性。在胆囊切除术中应行冰冻病理学检查，如果对诊断存疑，术后应行石蜡标本的病理学检查[37-38]。关于手术方式的选择有很多种看法，笔者比较认同以下原则：若术中能确诊，对于 Tis 期和 T1a 期患者，无胆囊破损，可以选择单纯胆囊切除术；对于 T1b 期及以上分期的患者应及时中转开腹，行标准甚至扩大胆囊癌根治术以获得 R0 切除，手术切除范围及原则同原发性胆囊癌；若已存在广泛转移，可行姑息性治疗。对术后病理学检查证实为胆囊癌的患者应尽可能二次行根治性切除术，以提高生存率[39-40]。
3.2 胆囊癌的辅助治疗
3.2.1 放疗
目前胆囊癌的常见放疗方式有术中放疗、外照射、胆道腔内近距放疗等，其安全性和准确性也随着放疗技术的进步而得到了很大的提高，众多放疗方式中使用最多的为外照射。如今的放疗技术已由 2D 普通放疗发展为三维适形放疗（conformal radiotherapy，CRT）、调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）、立体定向体部放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT），这为中晚期胆囊癌患者带来了潜在的降期可能，改善临近器官和区域淋巴结转移，增加了 R0 切除的机会，但是要大范围开展，其效果还需进一步的研究和实验来验证[41]。
3.2.2 化疗
目前尚缺乏针对胆囊癌的有效化疗药物，亦无统一、标准的联合化疗方案可供参考。腺癌为胆囊癌最多见的病理类型，据此美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐采用以 5-氟尿嘧啶（5-FU）为基础的化疗方案，5-FU、吉西他滨和奥沙利铂为此方案的常用化疗药物。大量Ⅱ期临床试验证实，多药联合可提高化疗疗效，其中以氟尿嘧啶+丝裂霉素+多柔比星的 FAM 方案最常用。对晚期无法切除的胆囊癌患者采用 FAM 方案可使肿瘤体积明显缩小，实现肿瘤降期，进而创造手术机会、增加局部控制率[42]。但对于晚期胆囊癌是否常规应用新辅助化疗仍存在争议。Hakeem 等学者[43]通过 meta 分析发现，只有 1/3 的晚期新辅助化疗患者受益，实现 R0 切除。目前以吉西他滨为基础的化疗方案开始初步在临床上得到应用。Dierks 等人[44]通过临床病例分析证明：对于不能切除的胆囊癌患者，吉西他滨+顺铂是一种有效且安全的治疗方法，值得在临床上推广。介入区域性化疗在治疗胆囊癌方面也具有较好的疗效，即将化疗药物通过肝总动脉直接注入病变部位，但不适用于胆囊癌全身多发性转移患者[1]。
3.2.3 其他治疗
现代科学水平的提高使肿瘤的基因治疗成为可能，比如与胆管恶性肿瘤相关的抑癌基因治疗、自杀基因联合放射治疗等。以肿瘤细胞过度表达的某种信号分子为靶点，选择特异性的阻断剂干预该分子调控的信号转导通路是分子靶向治疗的原理，通过这种方式可抑制肿瘤的生长和侵袭，已知的与胆管恶性肿瘤相关的靶点主要有血管内皮因子（VEGF）和表皮生长因子受体（EGFR），仍有许多潜在的靶点等待发现。吉非替尼、拉帕尼替、曲妥珠单抗等是已进入临床试验阶段的分子靶向药物，但都对胆囊癌无显著效果。因此有学者提出胆囊癌基因靶点众多的假设，认为单一分子靶向药物只对极少数患者起作用，可以通过高通量测序（highthroughput sequencing）发现特定的突变基因位点，在此基础上再有针对性地使用分子靶向药物，进而达到提高疗效的目的。Wang 等[45]认为，微小 RNA（miRNA）与胆囊癌的增殖和侵袭密切相关，通过实验发现 miR-30b 和 miR-340 的过表达抑制了胆囊癌细胞的增殖和侵袭，进一步提出靶向 ecto-5'-核苷酸酶（NT5E）的 miRNA（miR-30b 和 miR-340）作为胆囊癌治疗靶点的观点。近期，Xue 等学者[46]也通过免疫组化试验证明 P1M1 也是胆囊癌的靶点之一，可通过抑制 P1M1 的表达调节糖酵解进而抑制胆囊癌的发展。关于分子靶点的研究尚不够深入，需要进行更深入的研究和更广泛的实验，相信随着分子生物学研究的进展，基因和分子靶向治疗将迎来更广阔的前景。
4 前景和展望
作为胆管系统最常见的恶性肿瘤，胆囊癌恶性程度高、发展快，往往发现时已属中晚期，失去手术机会，故早期诊断和预防胆囊癌至关重要。有研究[47-48]已表明，胆囊癌的发生发展与众多流行病学危险因素有关，主要为胆囊结石和息肉，建议对有症状或无症状但结石直径大于 3 cm 的胆囊结石患者，以及息肉直径大于 1 cm 或息肉血管丰富的胆囊息肉患者，应行胆囊切除术预防肿瘤的发生。其他已知的与胆囊癌有关的流行病学危险因素还有先天性胰胆管合流异常、Mirizzi 综合征、家族史、高龄、女性性激素、吸烟、饮酒、高热量饮食等。胆囊癌高危人群要定期复查，提高早期诊断率，以期早发现早治疗，改善预后。在生活上可通过控制身体质量、控制烟酒摄入量、改变饮食习惯等降低胆囊癌的发病率[49-50]。除此之外，我们应该探索分辨率更高、更加先进的影像学检查手段以及寻找可能的胆囊癌特有的血清标志物，从而能尽早诊断胆囊癌并进行治疗以提高生存率，改善预后。在治疗方面，目前应积极采用以手术为主的综合治疗方法，努力发展并完善化疗和放疗。由于恶性肿瘤是基因疾病，胆囊癌治疗的突破性进展可能在于找到特定的胆囊癌基因和分子靶点，从而对胆囊癌进行基因干预和精确靶点治疗，今后需深入开展在分子生物学方面的研究和实验，以寻求治疗胆囊癌的新方法。
胆囊癌是胆道最常见的恶性肿瘤，其发病率在消化系统恶性肿瘤中居第 3 位。胆囊癌具有隐匿性、发展速度快、预后差等恶性肿瘤的典型特征，发现时多已属晚期或进展期，仅 25% 的患者有手术机会，5 年生存率约为 15%，近年来无明显提高，改善其愈后的关键在于早期诊断和治疗。笔者现就胆囊癌诊断和治疗的最新进展作一综述。
1 胆囊癌的诊断进展
目前诊断胆囊癌常用的方法有影像学和基因、分子生物学技术。影像学主要包括超声、CT、MRI、正电子发射断层成像技术等。各种影像学方法各有优缺点，在胆囊癌诊断中需综合应用，取长补短，提高检出水平和准确率。基因和分子生物学技术是近年来发展起来的一种诊断胆囊癌的新手段，但在高效性和特异性方面还有待提高，在临床上普及依然任重而道远。
1.1 影像学诊断
1.1.1 超声
超声是目前胆囊癌甚至于胆囊疾病早期诊断和随访的首选，因为超声操作简便、价格相对低廉，而且对胆囊癌的诊断率接近 80%。除此之外，彩色多普勒超声在帮助判断门静脉及肝动脉受侵犯情况上有一定的作用，进而可评估肿瘤的可切除性。但腹壁肥厚、肠管积气、结石强回声干扰、宽大声影的覆盖等均会影响超声图像，使肿瘤易被漏诊[1-2]。超声造影（contrast enhancedultrasound，CEUS）是在静脉注入造影剂，根据肿瘤内血供丰富的特点在超声下观察病灶情况，可检出低速血流信号。与常规超声相比，CEUS 具有更高的特异度、敏感度和准确率，而且阳性预测值和阴性预测值也远高于普通超声。另外，CEUS 对胆囊污泥的诊断准确率为 100%，在临床上可提供信息以区分胆囊癌、胆囊息肉和胆囊腺瘤，但无法评估肿瘤的分期和淋巴结转移情况[3-4]。还有近 3 年来发展的内镜超声（endoscopic ultrasonography，EUS）技术，借助十二指肠镜经十二指肠乳头向胆总管内插管，较高频率的探头使内镜检查不易受到腹壁脂肪、胃肠气体和邻近器官的干扰，可清晰地显示胆管形态、管壁层次以及病变的范围，更能提供关于胆囊癌定性诊断和侵犯深度的确切评价。除此之外，EUS 引导下的细针穿刺术（endoscopic ultrasound guided fine needle aspiration，EUS-FNA）在观察胆管甚至胆囊病变的同时还可行细胞学穿刺病理活检，根据病理结果指导外科手术，其特异度和敏感度均较高[5]。
1.1.2 CT
与超声相比，CT 的诊断正确率更高。除了可以更好的显示肿瘤的形态、大小、部位以及区别良恶性外，在判断肿瘤的肝脏和淋巴结转移方面 CT 更有优势，可以弥补超声的缺陷。CT 对于胆囊癌转移的诊断准确率约为 85%，而且可以帮助判断胆囊癌的分期。但 CT 仍无法取代超声在胆囊癌早期诊断中的地位，其敏感度不如超声。经静脉血管造影下螺旋 CT 可判断有无血管侵犯及周围组织浸润，结合早期动脉相与晚期门静脉相判断病变进展，有望广泛应用于临床。在 CT 增强扫描中对比剂可停留在胆囊癌肿瘤细胞的纤维基质而表现出快进慢出的征象，进而表现为大于或者等于临近肝实质的密度，而在 CT 平扫中胆囊癌呈现为稍低密度。另外，与胆囊癌的快进慢出不同，肝细胞癌多为快进快出征象，成为两者的一个鉴别点。现阶段多排螺旋 CT 已广泛应用于临床，它由常规 CT 发展而来，图像质量更精细，扫描速度更快，且可进行各种后处理，大大提高的了临床的诊断率[6]。
1.1.3 MRI
MRI 能实现多方位成像，而且对软组织的分辨力高，可清晰显示胆囊与周围软组织的关系。与 CT 相比，MRI 能更好地诊断肿瘤的转移和对临近器官的侵犯[7]。另外，有回顾性研究[8]表明，对于原发性胆囊癌的诊断相符率 MRI 最高、超声最低。但其存在扫描时间偏长、费用昂贵、易出现运动伪影等缺点。由 MRI 技术发展而来的磁共振胰胆管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）技术能直观反映胰胆管解剖关系，对于有胆管浸润的胆囊癌的诊断具有独特优势[9]。MRI 联合 MRCP 对胆囊癌的诊断效果佳，特异度和敏感度较高，而且还能准确评估肿瘤的局部浸润范围和判断临床分期，可广泛应用于临床，逐渐受到关注。
1.1.4 正电子发射断层成像技术（PET）
PET 近年来发展较快，目前应用较多的是 18F-FDG PET/CT。胆囊恶性肿瘤组织对 18F-FDG 具有较高的亲合性，可根据 18F-FDG 代谢程度以及病变形态、肿瘤标志物等进行诊断，尤其适用于胆囊息肉样病变的良恶性的判断[10]。与上述几种影像学方法相比，18F-FDG PET/CT 对胆囊癌诊断的敏感度和准确性都较高[11]，但依然不是特异性的，也有假阳性的报道，如在胆囊癌与慢性胆囊炎的鉴别方面[12]。联合应用其他几种影像学方法可进一步提高胆囊癌的诊断率。除此之外，18F-FDG PET/CT 对胆囊癌根治术后残余胆囊癌、胆囊癌复发和远处转移也具有很高的诊断价值，甚至是肾上腺、骨髓等少见的腹腔外转移灶，都有 18F-FDG PET/CT 诊断的报道[13-15]。但 18F-FDG PET/CT 检查因费用高、操作复杂等原因限制了其在临床上的应用，目前 18F-FDG PET/CT 不作为胆囊癌的常规检查，只有在其他检查方法诊断困难时才建议使用。与 PET/CT 相比，PET/MRI 辐射剂量更低、软组织分辨率更高，但扫描时间长、技术尚欠缺，所以临床应用更少[16]。相信随着影像学技术的发展，PET 技术将会广泛应用于临床，大幅提高胆囊癌的诊断率。
1.2 分子生物学及基因诊断
1.2.1 肿瘤标志物
肿瘤标志物检测在胆囊癌诊断中具有重要的参考价值，但作用有限，因为至今尚未发现胆囊癌的特异性肿瘤标志物。目前所知的 CEA、CA19-9、CA125、CA153 等消化系统肿瘤标志物，在胆囊癌的临床分期和术前评估中有一定的指导作用，尤其是 CA19-9。Liu 等[17]的研究表明，随着胆囊癌患者 CA19-9 水平的升高，手术可切除率降低。已有研究[18]表明，与单独检测相比，联合检测以上几种肿瘤标志物，其胆囊癌诊断的敏感度、阳性预测值和准确率均有所提高。近年有研究[19-20]表明，GP73 和 Ki-67 的阳性表达与胆囊癌的增殖、浸润相关，联合检测 GP73 和 Ki-67 有助于判断胆囊癌的进展和预后。与血液相比，胆汁中的肿瘤标志物更加敏感，可结合临床选择。
1.2.2 胆囊癌相关基因
胆囊癌的发生和发展是多种癌基因和抑癌基因异常改变共同作用的结果。目前已发现的促癌基因有 ras、c-myc、c-erbB-2 和 bcl-2 基因，以及某些细胞因子及其受体，抑癌基因有 p53、p16、MTSI、APP、DCC、nm23、Rb 基因等。其中研究较多的是 p53 基因，可用于早期胆囊癌的诊断[21]。检测 ras 基因及其产物 P21 蛋白可提供原发性胆囊癌的分化程度信息，有助于预后的判断[22]。近年有研究[23]表明，高的微血管密度以及低表达的转移抑制基因 1（MISS1）和胆囊癌的恶性生物学行为有关，MISS1 可能通过影响肿瘤微血管密度进而抑制胆囊癌的进展。
2 胆囊癌的分期
目前常用的胆囊癌分期方法有两种，一种为 Nevin 分期，另一种为美国癌症联合委员会（AJCC）参与制定的胆囊癌 TNM 分期。Nevin 分期简单明了、便于记忆，但在肿瘤透壁浸润和器官侵犯方面未进行区分，也未细分肿瘤的淋巴结转移。目前临床最常用的还是 TNM 分期方法，虽然 TNM 分期版本不断更新，但 T 分期是基本保持不变的，而且是 TNM 分期标准中决定手术方式的最重要因素。AJCC 第 8 版癌症分期系统[24-26]于 2018-01-01 在全球启动使用，与第 7 版相比，新版对 T2 期胆囊癌进行了细分，且 N 分期划分标准改为了按转移性（阳性）淋巴结数目来划分（表 1）。
表1
AJCC 第 8 版胆囊癌分期标准
3 胆囊癌的治疗进展
目前，外科手术切除仍是唯一可能治愈胆囊癌的治疗方法，但因胆囊癌病情进展迅速，早期无明显特异性症状且可发生淋巴结转移，目前仅 20%～30% 胆囊癌患者能够得到根治性切除。关于腹腔镜在胆囊癌中的应用，目前大多数学者[27-28]认同的观点是：Tis 和 T1a 期胆囊癌可通过腹腔镜手术获得良好预后。而 T1b 期及以上分期的胆囊癌多主张行开腹手术，因为分期较高的肿瘤侵袭和转移能力增强，再加上腔镜手术易出现胆囊破溃、烟囱效应等，更增加了肿瘤复发和转移的风险。近年来，腹腔镜微创技术不断发展，为腹腔镜在更高分期胆囊癌治疗中的应用提供了可能，已有多家单位和学者[29-30]尝试开展腹腔镜下进展期胆囊癌根治术，且获得满意疗效。但由于技术要求较高、缺乏大样本数据证明，腹腔镜胆囊癌手术的大范围开展仍需进一步探索。由放疗、化疗、分子靶向治疗、介入治疗等构成的辅助治疗适用于进展期尤其是无手术可能的胆囊癌患者，但效果多不确切[31]。
3.1 胆囊癌的手术治疗
3.1.1 原发性胆囊癌
对于 TNM 分期为 0 期和 1 期的早期胆囊癌患者，以往的观点多认为行单纯胆囊切除已经足够，但随着近年来研究的深入，早期胆囊癌的治疗观点已发生转变。新的观点认为: Tis 期和 1 期中的 T1a 期胆囊癌行单纯胆囊切除使胆囊管切缘良性即可，对于易发生淋巴结转移的 T1b 期胆囊癌，行胆囊切除+肝十二指肠韧带清扫基本获得认同，然而是否行胆囊床 2 cm 的楔型肝切除仍存在争议，笔者更倾向于行包含肝切除的观点，虽然手术创伤会增大，但在降低肿瘤残留和转移概率方面的效果是毋庸置疑的，在此基础上再重新评估 T 分期[32-33]。对 2 期和 3 期胆囊癌可行标准的胆囊癌根治术，术式包括全胆囊的完整切除，胆囊床肝组织适当切除（距肿瘤 2 cm 以上，或Ⅳb、Ⅴ段切除）以及胆囊三角区的清扫，肝十二指肠韧带淋巴结，肝总动脉旁、十二指肠周围和胰头后方淋巴结，以及肠系膜上动脉周围淋巴结的整块切除[34-35]。部分 3 期和 4 期胆囊癌甚至需要行扩大胆囊癌根治术，即在标准根治术基础上根据肿瘤浸润程度行扩大肝段甚至半肝切除，淋巴结的扩大清扫以及右上腹脏器的联合切除。若肿瘤已出现肝脏多发转移，以及远处脏器和淋巴结转移，手术无法达到 R0 切除且不能提高患者生存质量，应避免手术，行对症保守治疗。另外，术前黄疸被认为是根治性胆囊癌切除的相对禁忌证，有研究[36]表明，伴有黄疸的胆囊癌患者术后并发症增多，总生存率明显降低，因此可手术切除的胆囊癌患者术前应仔细评估，权衡利弊。而对于晚期胆囊癌无法手术切除且存在梗阻性黄疸的患者，可行姑息性手术解除黄疸，改善患者生存质量。
3.1.2 意外胆囊癌
意外胆囊癌（unexpected gall-bladder cancer，UGC）是指临床上因良性疾病施行胆囊切除术时，术中或术后病理学检查发现的胆囊癌。近年来，随着腹腔镜胆囊切除术（laparoscopic cholecystectomy，LC）的广泛开展，UGC 的报道也逐年增多。偶然检测到胆囊肿瘤可以通过适当的手术干预和化疗来延长生存率，在高龄、女性或胆囊结石的患者中，不应忽视肿瘤的可能性。在胆囊切除术中应行冰冻病理学检查，如果对诊断存疑，术后应行石蜡标本的病理学检查[37-38]。关于手术方式的选择有很多种看法，笔者比较认同以下原则：若术中能确诊，对于 Tis 期和 T1a 期患者，无胆囊破损，可以选择单纯胆囊切除术；对于 T1b 期及以上分期的患者应及时中转开腹，行标准甚至扩大胆囊癌根治术以获得 R0 切除，手术切除范围及原则同原发性胆囊癌；若已存在广泛转移，可行姑息性治疗。对术后病理学检查证实为胆囊癌的患者应尽可能二次行根治性切除术，以提高生存率[39-40]。
3.2 胆囊癌的辅助治疗
3.2.1 放疗
目前胆囊癌的常见放疗方式有术中放疗、外照射、胆道腔内近距放疗等，其安全性和准确性也随着放疗技术的进步而得到了很大的提高，众多放疗方式中使用最多的为外照射。如今的放疗技术已由 2D 普通放疗发展为三维适形放疗（conformal radiotherapy，CRT）、调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）、立体定向体部放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT），这为中晚期胆囊癌患者带来了潜在的降期可能，改善临近器官和区域淋巴结转移，增加了 R0 切除的机会，但是要大范围开展，其效果还需进一步的研究和实验来验证[41]。
3.2.2 化疗
目前尚缺乏针对胆囊癌的有效化疗药物，亦无统一、标准的联合化疗方案可供参考。腺癌为胆囊癌最多见的病理类型，据此美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐采用以 5-氟尿嘧啶（5-FU）为基础的化疗方案，5-FU、吉西他滨和奥沙利铂为此方案的常用化疗药物。大量Ⅱ期临床试验证实，多药联合可提高化疗疗效，其中以氟尿嘧啶+丝裂霉素+多柔比星的 FAM 方案最常用。对晚期无法切除的胆囊癌患者采用 FAM 方案可使肿瘤体积明显缩小，实现肿瘤降期，进而创造手术机会、增加局部控制率[42]。但对于晚期胆囊癌是否常规应用新辅助化疗仍存在争议。Hakeem 等学者[43]通过 meta 分析发现，只有 1/3 的晚期新辅助化疗患者受益，实现 R0 切除。目前以吉西他滨为基础的化疗方案开始初步在临床上得到应用。Dierks 等人[44]通过临床病例分析证明：对于不能切除的胆囊癌患者，吉西他滨+顺铂是一种有效且安全的治疗方法，值得在临床上推广。介入区域性化疗在治疗胆囊癌方面也具有较好的疗效，即将化疗药物通过肝总动脉直接注入病变部位，但不适用于胆囊癌全身多发性转移患者[1]。
3.2.3 其他治疗
现代科学水平的提高使肿瘤的基因治疗成为可能，比如与胆管恶性肿瘤相关的抑癌基因治疗、自杀基因联合放射治疗等。以肿瘤细胞过度表达的某种信号分子为靶点，选择特异性的阻断剂干预该分子调控的信号转导通路是分子靶向治疗的原理，通过这种方式可抑制肿瘤的生长和侵袭，已知的与胆管恶性肿瘤相关的靶点主要有血管内皮因子（VEGF）和表皮生长因子受体（EGFR），仍有许多潜在的靶点等待发现。吉非替尼、拉帕尼替、曲妥珠单抗等是已进入临床试验阶段的分子靶向药物，但都对胆囊癌无显著效果。因此有学者提出胆囊癌基因靶点众多的假设，认为单一分子靶向药物只对极少数患者起作用，可以通过高通量测序（highthroughput sequencing）发现特定的突变基因位点，在此基础上再有针对性地使用分子靶向药物，进而达到提高疗效的目的。Wang 等[45]认为，微小 RNA（miRNA）与胆囊癌的增殖和侵袭密切相关，通过实验发现 miR-30b 和 miR-340 的过表达抑制了胆囊癌细胞的增殖和侵袭，进一步提出靶向 ecto-5'-核苷酸酶（NT5E）的 miRNA（miR-30b 和 miR-340）作为胆囊癌治疗靶点的观点。近期，Xue 等学者[46]也通过免疫组化试验证明 P1M1 也是胆囊癌的靶点之一，可通过抑制 P1M1 的表达调节糖酵解进而抑制胆囊癌的发展。关于分子靶点的研究尚不够深入，需要进行更深入的研究和更广泛的实验，相信随着分子生物学研究的进展，基因和分子靶向治疗将迎来更广阔的前景。
4 前景和展望
作为胆管系统最常见的恶性肿瘤，胆囊癌恶性程度高、发展快，往往发现时已属中晚期，失去手术机会，故早期诊断和预防胆囊癌至关重要。有研究[47-48]已表明，胆囊癌的发生发展与众多流行病学危险因素有关，主要为胆囊结石和息肉，建议对有症状或无症状但结石直径大于 3 cm 的胆囊结石患者，以及息肉直径大于 1 cm 或息肉血管丰富的胆囊息肉患者，应行胆囊切除术预防肿瘤的发生。其他已知的与胆囊癌有关的流行病学危险因素还有先天性胰胆管合流异常、Mirizzi 综合征、家族史、高龄、女性性激素、吸烟、饮酒、高热量饮食等。胆囊癌高危人群要定期复查，提高早期诊断率，以期早发现早治疗，改善预后。在生活上可通过控制身体质量、控制烟酒摄入量、改变饮食习惯等降低胆囊癌的发病率[49-50]。除此之外，我们应该探索分辨率更高、更加先进的影像学检查手段以及寻找可能的胆囊癌特有的血清标志物，从而能尽早诊断胆囊癌并进行治疗以提高生存率，改善预后。在治疗方面，目前应积极采用以手术为主的综合治疗方法，努力发展并完善化疗和放疗。由于恶性肿瘤是基因疾病，胆囊癌治疗的突破性进展可能在于找到特定的胆囊癌基因和分子靶点，从而对胆囊癌进行基因干预和精确靶点治疗，今后需深入开展在分子生物学方面的研究和实验，以寻求治疗胆囊癌的新方法。
