引用本文： 郭兵, 杨小李, 舒强, 彭方毅, 方程, 淦宇, 苏松, 李波. 术前经导管动脉化疗栓塞治疗对 BCLC 0–A 期肝细胞肝癌患者预后的影响. 中国普外基础与临床杂志, 2019, 26(11): 1284-1288. doi: 10.7507/1007-9424.201905115 复制
肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我国常见的恶性肿瘤，早发现、早诊断是其治疗的关键，而对极早期和早期的 HCC（BCLC 0–A 期 HCC）的诊治同样不可忽视[1]。随着对高危人群筛查的推广，BCLC 0–A 期 HCC 也越来越多地被发现[2-3]。对 BCLC 0–A 期 HCC，外科手术、局部消融、肝移植等治疗均能取得满意的治疗效果[1, 4]，但是有部分患者在首诊时因费用、风俗等原因不选择手术而要求行经导管动脉化疗栓塞（TACE）治疗，然而部分患者最终仍不得不选择接受手术治疗。对于 BCLC 0–A 期 HCC 患者术前 TACE 是否临床获益尚不清楚[5]。对此，本研究也对就诊于西南医科大学附属医院肝胆外科的 BCLC 0–A 期 HCC 行根治性肿瘤切除术患者的临床病理资料进行回顾性分析，初步探索根治性肿瘤切除术前行 TACE 治疗对 BCLC 0–A 期 HCC 患者预后的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本回顾性研究按照《2013 年赫尔辛基宣言》及国家和国际准则进行，经西南医科大学附属医院伦理审查委员会审批（KY2018087），所纳入患者均已签署知情同意书。对 2006 年 1 月至 2018 年 6 月期间西南医科大学附属医院肝胆外科的 1 687 例诊断并治疗的 HCC 患者进行筛选及入组评估，最终确认了 465 例 BCLC 0–A 期 HCC 患者。本组患者入组标准[1, 6-8]：① 术前影像学检查孤立肿瘤、无血管侵犯、肝功能为 Child-Pugh A 级；② 多发肿瘤（肿瘤数≤3 个，直径<3 cm）、肝功能为 Child-Pugh A、B 级；③ 所有患者术前均未接受其他任何抗肿瘤治疗。根据术前是否行 TACE 治疗分为术前 TACE 组和直接手术组，2 组患者的基线特征包括年龄、性别、病因、合并症等情况，2 组患者的基线资料比较差异无统计学意义（P>0.050），见表1。
表1
术前 TACE 组和直接手术组患者临床资料比较［例（%）］
1.2 治疗方式
术前 TACE 组患者采用 Seldinger 方法穿刺股动脉，置入导管（5F-RH 管、5F-yashiro 管，Cook）行腹腔动脉及肝动脉造影，了解肿瘤血供。选择性动脉插管（5F-RH 管、5F-yashiro 管，Cook；2.7F-SP 微导管，Teruno）至肿瘤供血动脉内，灌注化疗药物洛铂（Lobaplatin，海南长安国际制药有限公司）30～50 mg；再将碘化油 10～20 mL+表阿霉素 30～50 mg 混合乳剂注入肝脏肿瘤供血动脉内；最后用明胶海绵或聚乙烯醇（polyvinylalcohol）颗粒栓塞肿瘤供血动脉近端。首次 TACE 至手术时间间隔为 3～12 个月（中位时间为 6 个月）。直接手术组直接进行肿瘤切除术。2 组患者术前和术中超声检查评估门静脉或肝静脉主要分支的肿瘤数量、大小和侵袭、转移的情况，均行根治性肿瘤切除术，术后通过病理检查评估是否行了 R0 切除。
1.3 观察指标
观察 2 组患者术后总生存率和无瘤生存率；术后复发人数及复发原因（由于目前对复发无统一的定义，故术后再发肝癌均认为是复发）；术后病理检查及并发症情况（包括腹水、肝功能、感染等）。
1.4 术后随访
所有患者术后第 1 年内每 3～6 个月随访 1 次，此后每 6 个月随访 1 次，监测患者的肝功能、胸片、腹部超声、增强 CT 或增强磁共振检查，随访时间截至 2018 年 6 月。
1.5 统计学方法
采用 SPSS 24.0 统计软件对数据进行整理与分析。连续型数据和分类型数据分别采用 Mann-Whitney U 检验、χ2 检验或 Fisher 精确检验（双侧）进行评估。采用 Kaplan-Meier 法分析 2 组间患者总生存和无瘤生存情况；采用 Cox 比例风险模型分析术前 TACE 是否是影响 HCC 患者预后的独立危险因素。检验水准 α=0.050。
2 结果
2.1 手术情况
术前 TACE 组中行 3 次及以上 TACE 治疗的患者为 13 例，余 87 例患者均接受了 1～2 次 TACE 治疗。463 例（99.6%）患者为 R0 切除，140 例（30.1%）术中阻断了入肝血管，血管阻断时间中位数为 13 min，四分位数为（P25=10.00，P75=17.00）；40 例（8.6%）患者发生了术后并发症，包括出血、轻度胸腹水、感染、轻度黄疸等，2 组的并发症见表 1。
2.2 肿瘤复发及患者死亡情况
本组患者随访时间 1～144 个月，中位随访时间 55 个月。本组肿瘤复发患者为 197 例，其治疗按照指南[1, 4]进行手术、TACE 或化疗等；死亡患者为 166 例。2 组患者复发后治疗和死亡原因见表2。2 组间患者的复发率比较差异无统计学意义（χ2=1.656，P=0.198），而术前 TACE 组的死亡率明显高于直接手术组（χ2=5.889，P=0.015）。
表2
术前 TACE 组和直接手术组患者的复发情况及治疗和死亡原因［例（%）］
2.3 术前 TACE 组和直接手术组患者生存情况分析
术前 TACE 组和直接手术组患者的总生存率和无瘤生存率见表3。Kaplan-Meier 法分析结果显示，直接手术组患者的总生存和无瘤生存情况均明显优于术前 TACE 组（分别为 P=0.009、P=0.033），见图1。
表3
术前 TACE 组和直接手术组患者的生存情况（%）
图1
示直接手术组和术前 TACE 组的总生存曲线（a）和无瘤生存曲线（b）
2.4 影响 BCLC 0–A 期 HCC 预后的因素分析结果
单因素分析结果显示，术前合并症、肿瘤分化程度、微血管侵犯和术前 TACE 治疗与 BCLC 0–A 期HCC 患者预后生存有关（P<0.050），见表4；将上述因素纳入 Cox 风险比例回归模型中分析结果显示，术前 TACE 治疗 ［HR=1.389，95%CI 为（1.158，2.199），P=0.021］ 和术前合并症 ［HR=1.611，95%CI（1.255，2.708），P=0.010］ 为影响 BCLC 0–A 期 HCC 患者预后的危险因素，见表5。
表4
影响 BCLC 0–A 期 HCC 预后的单因素分析结果
表5
影响 BCLC 0–A 期 HCC 预后的多因素分析结果
3 讨论
原发性肝癌是目前我国第 4 位的常见恶性肿瘤及第 3 位的肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康[4]。外科治疗是原发性肝癌患者获得长期生存的最重要手段，对于 BCLC 0–A 期 HCC 患者指南仍推荐首选手术切除[1]。但是有一部分 BCLC 0–A 期 HCC 患者因治疗费用、风俗习惯、预后期望值等原因在首诊时不愿接受手术治疗而要求非手术治疗（如介入、消融、放疗、中药等），但部分患者的肿瘤进展并不能得到有效控制，并且日趋严重，最终仍选择了手术切除治疗。
对于直径≤3 cm 的肝癌（小肝癌），虽然手术切除和射频消融的疗效比较差异无统计学意义，但长期随访结果显示，手术切除的远期疗效更好[4]；另有回顾性研究[11]已证实手术前行 TACE 后再手术不能提高可切除 HCC 患者的总生存率和无瘤生存率。
但是专门针对 BCLC 0–A 期 HCC 患者术前先行 TACE 后再手术对术后生存情况的相关研究比较少[11-15]。本研究对我院收治的首次针对 BCLC 0–A 期 HCC 患者术前先行 TACE 后再手术对预后的影响进行探讨，结果发现，直接手术切除和术前 TACE 治疗后再手术患者的 5 年生存率分别为 74.3% 和 52.3%、无瘤生存率分别为 51.5% 和 40.4%，Kaplan-Meier 法分析结果显示，直接手术切除患者的总体生存和无瘤生存均明显优于术前先行 TACE 后再手术患者，但 2 组患者的复发率比较差异无统计学意义。本研究结果提示，术前先行 TACE 后再手术并不能使 BCLC 0–A 期 HCC 患者生存获益，反而是其预后不良的独立危险因素，分析其原因，我们推测，术前行 TACE 的患者，先行介入治疗后，一方面在 TACE 栓塞诱导肿瘤缺血的微环境中微血管生成增强会促进肿瘤活力[16-18]，其中多种血管生成因子会显著提高，尤其是以细胞间黏附分子-1、白细胞介素-6 和骨桥蛋白持续升高为特征[19]；另一方面 TACE 治疗无法实现肿瘤的完全坏死并且会增加肿瘤血管内皮细胞的增殖活性。这些原因使得 TACE 后的肿瘤微环境异于直接手术组，即使 R0 切除率达 99% 以上，术后仍不可避免发生肿瘤复发[20]以及肝内转移[21]。另外，由于近年来对于肝癌术后近期复发界限定义模糊且目前无统一标准[4]，本研究中将术后再发肝癌病例统一认定为肿瘤复发，在本研究初步探索的基础上，对于近期复发或术后新发肝癌治疗措施对远期预后的影响也许需要更严谨的临床研究。
总之，在本研究中对于部分 BCLC 0–A 期 HCC 患者采用了术前介入（TACE）联合手术的治疗方式，相较于以往对小肝癌治疗中单独的手术、介入、射频等经典的治疗方式[1, 4]，这是对 BCLC 0–A 期 HCC 治疗方式的新探索。从本研究结果看，对于 BCLC 0–A 期 HCC 患者，根治性肿瘤切除术前行 TACE 治疗是其远期预后的独立危险因素；由于术前 TACE 治疗延长了首诊到手术的时间间隔[22]，可能会导致生存率降低；并且手术前介入治疗会增加治疗费用、延长病程等。因此，若无特殊原因，建议直接行根治性肿瘤切除术仍应为 BCLC 0–A 期 HCC 的首选治疗方案，但该结论仍需要更严谨的临床随机对照试验进一步验证。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：郭兵、杨小李、舒强、彭方毅对西南医科大学附属医院就诊的肝癌患者回访及本研究的数据收集及整理；郭兵、杨小李负责伦理审批；郭兵负责撰写初稿；方程、淦宇统计学指导及辅助撰稿；苏松投稿前负责稿件的初审等；李波负责整个研究的进度及稿件审查。
伦理声明：本研究通过了西南医科大学附属医院伦理委员会审批（伦理编号：KY2018087）。
志谢 感谢西南医科大学附属医院医学实验中心（陈孝平院士工作站）谭鹏老师、杜毅超老师对论文初稿写作的建议及统计学的指导；感谢西南医科大学附属医院肝胆外科全体在读全日制硕士研究生对就诊于西南医科大学附属医院肝癌患者长期的随访及整理。
肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我国常见的恶性肿瘤，早发现、早诊断是其治疗的关键，而对极早期和早期的 HCC（BCLC 0–A 期 HCC）的诊治同样不可忽视[1]。随着对高危人群筛查的推广，BCLC 0–A 期 HCC 也越来越多地被发现[2-3]。对 BCLC 0–A 期 HCC，外科手术、局部消融、肝移植等治疗均能取得满意的治疗效果[1, 4]，但是有部分患者在首诊时因费用、风俗等原因不选择手术而要求行经导管动脉化疗栓塞（TACE）治疗，然而部分患者最终仍不得不选择接受手术治疗。对于 BCLC 0–A 期 HCC 患者术前 TACE 是否临床获益尚不清楚[5]。对此，本研究也对就诊于西南医科大学附属医院肝胆外科的 BCLC 0–A 期 HCC 行根治性肿瘤切除术患者的临床病理资料进行回顾性分析，初步探索根治性肿瘤切除术前行 TACE 治疗对 BCLC 0–A 期 HCC 患者预后的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本回顾性研究按照《2013 年赫尔辛基宣言》及国家和国际准则进行，经西南医科大学附属医院伦理审查委员会审批（KY2018087），所纳入患者均已签署知情同意书。对 2006 年 1 月至 2018 年 6 月期间西南医科大学附属医院肝胆外科的 1 687 例诊断并治疗的 HCC 患者进行筛选及入组评估，最终确认了 465 例 BCLC 0–A 期 HCC 患者。本组患者入组标准[1, 6-8]：① 术前影像学检查孤立肿瘤、无血管侵犯、肝功能为 Child-Pugh A 级；② 多发肿瘤（肿瘤数≤3 个，直径<3 cm）、肝功能为 Child-Pugh A、B 级；③ 所有患者术前均未接受其他任何抗肿瘤治疗。根据术前是否行 TACE 治疗分为术前 TACE 组和直接手术组，2 组患者的基线特征包括年龄、性别、病因、合并症等情况，2 组患者的基线资料比较差异无统计学意义（P>0.050），见表1。
表1
术前 TACE 组和直接手术组患者临床资料比较［例（%）］
1.2 治疗方式
术前 TACE 组患者采用 Seldinger 方法穿刺股动脉，置入导管（5F-RH 管、5F-yashiro 管，Cook）行腹腔动脉及肝动脉造影，了解肿瘤血供。选择性动脉插管（5F-RH 管、5F-yashiro 管，Cook；2.7F-SP 微导管，Teruno）至肿瘤供血动脉内，灌注化疗药物洛铂（Lobaplatin，海南长安国际制药有限公司）30～50 mg；再将碘化油 10～20 mL+表阿霉素 30～50 mg 混合乳剂注入肝脏肿瘤供血动脉内；最后用明胶海绵或聚乙烯醇（polyvinylalcohol）颗粒栓塞肿瘤供血动脉近端。首次 TACE 至手术时间间隔为 3～12 个月（中位时间为 6 个月）。直接手术组直接进行肿瘤切除术。2 组患者术前和术中超声检查评估门静脉或肝静脉主要分支的肿瘤数量、大小和侵袭、转移的情况，均行根治性肿瘤切除术，术后通过病理检查评估是否行了 R0 切除。
1.3 观察指标
观察 2 组患者术后总生存率和无瘤生存率；术后复发人数及复发原因（由于目前对复发无统一的定义，故术后再发肝癌均认为是复发）；术后病理检查及并发症情况（包括腹水、肝功能、感染等）。
1.4 术后随访
所有患者术后第 1 年内每 3～6 个月随访 1 次，此后每 6 个月随访 1 次，监测患者的肝功能、胸片、腹部超声、增强 CT 或增强磁共振检查，随访时间截至 2018 年 6 月。
1.5 统计学方法
采用 SPSS 24.0 统计软件对数据进行整理与分析。连续型数据和分类型数据分别采用 Mann-Whitney U 检验、χ2 检验或 Fisher 精确检验（双侧）进行评估。采用 Kaplan-Meier 法分析 2 组间患者总生存和无瘤生存情况；采用 Cox 比例风险模型分析术前 TACE 是否是影响 HCC 患者预后的独立危险因素。检验水准 α=0.050。
2 结果
2.1 手术情况
术前 TACE 组中行 3 次及以上 TACE 治疗的患者为 13 例，余 87 例患者均接受了 1～2 次 TACE 治疗。463 例（99.6%）患者为 R0 切除，140 例（30.1%）术中阻断了入肝血管，血管阻断时间中位数为 13 min，四分位数为（P25=10.00，P75=17.00）；40 例（8.6%）患者发生了术后并发症，包括出血、轻度胸腹水、感染、轻度黄疸等，2 组的并发症见表 1。
2.2 肿瘤复发及患者死亡情况
本组患者随访时间 1～144 个月，中位随访时间 55 个月。本组肿瘤复发患者为 197 例，其治疗按照指南[1, 4]进行手术、TACE 或化疗等；死亡患者为 166 例。2 组患者复发后治疗和死亡原因见表2。2 组间患者的复发率比较差异无统计学意义（χ2=1.656，P=0.198），而术前 TACE 组的死亡率明显高于直接手术组（χ2=5.889，P=0.015）。
表2
术前 TACE 组和直接手术组患者的复发情况及治疗和死亡原因［例（%）］
2.3 术前 TACE 组和直接手术组患者生存情况分析
术前 TACE 组和直接手术组患者的总生存率和无瘤生存率见表3。Kaplan-Meier 法分析结果显示，直接手术组患者的总生存和无瘤生存情况均明显优于术前 TACE 组（分别为 P=0.009、P=0.033），见图1。
表3
术前 TACE 组和直接手术组患者的生存情况（%）
图1
示直接手术组和术前 TACE 组的总生存曲线（a）和无瘤生存曲线（b）
2.4 影响 BCLC 0–A 期 HCC 预后的因素分析结果
单因素分析结果显示，术前合并症、肿瘤分化程度、微血管侵犯和术前 TACE 治疗与 BCLC 0–A 期HCC 患者预后生存有关（P<0.050），见表4；将上述因素纳入 Cox 风险比例回归模型中分析结果显示，术前 TACE 治疗 ［HR=1.389，95%CI 为（1.158，2.199），P=0.021］ 和术前合并症 ［HR=1.611，95%CI（1.255，2.708），P=0.010］ 为影响 BCLC 0–A 期 HCC 患者预后的危险因素，见表5。
表4
影响 BCLC 0–A 期 HCC 预后的单因素分析结果
表5
影响 BCLC 0–A 期 HCC 预后的多因素分析结果
3 讨论
原发性肝癌是目前我国第 4 位的常见恶性肿瘤及第 3 位的肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康[4]。外科治疗是原发性肝癌患者获得长期生存的最重要手段，对于 BCLC 0–A 期 HCC 患者指南仍推荐首选手术切除[1]。但是有一部分 BCLC 0–A 期 HCC 患者因治疗费用、风俗习惯、预后期望值等原因在首诊时不愿接受手术治疗而要求非手术治疗（如介入、消融、放疗、中药等），但部分患者的肿瘤进展并不能得到有效控制，并且日趋严重，最终仍选择了手术切除治疗。
对于直径≤3 cm 的肝癌（小肝癌），虽然手术切除和射频消融的疗效比较差异无统计学意义，但长期随访结果显示，手术切除的远期疗效更好[4]；另有回顾性研究[11]已证实手术前行 TACE 后再手术不能提高可切除 HCC 患者的总生存率和无瘤生存率。
但是专门针对 BCLC 0–A 期 HCC 患者术前先行 TACE 后再手术对术后生存情况的相关研究比较少[11-15]。本研究对我院收治的首次针对 BCLC 0–A 期 HCC 患者术前先行 TACE 后再手术对预后的影响进行探讨，结果发现，直接手术切除和术前 TACE 治疗后再手术患者的 5 年生存率分别为 74.3% 和 52.3%、无瘤生存率分别为 51.5% 和 40.4%，Kaplan-Meier 法分析结果显示，直接手术切除患者的总体生存和无瘤生存均明显优于术前先行 TACE 后再手术患者，但 2 组患者的复发率比较差异无统计学意义。本研究结果提示，术前先行 TACE 后再手术并不能使 BCLC 0–A 期 HCC 患者生存获益，反而是其预后不良的独立危险因素，分析其原因，我们推测，术前行 TACE 的患者，先行介入治疗后，一方面在 TACE 栓塞诱导肿瘤缺血的微环境中微血管生成增强会促进肿瘤活力[16-18]，其中多种血管生成因子会显著提高，尤其是以细胞间黏附分子-1、白细胞介素-6 和骨桥蛋白持续升高为特征[19]；另一方面 TACE 治疗无法实现肿瘤的完全坏死并且会增加肿瘤血管内皮细胞的增殖活性。这些原因使得 TACE 后的肿瘤微环境异于直接手术组，即使 R0 切除率达 99% 以上，术后仍不可避免发生肿瘤复发[20]以及肝内转移[21]。另外，由于近年来对于肝癌术后近期复发界限定义模糊且目前无统一标准[4]，本研究中将术后再发肝癌病例统一认定为肿瘤复发，在本研究初步探索的基础上，对于近期复发或术后新发肝癌治疗措施对远期预后的影响也许需要更严谨的临床研究。
总之，在本研究中对于部分 BCLC 0–A 期 HCC 患者采用了术前介入（TACE）联合手术的治疗方式，相较于以往对小肝癌治疗中单独的手术、介入、射频等经典的治疗方式[1, 4]，这是对 BCLC 0–A 期 HCC 治疗方式的新探索。从本研究结果看，对于 BCLC 0–A 期 HCC 患者，根治性肿瘤切除术前行 TACE 治疗是其远期预后的独立危险因素；由于术前 TACE 治疗延长了首诊到手术的时间间隔[22]，可能会导致生存率降低；并且手术前介入治疗会增加治疗费用、延长病程等。因此，若无特殊原因，建议直接行根治性肿瘤切除术仍应为 BCLC 0–A 期 HCC 的首选治疗方案，但该结论仍需要更严谨的临床随机对照试验进一步验证。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：郭兵、杨小李、舒强、彭方毅对西南医科大学附属医院就诊的肝癌患者回访及本研究的数据收集及整理；郭兵、杨小李负责伦理审批；郭兵负责撰写初稿；方程、淦宇统计学指导及辅助撰稿；苏松投稿前负责稿件的初审等；李波负责整个研究的进度及稿件审查。
伦理声明：本研究通过了西南医科大学附属医院伦理委员会审批（伦理编号：KY2018087）。
志谢 感谢西南医科大学附属医院医学实验中心（陈孝平院士工作站）谭鹏老师、杜毅超老师对论文初稿写作的建议及统计学的指导；感谢西南医科大学附属医院肝胆外科全体在读全日制硕士研究生对就诊于西南医科大学附属医院肝癌患者长期的随访及整理。
